Biotecnologia
Manipolare BAG3 – Lo studio fa luce sull’importanza dell’allenamento di forza per la salute del cuore, i viaggi nello spazio e altro
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Raggiungere i tuoi obiettivi di salute cardiaca spesso sembra essere un processo complesso. Questo comporta il monitoraggio di molteplici parametri, inclusi la pressione sanguigna, il colesterolo, le tendenze diabetiche, i livelli di glucosio nel sangue e molto altro. Potrebbe anche essere necessario considerare il tipo di dieta da seguire e il suo impatto sull’indice BMI.
Nonostante si mantenga una vigilanza rigorosa su tutti questi aspetti, si potrebbe non riuscire a raggiungere l’obiettivo desiderato di salute cardiaca. Allo stesso tempo, sul l’altro lato dello spettro, potrebbero esserci modifiche interne alla costituzione del nostro corpo che potrebbero portare a risultati soddisfacenti.
Le scienze della salute sono in continua evoluzione, e un nuovo esperimento dimostra che la degradazione regolata dei componenti cellulari danneggiati può prevenire l’insufficienza cardiaca e le malattie nervose. Nella prossima sezione, approfondiremo questo studio dell’Università di Bonn.
Meccanismi per la rimozione dei rifiuti cellulari: l’allenamento di forza attiva tali meccanismi
La ricerca condotta da un team di ricercatori dell’Università di Bonn è stata accolta con grande entusiasmo dopo che è stata pubblicata nell’ultimo numero della rivista Current Biology per i suoi risultati, che avevano il potenziale di stabilire nuove terapie per l’insufficienza cardiaca e le malattie nervose. E per quanto possa sembrare fantascientifico, i risultati potrebbero avvantaggiare le missioni spaziali con equipaggio.
L’importanza della ricerca e il ruolo della proteina BAG3
Ruolo nella salute del cuore
L’importanza della ricerca risiede nell’identificare il ruolo che la proteina BAG3 svolge nell’eliminazione dei componenti danneggiati del nostro corpo, muscoli, nervi, e organi ad alte prestazioni i cui componenti cellulari sono soggetti a costante usura.
Il modo in cui BAG3 esegue il processo di eliminazione è un curioso esempio di quanto possano essere sofisticate le funzioni interne del nostro corpo. Dopo aver identificato i componenti danneggiati, BAG3 garantisce che vengano racchiusi da membrane cellulari per formare un “autofagosoma”, come un sacchetto della spazzatura per i rifiuti cellulari da “raccogliere” per poi essere frantumato e riciclato.
Tuttavia, la più ampia importanza della ricerca è che ha identificato il modo di attivare BAG3 nei muscoli — e quel modo è l’allenamento di forza. Conoscere come attivare BAG3 è fondamentale perché aiuta a legare efficacemente i componenti cellulari danneggiati e a promuovere l’avvolgimento della membrana, risultando in un sistema attivo di eliminazione o pulizia. Il risultato è la conservazione a lungo termine dei tessuti muscolari.
Source: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Spiegando quanto possa essere cruciale l’assenza di BAG3, il professor Jörg Höhfeld dell’Università di Bonn, capo ricercatore del team, ha dichiarato:
“Il deterioramento del sistema BAG3 causa infatti una debolezza muscolare rapidamente progressiva nei bambini così come insufficienza cardiaca — una delle cause di morte più comuni nelle nazioni occidentali industrializzate.”
Ruolo nella salute del sistema nervoso
Tuttavia, la salute del cuore è solo un’area che trarrebbe beneficio dalla ricerca. Inoltre, la ricerca ha implicazioni più ampie nell’intero ambito della salute. Il sistema BAG3 può mutare e portare a una malattia chiamata sindrome di Charcot-Marie-Tooth. Inoltre, la ricerca attuale su BAG3 ha portato a una migliore comprensione della causa della malattia. La sindrome di Charcot-Marie-Tooth provoca la morte delle fibre nervose di braccia e gambe. Di conseguenza, gli individui possono diventare incapaci di muovere le mani o i piedi. I ricercatori, approfondendo il funzionamento di BAG3, hanno ora dimostrato che alcune manifestazioni della sindrome causano una regolazione difettosa dei processi di eliminazione di BAG3.
E se i suoi ruoli nella salute del cuore e del sistema nervoso sono ben immaginati all’interno dei contorni della scienza della salute, un aspetto di BAG3 si estende alla scienza spaziale.
Ruolo nella scienza spaziale
Per comprendere meglio lo scenario spaziale e il ruolo intricato che BAG3 vi svolge, iniziamo con una citazione del Prof. Höhfeld, che afferma quanto segue:
“BAG3 è attivato sotto forza meccanica. Ma cosa succede se la stimolazione meccanica non avviene? In astronauti che vivono in un ambiente senza peso, per esempio, o in pazienti di terapia intensiva immobilizzati sotto ventilazione?”
La mancanza di stimolazione meccanica nell’ambiente di un astronauta è motivo di preoccupazione. In parte a causa della non attivazione di BAG3, si verificherà atrofia muscolare, lo spreco o l’assottigliamento della massa muscolare.
Pertanto, i farmaci che attivano BAG3 potrebbero essere la soluzione nei casi in cui gli astronauti sperimentano atrofia muscolare.
Il capo della ricerca, Prof. Höhfeld, riceve fondi dall’Agenzia Spaziale Tedesca perché la ricerca è rilevante per le missioni spaziali con equipaggio. Il team è pronto a condurre esperimenti a bordo della Stazione Spaziale Internazionale.
Altre scoperte dalla ricerca su BAG3
La ricerca ha avuto implicazioni multidisciplinari. Abbiamo già visto il suo coinvolgimento nei campi della salute del cuore, della salute dei nostri sistemi neurologici e della scienza spaziale. Tuttavia, ha anche importanti implicazioni per l’allenamento sportivo e la fisioterapia.
Le implicazioni della ricerca sullo sport hanno ispirato il coinvolgimento di fisiologi sportivi presso la German Sport University Cologne e l’Università di Hildesheim. Il professor Sebastian Gehlert non potrebbe essere più chiaro nella sua spiegazione di ciò che questa ricerca significa per la scienza sportiva quando ha detto:
“Ora sappiamo quale livello di intensità dell’allenamento di forza è necessario per attivare il sistema BAG3, così possiamo ottimizzare i programmi di allenamento per gli atleti di alto livello e aiutare i pazienti di fisioterapia a costruire muscoli in modo migliore.”
In sintesi, se guardiamo nuovamente alla ricerca, ci renderemo conto che ciò che ha raggiunto è stato enorme. I ricercatori di tutto il mondo stanno esplorando molti nuovi modi per combattere l’insufficienza cardiaca. L’identificazione e la comprensione del ruolo che BAG3 svolge apportano aggiunte significative a queste strategie di combattimento.
Secondo i dati ufficiali pubblicati dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte a livello globale. Gli sforzi che aiutano in modo significativo a combattere queste malattie sono nulla meno che aiuti per migliorare la longevità umana. La ricerca influisce anche su un altro campo di malattie non meno significative delle CVD: i problemi neurologici.
I dati suggeriscono che le condizioni neurologiche sono ora la principale causa di salute e disabilità a livello globale, colpendo fino a 3,4 miliardi di persone in tutto il mondo. La ricerca aiuta anche a risolvere un aspetto di quel problema più ampio. Inoltre, lascia la sua impronta su due altri settori che stanno diventando sempre più competitivi giorno dopo giorno: la scienza spaziale e lo sport.
L’ambizione dell’uomo di conquistare lo spazio esterno richiede l’invio di missioni con equipaggio nello spazio per periodi più lunghi. Questa ricerca mostra come rendere quelle missioni più sicure per le persone coinvolte. Infine, contribuisce a migliorare la salute degli sportivi — un campo che forse lega emotivamente ogni persona che abbia mai vissuto su questo pianeta.
La domanda che sorge da tutto ciò è: se BAG3 era così importante, cosa ha impiegato così tanto tempo per raggiungere questa svolta? Bene, la risposta semplice è che la comunità scientifica è sempre stata attiva su BAG3 — tanto da aver, oltre a una miriade di risultati di ricerca disponibili nel dominio pubblico, una BAG3 Research Foundation.
Nei prossimi segmenti, approfondiremo il funzionamento di questa fondazione e un paio dei progetti di ricerca più importanti svolti in questo ambito negli ultimi anni.
La Fondazione di Ricerca BAG3
La fondazione di ricerca ha dichiarato che la sua missione è “fornire aiuto e supporto ai bambini nati con la mutazione BAG3 P209L.”
La fondazione afferma che attualmente ci sono circa 20 bambini nel mondo con la mutazione ultra-rare eterozigote BAG3 P209L c.626C>T. La mutazione porta a una variante poco conosciuta di grave disturbo neuromuscolare — miopatia miofibrillare 6 (MFM6).
Questa malattia tipicamente segue un decorso tipico, iniziando con l’insorgenza di una debolezza muscolare rapidamente progressiva associata a cardiomiopatia, polineuropatia, insufficienza respiratoria durante l’adolescenza, deformità scheletriche legate alla debolezza muscolare e una colonna vertebrale rigida in alcuni pazienti.
Inizialmente, questi sintomi si manifestano facendo stancare rapidamente i bambini e causando difficoltà nella deambulazione a causa della contrattura dei tendini d’Achille. Man mano che la malattia progredisce, nella seconda decade di vita sono colpiti maggiormente, potendo necessitare di trapianto cardiaco, ventilazione e/o una sedia a rotelle a causa del rapido deterioramento dei sistemi motori e respiratori.
La missione mira a intervenire sviluppando alla fine una terapia che fermi la progressione della malattia e ripristini la corretta funzione muscolare.
Genetica di BAG3: Roadmap rivoluzionaria nel Journal AHA
Il numero di novembre 2023 del Journal of American Heart Association ha proposto suggerimenti per medicine di precisione poiché hanno osservato una tendenza delle terapie correlate a BAG3 per l’insufficienza cardiaca che passano dal laboratorio alla clinica. La loro comprensione esatta e la raccomandazione del genere erano le seguenti:
“La capacità di fornire medicina di precisione dipenderà in gran parte da una comprensione approfondita degli effetti potenziali sia delle varianti genetiche comuni che di quelle rare su queste proteine target.”
Nei segmenti successivi del loro articolo, hanno approfondito il gene BAG3, la sua struttura e le sue funzioni nei cardiomiociti, le cellule muscolari che costituiscono il muscolo cardiaco o miocardio. I cardiomiociti svolgono un ruolo vitale nel battito ritmico del cuore e nel pompaggio del sangue attraverso il sistema circolatorio. Elencando la patogenesi e le presentazioni cliniche delle varianti genetiche di BAG3, l’articolo della rivista ha menzionato cardiomiopatia dilatata, miocardite, cardiomiopatia peripartum, oncogenesi e chemioterapia oncologica.
Ruolo di BAG3 nelle neoplasie ginecologiche
Un altro studio pubblicato su Nature ha dettagliato il ruolo di BAG3 nelle neoplasie ginecologiche. La ricerca ha esaminato BAG3 come membro della famiglia BAG di co-chaperoni, una proteina multidominio coinvolta in diversi processi cellulari. In particolare, ha menzionato il ruolo che svolge nel controllo dell’apoptosi, dell’autofagia e della dinamica del citoscheletro.
Source: Nature
Simile alla ricerca citata all’inizio del nostro articolo, i ricercatori hanno sottolineato che l’espressione di BAG3, altrimenti trascurabile nella maggior parte delle cellule, può essere indotta da stimoli di stress o da trasformazione maligna. I ricercatori hanno osservato il ruolo dell’espressione di BAG3 nei casi ginecologici come i tumori ovarici, endometriali e cervicali.
In alcuni tumori, BAG3 ha promosso la sopravvivenza cellulare e la resistenza alla terapia. L’espressione di BAG3 è anche correlata al grado di displasia nelle lesioni intraepiteliali squamose del collo uterino. I ricercatori hanno identificato la necessità di approfondire ulteriormente BAG3 per comprendere la natura dell’interazione biochimica e funzionale che ha con le proteine dell’HPV o del papillomavirus umano.
Come evidente da tutte le ricerche significative citate finora, il ruolo di BAG3 si estende a una varietà di ambiti medici e sanitari, inclusi cardiologia, neurologia, oncologia, ginecologia e altro. Questo coinvolgimento multidominio di BAG3 ha ispirato molte aziende farmaceutiche a investire ulteriormente in terapie correlate a BAG3. Nelle sezioni conclusive, esamineremo un paio di queste aziende.
#1. Rocket Pharmaceuticals Inc.
Nel settembre 2022, Rocket Pharmaceuticals, Inc. (RCKT ) (NASDAQ: RCKT) ha raggiunto un accordo definitivo con Renovacor, Inc. (NYSE: RCOR), secondo il quale Rocket ha deciso di acquisire Renovacor in una transazione interamente in azioni per un valore implicito di circa $2,60 per azione. L'”unione di queste due aziende” aveva al centro le terapie correlate a BAG3.
Mentre spiegava come la sinergia tra Rocket e Renovacor sarebbe utile a questo proposito, il MD e CEO di Rocket, Gaurav Shah, ha dichiarato:
“Costruendo sul nostro successo nella Danon Disease fino ad oggi, sono particolarmente entusiasta di espandere il nostro focus e le nostre capacità cardiologiche e di affrontare una chiara necessità medica non soddisfatta nella cardiomiopatia dilatata associata a BAG3. Combinando il lavoro preclinico convincente di Renovacor con la nostra esperienza clinica, regolatoria e CMC congiunta, crediamo di essere ben posizionati per portare la terapia genica di impatto più elevato con le migliori possibilità di successo a questi pazienti nel modo più produttivo ed efficiente possibile.”
Più specificamente, l’acquisizione di Renovacor è stata effettuata tenendo presente il programma più avanzato dell’azienda, REN-001, una terapia genica basata su AAV che mira alla cardiomiopatia dilatata associata a BAG3 (DCM), una forma grave di insufficienza cardiaca. L’associazione con Renovacor ha aiutato Rocket ad accedere alle sue capacità di terapia di precisione che affrontano le malattie cardiache di origine genetica, al robusto portafoglio di proprietà intellettuale del suo collaboratore scientifico di livello mondiale e al personale esperto in BAG3-DCM.
RCKT Grafico dei prezzi
Rocket ha registrato una perdita netta di US$245,6 milioni per l’anno finanziario chiuso il 31 dicembre 2023.
#2. Obsidian Therapeutics
Obsidian sta facendo un lavoro rivoluzionario per fornire l’editing genico usando un AAV in modo da consentire che la terapia genica sia regolata come un farmaco a piccola molecola. Poiché la soluzione pionieristica di Renovacor nel campo della terapia genica BAG3 è anch’essa basata su AAV, il lavoro di Obsidian può complementare la soluzione di Renovacor a lungo termine.
Obsidian sta collaborando con Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) per fornire la sua tecnologia cytoDRiVE che rende possibile la regolazione consentendo all’endonucleasi di editing di attivarsi solo in presenza di un particolare farmaco a piccola molecola. Quando il farmaco lascia il sistema del paziente, l’attività di editing si interrompe.
Ciò che distingue Obsidian è che, mentre altre tecnologie usano un interruttore di spegnimento per attivare o disattivare la terapia, Obsidian rende possibile potenziare la regolazione verso l’alto e verso il basso. Di conseguenza, la tecnologia Obsidian aiuta a effettuare editing off-target con una durata del trattamento più lunga e un rischio ridotto di immunogenicità, creando disposizioni per proprietà simili a quelle dei farmaci nel processo di editing.
Secondo gli ultimi dati disponibili ad aprile 2024, Obsidian ha chiuso un finanziamento Serie C da $160,5 milioni, significativamente sovrasottoscritto, con un sindacato di investitori di scienze della vita di alto livello guidato dal nuovo investitore Wellington Management.
Considerazioni finali
Comprendere meglio il funzionamento di BAG3 renderebbe possibile manipolarlo in modo più efficace. Manipolarlo meglio avrebbe un impatto positivo su una serie di ambiti terapeutici che coinvolgono il cuore, i nervi e molti altri organi importanti del nostro corpo.
Decenni di ricerca pertinente mostrano che BAG3 svolge un ruolo critico nel mantenimento dell’omeostasi cardiaca. La ricerca dimostra che BAG3 potrebbe essere cruciale nella patobiologia dell’ischemia o dell’infortunio da riperfusione. Una mutazione non sinomima in BAG3 può portare allo sviluppo di miopatia miofibrillare. Gioca anche un ruolo nella cardiomiopatia associata al virus dell’immunodeficienza umana.
Nel complesso, la capacità di manipolare BAG3 in modi precisi può fare miracoli. E, tornando alla ricerca con cui abbiamo iniziato la nostra discussione, ora sappiamo quale intensità di allenamento di forza è necessaria per attivare il sistema BAG3. Mentre i programmi terapeutici soddisferanno le esigenze di trattamenti specifici relativi a organi specifici, programmi di allenamento semplici e scientificamente ottimizzati beneficeranno un gran numero di persone aiutandole a costruire meglio i muscoli. I farmaci sviluppati per attivare BAG3 espanderanno ulteriormente la copertura rendendo possibile combattere l’atrofia muscolare.
Pertanto, l’impatto delle terapie correlate a BAG3 non riguarda solo il miglioramento degli standard di vita sana, ma anche la lotta contro molte malattie complesse che ci minacciano da troppo tempo.
