Prima il diabete. Poi l’obesità. Ora l’insufficienza cardiaca. La semaglutide è un farmaco miracoloso?

Una molecola di grande rilievo clinico e commerciale

Semaglutide è diventata importante nella terapia del diabete di tipo 2 e nella gestione del peso. Le indicazioni aggiuntive e i risultati degli studi cardiovascolari hanno suscitato interesse, ma definirla un farmaco miracoloso nasconde limiti, rischi e differenze tra pazienti.

Gli effetti sul peso sono stati valutati in programmi clinici dedicati. Negli Stati Uniti Wegovy, il marchio di semaglutide per la gestione del peso, è stato approvato dalla FDA il 4 giugno 2021, non nel gennaio 2021. Il prodotto ha poi raggiunto un grande successo commerciale.

Novo Nordisk ha incontrato difficoltà a soddisfare la domanda nonostante i ripetuti aumenti della capacità produttiva.

L’articolo descrive un forte aumento del titolo Novo Nordisk tra gennaio 2021 e gennaio 2024. Il rendimento dipende dalle date, dalla valuta e dagli aggiustamenti dei prezzi. La storia commerciale di Wegovy è approfondita in “Il nuovo farmaco di grande successo: Wegovy”.

Ulteriori indicazioni possono ampliare il mercato, ma risultati clinici e vendite future non sono garantiti.

Fonte: Yahoo Finance

L’8 marzo 2024 Wegovy ha ottenuto una nuova approvazione dalla FDA per ridurre il rischio di morte cardiovascolare, infarto e ictus negli adulti con malattia cardiovascolare accertata e obesità o sovrappeso. Questa indicazione non equivale a un’approvazione generale per ogni forma di insufficienza cardiaca.

L’associazione tra obesità e malattie cardiovascolari rende questa indicazione rilevante per molti pazienti. L’idoneità individuale resta una valutazione clinica.

L’obesità è molto diffusa negli Stati Uniti e in altri Paesi. Le percentuali del 37% e del 22–30% citate nel testo dipendono da periodo, popolazione e definizione e non devono essere considerate stime uniformi e aggiornate per tutti i Paesi sviluppati.

Fonte: Polaris

Un’analisi pubblicata nel 2024 suggerisce inoltre che alcuni benefici nei pazienti con insufficienza cardiaca potrebbero non dipendere soltanto dalla perdita di peso. Non dimostra però un meccanismo causale indipendente.

Perdita di peso e benefici secondo il sesso

Un’analisi secondaria prespecificata dei dati di due studi STEP-HFpEF ha considerato 1.145 partecipanti trattati per 52 settimane. Pubblicata con il titolo “Efficacia di semaglutide secondo il sesso nell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata associata all’obesità: studi STEP-HFpEF”, ha rilevato una maggiore perdita di peso nelle donne rispetto agli uomini. Il programma includeva ricercatori di diversi Paesi e il coinvolgimento del produttore Novo Nordisk.

Le differenze iniziali tra i gruppi sono importanti per interpretare i risultati:

Nel campione, le donne con obesità e insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF) avevano un indice di massa corporea più elevato e sintomi iniziali più marcati degli uomini. Presentavano inoltre maggiore infiammazione sistemica. Rispetto alle donne di precedenti studi sull’HFpEF, quelle di questo programma erano più giovani. Queste osservazioni non descrivono necessariamente tutte le donne con obesità.

Un possibile effetto oltre il calo ponderale

Il miglioramento dei sintomi e delle limitazioni fisiche legati all’HFpEF era simile nei due sessi, nonostante il diverso calo ponderale. Il risultato suggerisce possibili effetti aggiuntivi, ma non prova una riduzione identica del rischio di sviluppare insufficienza cardiaca: i partecipanti avevano già questa condizione.

Rispetto al placebo, semaglutide ha migliorato sintomi, limitazioni fisiche e capacità di esercizio e ha ridotto marcatori di infiammazione e peptidi natriuretici, senza differenze significative nell’effetto del trattamento secondo il sesso per gli esiti di insufficienza cardiaca valutati.

Questa analisi sostiene l’ipotesi che il beneficio cardiovascolare non sia spiegato esclusivamente dalla quantità di peso perso. Per distinguere i meccanismi e stabilire un effetto diretto indipendente servono ulteriori studi.

Conclusioni

Il successo di semaglutide nella gestione del peso segue l’impiego nel diabete di tipo 2. I risultati dell’HFpEF e dello studio cardiovascolare SELECT riguardano popolazioni ed esiti diversi e non vanno confusi. Efficacia e sicurezza devono essere valutate per ciascuna indicazione.

Semaglutide è un agonista del recettore del GLP-1, non un farmaco che interagisce semplicemente con una “proteina GLP-1” all’inizio di una singola cascata cellulare. Imita l’azione di un ormone coinvolto nella secrezione di insulina dipendente dal glucosio, nella regolazione del glucagone, dell’appetito e dello svuotamento gastrico. Gli effetti su organi e sistemi sono oggetto di ricerca.

Altri candidati potrebbero ampliare le opzioni terapeutiche. Amycretin di Novo Nordisk è in sviluppo come agonista dei recettori GLP-1 e dell’amilina, ormone coinvolto nella sazietà. Nel contesto del 2024 era un candidato sperimentale, senza data di commercializzazione garantita. Ne parliamo in “Amycretin sarà il prossimo grande successo di Novo Nordisk?”.

Aziende attive su semaglutide e GLP-1

1. Novo Nordisk A/S

Novo Nordisk è storicamente nota per le terapie del diabete. La quota del 79% dei ricavi citata nell’articolo va riferita al periodo contabile della fonte, non al presente. Abbiamo già trattato la società in “Cinque grandi aziende farmaceutiche consolidate”.

Fonte: Novo Nordisk

Il testo riporta una quota storica del 9% delle vendite per l’obesità e una crescita dell’84% nel 2022. Sono dati relativi a quel periodo. Una parte importante dell’espansione è stata associata al lancio di Wegovy, semaglutide iniettabile per la gestione del peso, che attiva il recettore dell’ormone GLP-1.

La domanda e i problemi di capacità hanno causato carenze. L’articolo accosta previsioni di crescita del 13–19% e del 24–30% attribuendole al 2024 senza chiarire periodi e aggiornamenti. Non è corretto dedurne che la produzione fosse già sufficiente a soddisfare tutta la domanda.

Negli Stati Uniti Novo Nordisk ha coinvolto Queen Latifah in una campagna contro lo stigma dell’obesità. L’interesse internazionale ha incluso anche la Cina, ma la domanda commerciale non dimostra l’appropriatezza clinica di ogni prescrizione.

Il testo originale riferisce, senza precisare qui la fonte e il periodo, un aumento da poco più di 100 a 1.500–2.000 dosi in alcune strutture di Shanghai e richieste anche da persone senza obesità. Questi aneddoti non sono una stima nazionale né una raccomandazione d’uso.

Durante alcune carenze di Wegovy, Ozempic, un altro medicinale Novo Nordisk per il diabete di tipo 2, contenente la stessa molecola ma con indicazioni e dosaggi differenti, è stato talvolta usato fuori indicazione per il peso. I due prodotti non sono automaticamente intercambiabili. Anche Elon Musk ha dichiarato di aver utilizzato Wegovy per perdere peso, ma l’esperienza di una celebrità non è una prova clinica.

Il mantenimento dei benefici può richiedere un trattamento continuativo. Durata e sospensione devono essere valutate con il medico; questo non significa che ogni paziente debba assumere il farmaco per tutta la vita.

L’affermazione secondo cui l’uso di tirzepatide potrebbe diventare una scelta a lungo termine riguarda tirzepatide, non semaglutide.

Fierce Pharma — dichiarazione attribuita al dott. Dan Skovronsky, responsabile scientifico e medico di Eli Lilly.

Questi medicinali possono causare effetti indesiderati, compresi disturbi gastrointestinali; tra le avvertenze figurano pancreatite, problemi della colecisti e danno renale associato alla disidratazione. Per semaglutide, i tumori delle cellule C tiroidee sono stati osservati nei roditori; la rilevanza per l’uomo non era stabilita nell’etichetta FDA del 2024. Sono previste specifiche controindicazioni.

Non si tratta di prodotti per piccoli dimagrimenti estetici. L’impiego deve seguire indicazioni e prescrizione: non è però riservato soltanto all’obesità grave, poiché alcune indicazioni includono il sovrappeso con condizioni associate.

I profili di rischio possono sovrapporsi tra farmaci della stessa area, ma non sono necessariamente identici. Pazienti e investitori devono distinguere i risultati e le avvertenze dei singoli prodotti.

Novo Nordisk ricerca anche nuove formulazioni insuliniche e altri approcci al diabete. La presenza di un progetto nella ricerca non significa che sia già disponibile o approvato.

La ricerca comprende altre malattie, tra cui la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH). Il numero di candidati cambia con il periodo e la fase di sviluppo.

L’esperienza nel diabete ha contribuito all’espansione dell’azienda nella terapia dell’obesità, entrambe aree di elevata domanda sanitaria.

Diabete di tipo 2 e obesità sono condizioni multifattoriali, influenzate da genetica, ambiente, fattori sociali, attività fisica e alimentazione. Non vanno attribuite soltanto a sedentarietà e dieta. La domanda potenziale resta elevata, ma non garantisce ricavi o profitti futuri.

2. Eli Lilly and Company

Eli Lilly sviluppa tirzepatide, commercializzata come Mounjaro per il diabete di tipo 2 e come Zepbound per la gestione del peso. Gli studi clinici hanno mostrato una consistente perdita di peso, con risultati diversi secondo dose, durata e popolazione, talvolta intorno al 16% e fino a circa il 22% nei partecipanti senza diabete. Confrontare studi separati non basta a stabilire una superiorità diretta rispetto a Wegovy.

Tirzepatide attiva i recettori di GIP e GLP-1, mentre semaglutide agisce sul recettore GLP-1. Lilly ha una lunga esperienza nelle terapie del diabete e nell’insulina.

Mounjaro aveva già registrato un grande successo nel diabete di tipo 2. Gli analisti UBS stimavano che, con l’espansione nel trattamento dell’obesità, le vendite potessero superare 25 miliardi di dollari in un anno. Si trattava di una previsione, non di vendite già realizzate.

Negli Stati Uniti tirzepatide è commercializzata per la gestione del peso come Zepbound, approvato dalla FDA per questa indicazione nel novembre 2023.

Eli Lilly ha inoltre un portafoglio di ricerca più diversificato, che comprende Alzheimer, Parkinson, oncologia e immunologia.

All’epoca dell’articolo si prevedeva che le vendite combinate di Mounjaro e Zepbound potessero triplicare nel 2024 grazie all’espansione nell’obesità. Era una stima prospettica.

GlobalData stimava vendite di Mounjaro pari a 34 miliardi di dollari nel 2029.

Gli analisti prevedevano un contributo nel 2029 paragonabile ai ricavi complessivi di Lilly nel 2023 e altri 5 miliardi dal trattamento per l’Alzheimer donanemab. Questi importi dipendono da ipotesi commerciali e cliniche.

Fierce Pharma

Nel 2024 Novo Nordisk ed Eli Lilly erano operatori centrali nel mercato, ma altri concorrenti e nuovi candidati potevano modificarne la distribuzione. Un duopolio permanente non è garantito.

Wegovy aveva il vantaggio di un ingresso anticipato nella gestione del peso. Tirzepatide e candidati come amycretin potevano aumentare la concorrenza, ma efficacia comparativa, sicurezza, accesso, prezzo e capacità produttiva avrebbero determinato i risultati. Nessun vincitore futuro era già stabilito.