Premi Nobel
Investire nei risultati del Premio Nobel – Autofagia
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Storia del Premio Nobel
Il Premio Nobel è il riconoscimento più prestigioso nel mondo scientifico. È stato creato secondo il testamento del signor Alfred Nobel per assegnare un premio “a coloro che, nell’anno precedente, hanno conferito il più grande beneficio all’umanità” in fisica, chimica, fisiologia o medicina, letteratura e pace.
Un sesto premio sarebbe stato creato in seguito per le scienze economiche dalla banca centrale svedese, ufficialmente chiamato Premio per le Scienze Economiche, spesso più noto come Premio Nobel per l’Economia.
La decisione su chi assegnare il premio spetta a diverse istituzioni accademiche svedesi.
Preoccupazioni sull’Eredità
La decisione di creare il Premio Nobel arrivò ad Alfred Nobel dopo aver letto la propria necrologia, a seguito di un errore di un giornale francese che fraintese la notizia della morte di suo fratello. Intitolato “Il Mercante della Morte è morto”, l’articolo francese attaccò Nobel per la sua invenzione di esplosivi senza fumo, di cui la dinamite era la più famosa.
Le sue invenzioni furono molto influenti nel plasmare la guerra moderna, e Nobel acquistò una enorme acciaieria per trasformarla in un importante produttore di armamenti. Essendo prima chimico, ingegnere e inventore, Nobel si rese conto che non voleva che la sua eredità fosse quella di un uomo ricordato per aver fatto una fortuna grazie alla guerra e alla morte altrui.
Premio Nobel
Oggi, la fortuna di Nobel è conservata in un fondo investito per generare reddito a finanziare la Fondazione Nobel e la medaglia verde placcata in oro, il diploma e il premio monetario di 11 milioni di SEK (circa 1 milione di dollari) attribuiti ai vincitori.
Fonte: Britannica
Spesso, il denaro del Premio Nobel è suddiviso tra diversi vincitori, soprattutto nei campi scientifici dove è comune che 2 o 3 figure di spicco contribuiscano insieme o in parallelo a una scoperta rivoluzionaria.
Nel corso degli anni, il Premio Nobel è diventato IL premio scientifico, cercando di trovare un equilibrio tra scoperte teoriche e molto pratiche. Ha premiato risultati che hanno costruito le fondamenta del mondo moderno, come radioattività, antibiotici, raggi X, o PCR, così come scienze fondamentali come la fonte di energia del sole, la carica dell’elettrone, struttura atomica, o superfluidità.
Riciclo “Auto‑Mangiamento”
Quando i progressi nella microscopia permisero di apprendere il funzionamento interno delle cellule complesse, gli scienziati scoprirono che esse contenevano molte sub‑unità, ognuna con una funzione speciale.
Questa scoperta fu premiata dal Premio Nobel per la Fisiologia o Medicina nel 1974, in parte allo scienziato belga Christian de Duve per la scoperta del lisosoma.
I lisosomi sono strutture specifiche dedicate a digerire/riciclare componenti delle cellule. In questo modo, una parte della cellula non più desiderata o danneggiata può essere distrutta in sicurezza e i suoi componenti riutilizzati.
Può anche essere una reazione a una carenza di risorse, con la cellula che consuma alcune delle proprie componenti per continuare a funzionare.
Fonte: Frontiers
Progressivamente, scoprirono che i lisosomi possono assorbire e riciclare non solo componenti più piccole ma intere parti della cellula come organelli completi (ribosomi, mitocondri, ecc.).
De Duve studiò questo processo e scoprì che esisteva un tipo dedicato di vescicola per trasportare ciò che doveva essere riciclato nel lisosoma.
De Duve chiamò questo processo autofagia, che deriva dalle parole greche auto-, che significa “sé”, e phagein, che significa “mangiare”. Le vescicole coinvolte sarebbero chiamate autofagosomi.
Fonte: Nobel Prize
L’autofagia era chiaramente un meccanismo cellulare molto importante, conservato in un’ampia gamma di organismi nel corso dell’evoluzione, da amebe a insetti, rane e mammiferi.
Tuttavia, il modo in cui questo processo funzionava rimaneva un mistero. Almeno fino a quando non furono inventati metodi analitici intelligenti da Yoshinori Ohsumi, vincitore del Premio Nobel per la Medicina 2016, per la sua scoperta dei meccanismi dell’autofagia.
Fonte: Nobel Prize
Individuare l’Autofagosoma
Yoshinori Ohsumi, quando iniziò a dirigere il proprio laboratorio nel 1988, si concentrò sulla vacuola, l’organo cellulare equivalente al lisosoma umano nei microrganismi e nelle cellule vegetali.
Il suo modello principale era il lievito, soprattutto perché più facile da coltivare e studiare rispetto a cellule più complesse. Il genoma del lievito sarebbe stato anche decifrato molto prima del genoma umano ed era più facile da modificare geneticamente.
Tuttavia, le strutture interne dei lieviti sono difficili da distinguere al microscopio, e non era chiaro all’epoca se l’autofagia fosse un meccanismo presente nel lievito.
Per chiarirlo, Ohsumi creò lieviti mutanti privi dei geni per l’enzima di degradazione nella vacuola. L’idea era che se la vacuola non potesse degradare i componenti assorbiti, gli autofagosomi teorici del lievito si accumulerebbero nella cellula.
Per rendere i risultati più chiari, Ohsumi affamò anche i lieviti, costringendoli a un’intensa attività autofagica. I risultati furono quasi immediati, con una massiccia accumulazione di autofagosomi nelle cellule di lievito facilmente osservabile con una microscopia semplice.
Fonte: Nobel Prize
Caccia ai Geni degli Autofagosomi
Ora, dotato di un modello facile da analizzare per creare abbondanti autofagosomi, Ohsumi iniziò a cercare i geni responsabili di queste strutture.
Per farlo, espose il suo lievito a una sostanza chimica che creava mutazioni e poi indusse l’autofagia. Così, quando un gene responsabile dell’autofagosoma veniva danneggiato, il processo si interrompeva, e lui poteva individuare la mutazione e il gene in questione.
Sebbene in teoria fosse relativamente semplice, in pratica si trattava di un compito complesso, e richiese molto lavoro per identificare 15 diversi geni responsabili dell’autofagosoma nei lieviti.
Questi geni furono inizialmente denominati APGI-1 a APGI-15 e, successivamente, rinominati geni ATG per tutti i geni correlati all’autofagia.
Funzioni dei Geni degli Autofagosomi
Ohsumi esaminò anche questi geni e le corrispondenti proteine, elucidando le loro funzioni biochimiche.
Scoprì un complesso processo di regolazione: innanzitutto avviato da un segnale di stress (TOR), che attiva un complesso regolatorio, attivando un altro complesso proteico, che a sua volta forma le vescicole autofagosomiche.
Fonte: Nobel Prize
Espansione dal Lievito ai Mammiferi
Ora, conoscendo i geni responsabili dell’autofagia, il team di Ohsumi poté cercare l’equivalente nei mammiferi. Curiosamente, scoprirono che nei topi, la carenza del gene Atg5 impediva loro di far fronte alla fame che precede l’alimentazione, portandoli alla morte.
Questa fu la prima indicazione di quanto siano importanti l’autofagia e gli autofagosomi in tutti gli organismi e non solo nel lievito.
Molte, Molte Funzioni dell’Autofagia
Ulteriori ricerche di Ohsumi e di molti altri scienziati dimostrarono che l’autofagia svolge un ruolo vitale nella risposta alla fame e ad altri tipi di stress, fornendo rapidamente alla cellula l’energia e i mattoni di base di cui ha bisogno.
È anche responsabile della protezione contro le infezioni, poiché l’autofagia può eliminare batteri e virus intracellulari invasori (xenofagia).
L’autofagia è stata successivamente dimostrata contribuire allo sviluppo dell’embrione e alla differenziazione cellulare.
Le cellule usano anche l’autofagia per eliminare proteine e organelli danneggiati, un meccanismo di controllo di qualità fondamentale per contrastare le conseguenze negative dell’invecchiamento. L’autofagia è anche un fattore chiave nell’origine del cancro, con molte cellule tumorali che mutano a causa di mitocondri danneggiati o altri componenti subcellulari.
Fonte: Nobel Prize
Nel tempo, l’autofagia è diventata uno dei meccanismi cellulari più studiati, con un’esplosione nel numero di pubblicazioni dopo l’anno 2000.
Fonte: Nobel Prize
Malattie Correlate all’Autofagia
Con l’autofagia al centro di così tante parti vitali della biochimica cellulare e della sopravvivenza/mantenimento cellulare, non è sorprendente che problemi nell’autofagia possano essere la causa di malattie. Al contrario, l’attivazione dell’autofagia potrebbe fornire una cura per molte altre malattie.
- Cancro umano al seno e alle ovaie, con mutazione del gene BECN1 (omologo del gene ATG6 dei lieviti) in una larga parte di questi tumori.
- Molte altre mutazioni o cambiamenti nell’espressione dei geni dell’autofagia sono stati collegati a tumori nel fegato, nella pelle, nei reni, nei polmoni, nel colon, ecc.
- Mutazioni genetiche negli esseri umani che compromettono l’autofagia possono causare malformazioni cerebrali, ritardo dello sviluppo, disabilità intellettiva, epilessia, disturbi del movimento e neurodegenerazione.
- In modelli animali, la perdita dell’autofagia può causare neurodegenerazione, e l’attivazione dell’autofagia può ridurre la tossicità degli aggregati proteici, ritenuti una causa fondamentale di Parkinson e Alzheimer.
- Potenziare l’autofagia potrebbe aiutare a trattare il diabete (l’autofagia è inibita da alti livelli di glucosio).
- L’autofagia dei mitocondri è stata collegata in modi complessi a arresto cardiaco, rischi di insufficienza cardiaca e progressione della cardiomiopatia.
Una vasta gamma di malattie apparentemente non correlate condivide tutti un problema di base: l’accumulo di rifiuti cellulari. Aggregazioni di proteine amiloidi, per esempio, sono associate alla malattia di Alzheimer.
Un accumulo di lipidi nel fegato porta alla steatosi epatica non alcolica. E molecole tossiche si accumulano in una serie di rare carenze enzimatiche genetiche.
Farmaci per l’Autofagia
L’attivazione dell’autofagia è diventata un intero campo di ricerca medica, considerando quante malattie siano collegate a funzioni autofagiche compromesse.
Tuttavia, i primi tentativi non hanno davvero prodotto risultati, concentrandosi sull’inibizione dell’autofagia nel cancro che sembra sfruttare l’autofagia a proprio vantaggio. Il lento progresso ha smorzato l’entusiasmo degli investitori.
Un’opzione più promettente potrebbe essere stimolare l’autofagia per trattare altre malattie.
L’attivazione farmacologica dell’autofagia è tipicamente ottenuta bloccando l’attività della chinasi del bersaglio della rapamicina mammifero (mTOR) complesso enzimatico 1 (mTORC1).
Investire nell’Autofagia
L’autofagia è un campo di ricerca biotecnologica molto promettente grazie alla sua importanza nel mantenere corrette funzioni cellulari. Tuttavia, può anche essere un bersaglio complesso per i farmaci, proprio perché è così complessa e multifunzionale.
È comunque un metodo che probabilmente darà frutti nella risoluzione di malattie correlate all’autofagia finora incurabili, come l’Alzheimer o il Parkinson.
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Se non sei interessato alle aziende di autofagia, puoi anche considerare gli ETF biotecnologici come WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO) (WT ), VanEck Biotech ETF (BBH), o First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT), che offriranno un’esposizione più diversificata per capitalizzare sulla crescente economia biotecnologica.
Puoi anche consultare le nostre liste dei “5 migliori ETF sanitari in cui investire” e dei “5 migliori titoli biotecnologici da tenere d’occhio”.
Aziende di Autofagia
1. Cognition Therapeutics
CGTX Grafico dei prezzi
Cognition è una biotech focalizzata sulle malattie neurodegenerative.
L’azienda mira in particolare agli oligomeri di beta-amiloide, aggregati di proteine collegati alla malattia di Alzheimer.
Le proteine amiloidi si sono dimostrate molto resistenti al trattamento, con un solo trattamento approvato (Aducanumab) nonostante 35 anni di ricerca. Il suo produttore Biogen interromperà il farmaco nel 2024, dopo la sua approvazione nel 2021.
Cognition Therapeutics (CGTX ) sta attaccando gli oligomeri di beta-amiloide invece della placca amiloide, grazie a recenti evidenze che gli oligomeri sono in realtà la forma più neurotossica della proteina beta-amiloide.
Ciò fornisce all’azienda un nuovo bersaglio non testato dalle precedenti terapie sperimentali.
Fonte: Cognition Therapeutics
Trovato nelle cellule cerebrali e retiniche, il complesso del recettore sigma-2 si ritiene funzioni come il “custode” della rete neuronale del cervello, regolando vie chiave nelle malattie legate all’età come la malattia di Alzheimer, la demenza con corpi di Lewy e la degenerazione maculare secca.
Quindi l’azienda utilizza modulatori sigma-2 che possono ripristinare risposte critiche al danno, come il traffico proteico e l’autofagia, compromesse nelle malattie neurodegenerative.
Gli studi in vitro dei modulatori sperimentali del recettore sigma-2 hanno dimostrato la capacità di prevenire il legame degli oligomeri Aβ ai neuroni e anche di rimuovere gli oligomeri Aβ legati dai recettori neuronali.
L’azienda sta anche investigando il potenziale del suo principale candidato farmaco per un’altra forma di demenza e una malattia oculare che coinvolge la neurodegenerazione.
Fonte: Cognition Therapeutics
La ricerca per curare la malattia di Alzheimer è stata un processo arduo. Allo stesso tempo, l’invecchiamento della popolazione e i già 6,9 milioni di pazienti affetti solo negli Stati Uniti significano che qualsiasi scoperta sarebbe trasformata in un farmaco blockbuster istantaneo.
Poiché la malattia di Alzheimer sembra strettamente legata all’accumulo di proteine che normalmente sarebbe risolto tramite autofagia, questa è una prospettiva promettente per ulteriori R&S.
2. ImmuPharma (IMM.L)
ImmuPharma è un’altra biotech che esplora il potenziale dell’autofagia nel trattamento delle malattie.
Il suo principale candidato farmaco, LP140, è un immunomodulatore di autofagia di prima classe per il trattamento del lupus.
Il farmaco è già nella fase 3 di sperimentazione clinica, e i dati pre‑clinici indicano che potrebbe essere utile per altre malattie correlate all’autofagia.
Sta anche investigando il potenziale antibatterico e antifungino di BioAMB, una variante dell’amfotericina‑B, una nota molecola antifungina.
Ci si aspetta che BioAMB mostri una tossicità renale molto più bassa rispetto all’amfotericina‑B e possa essere somministrato con una semplice iniezione anziché per via endovenosa.
Fonte: ImmuPharma
ImmuPharma ha una licenza esclusiva e un accordo di sviluppo e di marchio per Lupuzor con Avion Pharmaceuticals per la sua commercializzazione negli Stati Uniti.
Questo segue il suo modello di business di portare i propri candidati farmaci sufficientemente avanti, per poi “entrare in accordi commerciali con aziende più grandi del settore che poi assumono la responsabilità di finanziare e completare lo sviluppo clinico di ciascun prodotto fino alla registrazione e, infine, al lancio sul mercato.”
