Oppioidi di Nuova Generazione vs. Funghi Marini – Reimmaginare il Futuro degli Analgesici

Oppioidi – Una Crisi in Corso

In the last 20 years, the number of deaths by drug overdose, including opioids, in the USA went from below 20,000/year to more than 100,000. While this has mostly affected men, women’s overdoses are rising as well.

Fonte: NIDA

Questo aumento di 5 volte è in gran parte dovuto all’aumento dell’abuso di oppioidi, spesso iniziato con prescrizioni legali dei medici per trattare il dolore. Nel 2022, 81,806 morti per overdose hanno coinvolto oppioidi, su un totale di 107,941, circa 4/5 del totale. Ciò include anche 14,716 morti dovute a oppioidi legali.

Il motivo per cui gli oppioidi sono così legati alle morti per overdose e all’abuso di droghe in generale è che sono estremamente addictivi. Dalle case di oppio dell’Inghilterra vittoriana alla crisi degli oppioidi di oggi, la droga ha causato numerosi problemi sociali.

E la situazione è peggiorata nell’ultimo decennio, con l’emergere di oppioidi chimicamente modificati come eroina e fentanil, molto più dipendenti rispetto al vecchio oppio e morfina. Il fentanil e le sue varianti sono particolarmente pericolosi. Mentre una dose di 200 milligrammi di eroina è letale, appena due milligrammi di fentanil possono uccidere.

Fonte: Wex Pharma

Ma allo stesso tempo, gli oppioidi, una classe di farmaci che include la morfina, sono tra i migliori analgesici conosciuti dall’uomo e uno strumento vitale nei trattamenti medici moderni. E, se siamo onesti, gli oppioidi sono sempre stati un grande business, dalle le due guerre dell’oppio che imposero la droga in Cina nel XIX secolo alla recentemente respinta dalla Corte Suprema la transazione da 6 miliardi di dollari per il venditore di oppioidi Purdue Pharma e la famiglia Sackler associata.

Una parte della soluzione sarà una migliore gestione degli oppioidi, evitando prescrizioni non necessarie e aiutando i pazienti a superare la dipendenza dopo aver ricevuto prescrizioni di oppioidi. Ma forse una soluzione più duratura sarebbe trovare analgesici alternativi che non comportino un rischio così elevato di dipendenza.

Oppioidi di Nuova Generazione

Tutti gli oppioidi agiscono collegandosi ai recettori delle cellule nervose che riducono il segnale del dolore. Ma lo stesso effetto biochimico è anche collegato alla creazione di dipendenza. Ciò comporta anche sintomi di astinenza, come dolore muscolare, nausea e vomito.

Peggio ancora, gli oppioidi possono rallentare e rendere superficiale la respirazione, un effetto collaterale che può diventare fatale in caso di overdose.

Quindi, i ricercatori hanno cercato di “modificare” le molecole degli oppioidi per legarsi ai recettori delle cellule nervose in modo diverso, sperando di ridurre gli effetti collaterali avversi mantenendo l’effetto analgesico.

Una molecola chiamata C6 guano ha mostrato un profilo così promettente, con un buon potenziale analgesico e un’astinenza e alterazione della respirazione molto più facili rispetto agli oppioidi tradizionali. Tuttavia, il farmaco non poteva attraversare la barriera emato-encefalica, rendendolo inutile per trattare pazienti reali.

Farmaco Derivato dal Fentanil per Risolvere la Crisi degli Oppioidi?

I ricercatori dell’Università di St Louis, Washington University, Stanford e University of Florida potrebbero aver trovato una soluzione, che hanno pubblicato con il titolo “Modulazione del segnale mediata dalle interazioni dell’acqua del ligando con il sito del sodio al μOR”.

In modo piuttosto ironico, testando 10 diverse molecole i ricercatori hanno trovato RO76, una molecola derivata dal fentanil, che agiva in modo simile al C6 Guano, ma con la capacità di raggiungere le cellule nervose attraversando la barriera emato-encefalica.

Poiché RO76 cattura le molecole nelle vicinanze del recettore attivato, agisce diversamente dagli altri oppioidi.

Fonte: ACS

L’interazione risultante con il nervo, testata su topi, ha mostrato lo stesso livello di effetto soppressivo del dolore della morfina, con una riduzione drastica del rallentamento della respirazione, rendendo il farmaco intrinsecamente più sicuro. Anche gli effetti di astinenza sono stati ridotti.

Un’ulteriore vantaggio è che il farmaco può essere somministrato anche per via orale, con un effetto analgesico solo leggermente inferiore, aprendo la strada a una terapia orale per gli esseri umani con questa molecola, che può essere un fattore chiave per vederla sostituire gli oppioidi attualmente in uso.

Sebbene non sia ancora perfetto, tale miglioramento rispetto agli oppioidi esistenti potrebbe rappresentare un buon passo avanti nella riduzione del numero di pazienti che sviluppano dipendenza, nonché nella riduzione del rischio di morte per overdose da parte dell’utente, legale o meno.

Analgesici Derivati da Funghi

Un Ago in un Pagliaio

Gli oppioidi sono stati il principale analgesico per il dolore severo da quando sono entrati nella farmacopea moderna sotto forma di morfina, derivata dalla pianta di papavero carica di oppio. Questa origine naturale significa che forse esiste da qualche parte nella natura un analgesico altrettanto potente, con meno effetti collaterali. Questo è ciò che i ricercatori tedeschi dell’Università Johannes Gutenberg, dell’Ospedale Universitario di Heidelberg e dell’Università di Würzburg stanno proponendo.

I ricercatori hanno iniziato con un database di 40,000 composti chimici naturali. Hanno poi iniziato a verificare come ciascuno si legherebbe al recettore analgesico sulle cellule nervose utilizzato dagli oppioidi.

Hanno anche effettuato calcoli approssimativi dal profilo chimico noto per verificare se le molecole sarebbero adatte a diventare un farmaco, ad esempio essendo solubili in acqua. Per farlo, hanno utilizzato il supercomputer MOGON presso l’Università Johannes Gutenberg.

Alla fine, hanno ridotto la selezione a 100 farmaci candidati, sui quali hanno effettuato ulteriori test. Questo li ha portati a una top 10 di farmaci candidati, e hanno subito analisi biochimiche:

• Un primo controllo è stato per tossicità esponendo cellule renali umane al composto.
• Successivamente hanno verificato se il forte legame al recettore previsto dalla simulazione al computer si verificava realmente in condizioni reali.
• Infine, hanno controllato che il legame attivasse effettivamente il tipo di effetto analgesico che cercavano.

Fonte: Chemistry Europe

Alla fine di questo arduo processo, hanno trovato 1 molecola che soddisfa tutti i criteri di sicurezza, legame e effetti analgesici: aniquinazolin B. La sostanza è prodotta dal fungo marino Aspergillus nidulans, , il che spiega perché non avrebbe mai potuto essere trovata usando l’approccio tradizionale di indagare piante tradizionalmente usate come il papavero da oppio.

Più interessante, l’uso dell’analisi trascrittomica (microarray, q-PCR, Western blot), o quali geni sono attivati dalla molecola, dimostra che il meccanismo d’azione è diverso da quello degli oppioidi.

Ciò spiegherebbe perché l’aniquinazolin B ha anche molti meno effetti collaterali rispetto agli oppioidi, rendendolo un ottimo candidato per sostituire l’intera classe di farmaci oppioidi.

 “I risultati delle nostre indagini indicano che questa sostanza può avere effetti simili a quelli degli oppioidi. Allo stesso tempo, provoca molte meno reazioni indesiderate.”

Roxana Damiescu – Lead Researcher

Questa scoperta è un buon esempio di come l’onda di dati dall’analisi “multi-omica” possa fornire soluzioni completamente nuove a un problema precedentemente intrattabile, qualcosa di cui abbiamo discusso ulteriormente nel nostro articolo “Multiomics Sono Il Prossimo Passo Nella Biotecnologia”.

Panoramica

La crisi degli oppioidi è in corso e, davvero, sta peggiorando. Questo rende urgente trovare soluzioni che vadano oltre il semplice ridurre i danni.

Un’opzione probabile sarà trovare un’alternativa ai prodotti attualmente utilizzati. Questo potrebbe essere fatto modificando la molecola dell’oppioide per ridurre gli effetti collaterali o trovando una classe di farmaci completamente diversa nel mondo naturale.

Investire nei Farmaci per il Dolore

Il farmaco per il dolore è un mercato da $72,6 Mrd, previsto in crescita a $109,6 Mrd entro il 2030, o CAGR del 4,2%.

Questo è anche un segmento di business afflitto dal problema della dipendenza, il che significa che qualsiasi soluzione medica superiore potrebbe crescere rapidamente e conquistare quote di mercato dai farmaci incumbent.

Puoi investire in società legate ai farmaci per il dolore attraverso molti broker, e puoi trovare su questo sito le nostre raccomandazioni per i migliori broker negli USA, Canada, Australia, Regno Unito, e in molti altri paesi.

Se non sei interessato a scegliere specifiche società farmaceutiche, puoi anche considerare gli ETF come iShares U.S. Pharmaceuticals ETF (IHE) o il VanEck Pharmaceutical ETF (PPH) per capitalizzare sulla crescita del settore farmaceutico nel suo complesso.

Società di Farmaci per il Dolore

1. Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Vertex è leader nel trattamento della Fibrosi Cistica, una malattia genetica mortale, con 4 diversi trattamenti mirati a diversi profili di pazienti. I pazienti che non possono essere trattati con la terapia attuale possono sperare nel farmaco di Vertex in fase III di sperimentazione clinica, Vanzacaftor.

Sta anche sviluppando una terapia genica per una cura permanente della fibrosi cistica usando la tecnologia mRNA.

Fonte: Vertex

Vertex ha anche recentemente fatto storia con la prima terapia genica approvata, un trattamento per la malattia delle cellule falciformi e la beta-talassemia, sviluppato in collaborazione con CRISPR Therapeutics (CRSP ).

Vertex è anche tra le rare biotech con un programma avanzato nel trattamento del dolore. Il suo trattamento VX-548 per il dolore acuto è nell’ultima fase di sviluppo e potrebbe essere una nuova alternativa agli oppioidi senza il rischio di dipendenza e con meno effetti collaterali.

Sta anche investigando una piccola molecola chiamata VX-993, che ha completato con successo la fase 1 di sperimentazione clinica, e sta entrando nella fase 2 per la sua formulazione orale, con una formulazione endovenosa che avvierà la sperimentazione clinica (fase 1) nel 2024.

Fonte: Vertex

Vertex ha una lunga storia di scoperta e commercializzazione di terapie rivoluzionarie, iniziando con la fibrosi cistica e poi nella terapia genica.

È quasi certo che otterrà lo stesso successo nella terapia del dolore, poiché lo sviluppo di farmaci è un’attività intrinsecamente incerta.

Tuttavia, combinato con i rapporti preliminari di una fase iniziale di sperimentazione clinica e il track record dell’azienda, è un’ipotesi ragionevole che Vertex possa continuare a crescere grazie al suo pipeline R&D, includendo altre malattie rare e trattamenti per il dolore non oppioide.

Fonte: Vertex

2. WEX Pharmaceuticals

WEX è una società farmaceutica quotata a Hong Kong e al NYSE e di proprietà di CK Life Sciences Int’l (0775.HK). Oltre alla sua divisione biotech (WEX), CK Life Science è anche attiva nel business dei nutraceutici (integratori, alimenti funzionali, medicinali OTC) e nell’agricoltura (vigneti, sale, agrochimici).

L’azienda si concentra sullo sviluppo di un analgesico non oppioide, tetrodossina, sotto il marchio Halneuron®. Il farmaco agisce bloccando il canale ionico sodio NAv 1.7 sulla superficie della cellula nervosa, riducendo il segnale del dolore.

NAv 1.7 è ben noto per essere direttamente responsabile dei segnali di dolore, incluso quando mutazioni genetiche creano insensibilità congenita al dolore o ipersensibilità al dolore. Quindi, rappresenta una spiegazione promettente degli effetti analgesici della tetrodossina.

Fonte: WEX

Halneuron è stato testato su persone con dolore da cancro da moderato a grave così come su persone con dolore neuropatico indotto da chemioterapia da moderato a grave.

La sperimentazione clinica di fase III sul dolore correlato al cancro e la fase II sul dolore neuropatico indotto da chemioterapia ha mostrato finora:

• Nessuna evidenza di dipendenza.
• Nessuna euforia o sensazione di sballo.
• Nessuna evidenza di sviluppo di tolleranza con uso ripetuto.
• Nessun sintomo di astinenza.
• Buon profilo di sicurezza senza effetti collaterali gravi.
• Sollievo dal dolore a lunga durata.

Il farmaco sembra anche in grado di aiutare i pazienti a ridurre l’uso di oppioidi, grazie al suo effetto di riduzione del dolore, diminuendo la necessità di un uso continuo di oppioidi.

Fonte: WEX

Forse più impressionante, alcuni pazienti hanno spiegato che l’effetto analgesico poteva durare fino a 30 giorni dopo il trattamento, mentre la maggior parte degli analgesici commercializzati richiede un’assunzione quotidiana.

Fonte: WEX

La tetrodossina è più conosciuta come veleno del pesce palla. A dosi più basse, potrebbe diventare un eccellente analgesico senza il rischio di dipendenza e astinenza degli oppioidi.

È comunque una tossina potente, quindi un dosaggio eccessivo potrebbe essere pericoloso. Tuttavia, poiché non produce alcun “high”, è improbabile che venga mai usato come droga ricreativa. Pertanto, l’uso medico supervisionato del farmaco dovrebbe essere sufficiente a mantenerlo sicuro, poiché molti altri farmaci approvati e comunemente usati possono essere letali se assunti in quantità eccessive.

Poiché la molecola può anche essere prodotta da batteri, la sua produzione su larga scala non dovrebbe essere un problema e potrebbe anche avere un prezzo relativamente basso.

Questo rende la tetrodossina un altro esempio di alternativa agli oppioidi che può essere trovata indagando il mondo naturale, nella speranza di trovare un’alternativa non dipendente.