Le Prossime Terapie di Successo: Curare i Disturbi Neurologici

La medicina è migliorata negli ultimi decenni nel trattamento di molte malattie. Dagli antibiotici alla chirurgia cardiaca o all'insulina, quasi ogni parte del corpo può essere riparata o curata meglio rispetto a una o due generazioni fa. Anche il cancro e le malattie genetiche stanno diventando più trattabili, e questo prima che l'editing genetico o la biologia sintetica abbiano avuto la possibilità di aumentare i tassi di successo anche per questi. Ma un organo è stato il più resistente al trattamento, ed è un organo importante: il cervello e i disturbi neurologici.

Nonostante i progressi e la maggiore attenzione alla salute mentale, molte malattie neurologiche e psichiatriche restano difficili da trattare. L’assenza di una cura definitiva non significa però assenza di trattamenti: esistono terapie che alleviano i sintomi di Parkinson, Alzheimer e sclerosi multipla e, in alcuni casi, modificano il decorso della malattia. Anche schizofrenia e depressione sono trattabili, sebbene le opzioni disponibili non soddisfino adeguatamente i bisogni di tutti i pazienti.

Un Mercato Enorme

La descrizione originale citava un mercato neurologico superiore a 33 miliardi di dollari e un tasso annuo composto di crescita del 3,5%. Sono stime storiche. Nella precedente analisi dei prodotti del sistema nervoso centrale richiamata dall’articolo, sette dei quindici prodotti principali riguardavano la sclerosi multipla. Altri segmenti importanti sono antipsicotici, antiepilettici e antidepressivi.

Una popolazione in invecchiamento sostiene la crescita, ma in generale il progresso scientifico è stato lento e ha limitato l'espansione del mercato, poiché molte malattie neurologiche sono ancora poco trattate o non trattabili.

Le malattie di questo settore possono essere mortali o compromettere gravemente il benessere dei pazienti. Il mercato potenziale può quindi superare i ricavi esistenti: la mancanza di terapie sufficientemente efficaci limita la parte del bisogno medico servita commercialmente.

Perché i Disturbi Neurologici Sono Così Difficili da Trattare?

La neurologia è forse uno dei campi più complessi della biologia e della biochimica. Questo perché, anche oggi, stiamo appena iniziando a capire come funziona il cervello. Quindi, quando non funziona, è difficile capire il motivo.

Sappiamo approssimativamente come i neuroni interagiscono tra loro e quale parte del cervello assume quale funzione. Tuttavia, non è chiaro perché i neuroni inizino a degenerare, come nell'Alzheimer e in altri tipi di demenza.

Siamo anche molto lontani dal comprendere pienamente come il cervello possa generare la coscienza a partire da segnali chimici ed elettrici. Pertanto, le malattie mentali come la schizofrenia o la depressione sono ancora difficili da trattare.

Un’altra difficoltà è raggiungere il cervello. La barriera ematoencefalica limita il passaggio di molte sostanze dal sangue al tessuto cerebrale. Alcuni farmaci potenzialmente utili non raggiungono quindi adeguatamente il bersaglio. Anche le modalità invasive di somministrazione possono comportare rischi.

Il cervello ha inoltre capacità rigenerative limitate. Esistono evidenze della formazione di nuovi neuroni in età adulta, ma entità e significato del fenomeno nell’uomo erano ancora oggetto di dibattito scientifico nel 2023. L’organo resta difficile da riparare e il trapianto di un cervello intero non è un trattamento disponibile come quello di cuore o fegato.

Nuove Speranze per Nuovi Farmaci

Metodi come genomica, trascrittomica e approcci multiomici, insieme alla biologia 3D e spaziale, aiutano a comprendere il funzionamento dei neuroni e offrono nuovi possibili bersagli farmacologici.

Diverse aziende adottano questa strategia.

1. Neurocrine Biosciences

NBIX Grafico dei prezzi

Si tratta di un'azienda piuttosto grande, con una capitalizzazione di mercato che oscilla tra 8 miliardi e 10 miliardi di dollari tra il 2018 e il 2022. Ha già 2 medicinali approvati, oltre a 2 altri concessi in licenza ad AbbVie in cambio di pagamenti di royalty (ABBV ).

Il portafoglio di ricerca descritto in questa panoramica comprendeva:

• Sette potenziali trattamenti neuropsichiatrici, tra cui valbenazina in fase 3 come terapia aggiuntiva per la schizofrenia.
• Un programma neuroendocrinologico in fase 3: crinecerfont per l’iperplasia surrenalica congenita.
• Cinque potenziali trattamenti neurologici, con programmi di fase 3 di valbenazina per la corea associata a Huntington e la paralisi cerebrale discinetica. Lo studio su Huntington era già terminato e nel 2023 era in corso la valutazione della FDA.

Fonte: Neurocrine

Nel periodo descritto, Neurocrine era redditizia e generava flusso di cassa libero positivo. Il rapporto prezzo/utili superiore a 60 citato nell’articolo rifletteva aspettative elevate sui programmi di ricerca già incorporate nel prezzo delle azioni. L’autore la considerava un’opzione per chi cercava un’impresa consolidata e redditizia, specializzata in neurologia.

2. Acadia Pharmaceuticals

ACAD Grafico dei prezzi

Acadia è un'azienda farmaceutica di medie dimensioni con una capitalizzazione di mercato intorno a 3‑5 miliardi di dollari. Ha già 2 medicinali approvati, uno per una complicazione della malattia di Parkinson (approvato nel 2016) e uno per la sindrome di Rett (approvato a marzo 2023).

La sindrome di Rett colpisce soprattutto le bambine e altera lo sviluppo dall’infanzia; la descrizione originale stimava 6.000–9.000 persone interessate negli Stati Uniti. Prima dell’approvazione di DAYBUE nel marzo 2023 non esisteva un farmaco specificamente approvato. La cifra citata di 575.000–595.000 dollari per paziente era una stima storica del prezzo di listino annuale, non il costo di un singolo intervento né la quota effettivamente a carico della famiglia.

Il suo portafoglio di ricerca contiene:

• Una sperimentazione clinica di fase 3 per i sintomi della schizofrenia. Se dimostrata efficace, potrebbe interessare fino a 700.000 pazienti negli Stati Uniti.
• Altri tre programmi sono ancora in fase 1.

Fonte: Acadia

Acadia registrò nel 2022 una perdita netta di circa 216 milioni di dollari e un flusso di cassa libero negativo di circa 114 milioni. Le spese di ricerca e sviluppo furono di 361,6 milioni. I 369,1 milioni riguardavano spese commerciali, generali e amministrative, non ricerca e sviluppo.

Pur non avendo fornito indicazioni sulle vendite per il trattamento della sindrome di Rett, la scoperta del primo trattamento per questa malattia dovrebbe generare entrate aggiuntive per l'azienda entro la fine del 2023.

Nella valutazione dell’epoca, Acadia era una biotech innovativa con rischio inferiore a molte altre grazie a un farmaco già approvato e a una seconda autorizzazione recente. La notizia di quest’ultima aveva mosso poco il mercato. I programmi sulla schizofrenia offrivano potenziale, mentre il resto del portafoglio era relativamente ridotto.

3. Intra-Cellular Therapies

In questa descrizione, Intra-Cellular Therapies aveva un prodotto approvato: CAPLYTA, per schizofrenia e depressione bipolare. La FDA autorizzò nel dicembre 2021 l’indicazione per gli episodi depressivi associati al disturbo bipolare di tipo I o II. Le vendite salirono da 81,7 milioni di dollari nel 2021 a 249,1 milioni nel 2022, circa il triplo.

Il confronto limitato della concorrenza riguardava farmaci per episodi depressivi sia nel disturbo bipolare I sia nel II; quetiapina era un altro farmaco di questa categoria. Non significava che esistesse un solo concorrente per tutte le forme di depressione bipolare. L’articolo citava circa 11 milioni di adulti con disturbo bipolare negli Stati Uniti e fino a 21 milioni per le indicazioni più ampie sui disturbi dell’umore ipotizzate per CAPLYTA.

Il portafoglio di Intra-Cellular si concentra sulla neuropatologia, includendo una sperimentazione clinica di fase 3 per i disturbi depressivi maggiori e altre 6 sperimentazioni nelle fasi 1 e 2.

Fonte: Intra-Cellular Therapies. Nel settembre 2022 la società aveva 630,5 milioni di dollari tra disponibilità liquide, equivalenti, liquidità vincolata e investimenti, senza debiti finanziari. La perdita netta del 2022 fu di 256,3 milioni. La promozione di CAPLYTA presso circa 58.000 medici era un investimento nelle vendite future. La crescita dei ricavi sosteneva la strategia, ma l’azienda non era ancora redditizia.

Intra-Cellular Therapies cresceva allora rapidamente in una nicchia commercialmente interessante. Più prescrizioni di CAPLYTA e possibili nuove indicazioni potevano sostenere i ricavi. In caso di successo, i candidati in sviluppo avrebbero potuto sfruttare la rete commerciale del prodotto esistente.

Gli investitori contano sul fatto che parte del portafoglio venga approvato e le spese di vendita diminuiscano una volta che i farmaci dell'azienda siano ben consolidati sul mercato.

4. Karuna Therapeutics

All’inizio del 2023 Karuna non aveva prodotti approvati né vendite di medicinali. Non era tuttavia completamente priva di ricavi: nel 2022 aveva registrato 10,6 milioni di dollari di proventi da licenze.

Il principale candidato di Karuna, KarXT, era studiato in più programmi di fase 3 per schizofrenia e psicosi associata ad Alzheimer. La società aveva anche altri programmi precoci. L’eventuale approvazione e il lancio per la schizofrenia erano obiettivi per il 2024, non un’autorizzazione o una data garantite.

Fonte: Karuna Pharmaceuticals

Al 31 dicembre 2022 Karuna aveva circa 1,1 miliardi di dollari in liquidità, equivalenti e investimenti, che secondo la previsione dell’epoca potevano finanziare le operazioni fino al 2025. L’offerta pubblica di azioni del marzo 2023 aggiunse successivamente 460 milioni di dollari lordi, non inclusi nel saldo di fine 2022.

Raggiungendo potenzialmente sia alcuni pazienti con Alzheimer sia pazienti con schizofrenia, ciò porta il mercato totale indirizzabile per il farmaco in fase 3 a fino a 10‑15 milioni di persone.

Gli investitori in Karuna stanno scommettendo sull'approvazione del suo farmaco più avanzato entro il 2024. Il finanziamento per raggiungere tale traguardo è adeguato, ma il mancato ottenimento dell'approvazione FDA probabilmente avrà un impatto negativo sul prezzo delle azioni.

Nuove Tecnologie in Soccorso.

Alcune biotech neurologiche studiano terapie cellulari per sostenere o riparare il sistema nervoso, oltre ai nuovi farmaci. Somministrare cellule non significa necessariamente sostituire direttamente i neuroni.

BrainStorm Cell Therapeutics

BCLI Grafico dei prezzi

BrainStorm studiava la propria tecnologia per sclerosi multipla, Alzheimer, Parkinson, Huntington e disturbi dello spettro autistico, a diversi stadi di sviluppo. Il programma SLA aveva completato uno studio di fase 3 senza raggiungere significatività statistica sugli endpoint principali o secondari di efficacia. Successivamente l’azienda sottolineò analisi esplorative con possibili effetti nei pazienti meno avanzati. Non dimostravano un’efficacia preventiva. Nel 2023 si cercava un’ulteriore valutazione della FDA, senza garanzia di approvazione.

Fonte: Brainstorm Cell

BrainStorm usa la piattaforma di terapia cellulare autologa NurOwn®. Le cellule staminali mesenchimali del midollo osseo del paziente vengono moltiplicate fuori dall’organismo e indotte a secernere fattori neurotrofici, non trasformate in neuroni. I sette giorni citati si riferivano, secondo la presentazione aziendale, alla fase dallo scongelamento alla somministrazione. L’isolamento e l’espansione iniziali richiedevano circa dodici giorni, con un percorso completo descritto di circa diciannove giorni.

La situazione finanziaria era difficile. Al 31 dicembre 2022 BrainStorm aveva circa 3 milioni di dollari tra liquidità, equivalenti e depositi bancari a breve termine. La perdita netta dell’intero 2022 fu di circa 24,3 milioni. Ciò indicava il bisogno di ulteriori finanziamenti, mediante azioni o debito, per il programma SLA e le altre ricerche.

In generale, Brainstorm sembra un'azienda interessante dal punto di vista tecnologico, ma con seri rischi finanziari. Gli investitori propensi al rischio potrebbero voler monitorare la situazione da vicino e acquistare dopo un calo del titolo causato da queste preoccupazioni finanziarie immediate.

Investire in Aziende Biotech Neurologiche

I lettori potrebbero aver notato che molte delle aziende leader nel segmento puntano spesso a malattie simili. Questo potrebbe portare a diversi possibili risultati:

1. Uno dei nuovi farmaci o trattamenti si dimostra nettamente superiore agli altri, conquistando la maggior parte del mercato.
2. Solo alcuni candidati provenienti da studi di fase 3 ottengono l’autorizzazione, permettendo ai trattamenti già approvati di mantenere una posizione forte.
3. Vengono approvati più trattamenti, dividendo il mercato.

In ogni caso, il fatturato totale del segmento è destinato a crescere drasticamente, poiché la maggior parte di queste malattie è attualmente poco trattata o non trattata affatto.

Poiché è difficile valutare quale risultato sia il più probabile, gli investitori potrebbero voler diversificare il loro portafoglio con un mix di farmaci approvati e un portafoglio di sperimentazioni cliniche di fase 2 e 3; in questo modo, possono capitalizzare sulla crescita complessiva del mercato e avere più pazienti trattati più efficientemente, indipendentemente dalla struttura del mercato entro il 2026‑2030.

Investimenti più concentrati sono un’opzione ad alto rischio e con possibili rendimenti elevati. L’articolo vedeva opportunità maggiori nei campi terapeutici meno contesi e nelle terapie innovative che potrebbero diventare dominanti nel lungo periodo, rispetto agli approcci scientifici convenzionali.