Dari Kebutaan hingga Pengganti Daging: Penyuntingan Gen CRISPR Terus Menghasilkan Hasil Menjanjikan

Revolusi CRISPR

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) adalah alat yang baru-baru ini ditemukan untuk penyuntingan genetik. Alat ini memungkinkan penyuntingan gen yang sangat tepat dan terarah, dan penemunya telah memenangkan 2020 Nobel Prize.

Sumber: Lab Associates

Sistem CRISPR awal yang ditemukan adalah CRISPR-Cas9, dan banyak sistem CRISPR yang dimodifikasi telah ditemukan atau dibuat sejak saat itu. Anda dapat membaca lebih lanjut tentang detail teknis CRISPR dalam artikel kami “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”

CRISPR berada di garis depan revolusi genomik, dengan terapi gen pertama yang menggunakan teknologi ini kini disetujui untuk penyakit darah, sesuatu yang kami jelajahi secara mendalam dalam “How CRISPR Companies Target Sickle Cell Anemia”.

Hampir setiap bulan yang berlalu tampaknya membawa terapi atau aplikasi CRISPR revolusioner yang baru. Yang terbaru saat ini adalah penyembuhan bentuk kebutaan langka.

Menyembuhkan Kebutaan dengan CRISPR?

Dalam makalah ilmiah berjudul “Gene Editing for CEP290-Associated Retinal Degeneration”, peneliti dan dokter di Universitas Harvard Medical School, Pennsylvania, Michigan, Miami, Oregon Health and Science, serta Perelman School of Medicine dan Editas Medicine (EDIT ) telah melihat hasil luar biasa dalam mengobati penyakit yang disebut Leber Congenital Amaurosis (LCA).

LCA menyebabkan penurunan penglihatan dalam beberapa bulan pertama kehidupan. Saat ini belum ada pengobatan untuk LCA, dan penyakit ini diperkirakan memengaruhi 50.000 orang di AS serta 180.000 orang di seluruh dunia.

Sumber: Frontiers

Setelah jeda pada 2022,  Editas Medicine mengumumkan pada Mei 2024 bahwa uji klinis EDIT-101 telah melihat 79% dari 14 peserta uji klinis mengalami perbaikan yang dapat diukur setelah menerima terapi gen eksperimental.

“Salah satu peserta uji klinis kami telah berbagi beberapa contoh, termasuk dapat menemukan ponsel mereka setelah kehilangan dan mengetahui bahwa mesin kopi mereka berfungsi dengan melihat lampu kecilnya.

Meskipun tugas-tugas semacam ini tampak sepele bagi mereka yang memiliki penglihatan normal, perbaikan semacam ini dapat memberikan dampak besar pada kualitas hidup bagi mereka yang memiliki penglihatan rendah.” – Mark Pennesi, M.D., Ph.D. – ilmuwan utama di Oregon Health & Science University

Langkah Selanjutnya untuk EDIT-101

Sekarang efisiensi pengobatan telah terbukti, dan tidak ada efek samping serius, langkah selanjutnya adalah menentukan “dosis ideal, apakah efek pengobatan lebih menonjol pada kelompok usia tertentu seperti pasien yang lebih muda, dan menyertakan titik akhir yang disempurnakan untuk mengukur dampak pada aktivitas kehidupan sehari-hari.”

“Harapan kami adalah bahwa studi ini akan membuka jalan bagi pengobatan anak-anak yang lebih muda dengan kondisi serupa dan perbaikan lebih lanjut pada penglihatan.

Uji klinis ini merupakan tonggak penting dalam pengobatan penyakit genetik, khususnya kebutaan genetik, dengan menawarkan alternatif penting ketika bentuk terapi tradisional, seperti augmentasi gen, tidak memungkinkan.” – Tomas S. Aleman, M.D. – dokter mata anak di Children’s Hospital of Philadelphia.

Kemajuan CRISPR Terbaru

Kedatangan In-Vivo CISPR

Hasil dari EDIT-101 menunjukkan potensi pendekatan “in-vivo” untuk terapi CRISPR, yang berbeda dari metode “ex-vivo” yang digunakan dalam terapi CRISPR yang kini disetujui untuk penyakit darah seperti penyakit sel sabit dan beta-talasemia.

(Kami membahas secara detail terapi CRISPR pertama yang pernah disetujui ini dalam artikel kami “Sickle Cell Disease Gene Therapies Approved by FDA Highlighting Potential of CRISPR/Cas9 Technologies”).

Sebuah penyembuhan kebutaan bawaan mungkin hanya permulaan terapi semacam itu, dengan hasil menjanjikan lainnya:

• Pada Januari 2024, sebuah terobosan dunia tercapai dalam pengobatan berhasil pada seorang anak laki-laki berusia 11 tahun yang lahir dengan tuli bawaan. Uji klinis ini dilakukan oleh Eli Lilly(LLY) dan perusahaan bioteknologi kecil miliknya, Akouos. Penggunaan CRISPR untuk menyembuhkan tuli dibahas dalam artikel kami “Hearing Restored in Deaf Children in Gene Therapy Clinical Trial”.
  • Uji coba serupa lainnya sedang berlangsung, yaitu 2 di China yang didukung oleh Otovia Therapeutics& Shanghai Refreshgene Therapeutics, dan satu oleh Regeneron (REGN) + Decibel Therapeutics
• Excision Bio dengan terapi EBT-101 untuk virus imunodefisiensi manusia (HIV) memperoleh hasil uji coba positif pertama (profil keamanan), dan berencana memulai evaluasi terapeutik, dengan tujuan “menghapus retrovirus terintegrasi dari genom sel manusia”.
• Verve Therapeutics memiliki dua terapi gen in-vivo yang sedang dikembangkan, VERVE-101 dan VERVE-102, keduanya menargetkan penyakit kardiovaskular.
  • Teknologi perusahaan ini mengandalkan penyuntingan basis, opsi yang berpotensi lebih aman dan/atau lebih kuat dibandingkan penyuntingan gen CRISPR klasik.
• Penyuntingan basis adalah topik yang pernah kami bahas sebelumnya, dalam “Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (CRSP ) ”. Beam Therapeutics, juara lain dalam penyuntingan basis, juga sedang berkembang.
  • Beam Therapeutics berencana menggunakan penyuntingan basis untuk mengedit sel CAR-T guna mengobati leukemia limfoblastik akut sel T (T-ALL) dan limfoma limfoblastik sel T (T-LL)

Lainnya sedang bekerja memanfaatkan CRISPR melawan kanker, termasuk CRISPR Therapeutics, Ginkgo Bioworks Holdings (DNA ), Editas Medicine., Caribou Biosciences (CRBU ), dan Intellia Therapeutics. (NTLA )  Kami mengeksplorasi topik ini secara lebih detail dalam artikel kami “How Can CRISPR Be Used to Treat Cancer”.

CRISPR di Luar Kedokteran

Jika CRISPR aman untuk memodifikasi tubuh pasien, ia juga aman untuk mengubah makanan kita. Misalnya, dapat digunakan untuk menciptakan alternatif daging yang terbuat dari jamur yang rasanya dan teksturnya mirip daging, seperti yang kami lihat dalam “Using CRISPR-Cas9 to Gene Hack Edible Mycelium Into Meat Substitutes.”

Dalam “CRISPR Beyond Human Health: The New Investing Frontier for Gene Editing”, kami menjelaskan bagaimana CRISPR juga akan digunakan untuk memodifikasi tanaman, mencapai modifikasi genetik yang lebih terkontrol untuk menciptakan varietas tanaman baru, mengurangi kebutuhan pestisida dan herbisida, atau menciptakan biofuel alga yang lebih efisien.

Ia juga akan digunakan untuk menciptakan ternak produk lebih banyak dan bahkan mengubah tanaman serta hewan menjadi biofabrik yang menghasilkan obat manusia, organ siap transplantasi, rempah & wewangian organik, dll.

CRISPR bahkan dapat digunakan untuk “menghidupkan kembali” spesies yang punah, dengan perusahaan Colossal Laboratories & Biosciences bekerja untuk merekonstruksi mammoth dari DNA beku, menggunakan CRISPR.

Memanfaatkan Teknologi Baru

Lebih Banyak Data

Sebagian kecil dari ujung inovasi biotek adalah kemajuan teknologi di bidang ilmiah lain.

Pendorong pertama ilmu genetik adalah munculnya sek sequencing genom massal yang murah, seperti yang kami lihat ketika meneliti dua produsen sequencer terbesar, dalam “Illumina vs Pacific Bioscience: Choosing the Next Generation Genome Sequencing Company”.

Alat analitis yang lebih tepat juga semakin matang, terutama biologi spasial (“Spatial Biology: Nanostring vs 10x Genomics (TXG ) ”) dan secara keseluruhan konvergensi banyak -omik seperti proteomik, transkriptomik, metabolomik, dll. menjadi analisis multi-omik (“Multiomics Are The Next Step In Biotechnology”).

Mengelola Data dengan AI

Selama periode terpanjang dalam sejarah medis, memperoleh data yang baik tentang apa yang terjadi di dalam tubuh merupakan tantangan yang sulit.

Banjir alat analitis baru telah meninggalkan ilmu kedokteran dengan masalah sebaliknya: terlalu banyak data untuk diproses dan begitu kompleks sehingga hampir tidak mungkin dipahami. Kami mengeksplorasi topik ini dengan banyak contoh dalam artikel kami “Advances in AI and CRISPR Technologies To Expedite Our Understanding of Genetic Diseases”.

Alat AI seperti DeepCRISPR, CRISTA, dan DeepHF sedang digunakan untuk memandu RNA panduan pada urutan target tertentu. Memperkirakan RNA panduan optimal memperhitungkan banyak faktor, seperti konteks genomik, tipe mutasi yang diinginkan, skor on-target, skor off-target, lokasi off-target potensial, dan dampak potensial penyuntingan gen terhadap fungsinya.

Model AI selanjutnya membantu mengoptimalkan berbagai teknologi untuk menyunting genom, seperti basis (membuat perubahan terarah pada urutan DNA), prime (penyuntingan “cari-dan-ganti”), dan epigenom (menambahkan atau menghapus penanda molekuler dari DNA), yang memungkinkan perubahan yang tepat dan dapat diprogram pada urutan DNA tanpa bergantung pada template DNA donor.

Bagian terbaiknya adalah bahwa alat semacam itu tidak akan terbatas pada perangkat lunak proprietari, terkunci di balik pintu tertutup oleh industri farmasi.

Sebaliknya, alat AI baru untuk mengoptimalkan penyuntingan gen CRISPR kini dirilis dalam format sumber terbuka, seperti yang kami bahas dalam “AI-Enabled Gene-Editing Made Possible with ‘OpenCRISPR-1’”.

Perusahaan CRISPR

1. CRISPR Therapeutics

Apa yang membedakan CRISPR Therapeutics adalah tim pendiri bintang, termasuk Dr. Emmanuelle Charpentier yang penelitian seminalnya mengungkap mekanisme kunci teknologi CRISPR-Cas9, meletakkan dasar penggunaan CRISPR-Cas9 sebagai alat penyuntingan gen yang serbaguna dan tepat. Berbagai penghargaan telah mengakui karyanya, termasuk Breakthrough Prize in Life Science.

CRISPR Therapeutics sedang mengembangkan platform penyuntingan gen CRISPR/Cas9 yang efisien dan serbaguna untuk terapi yang mengobati hemoglobinopati, kanker, diabetes, dan penyakit lainnya.

Terapi pertama yang mereka kembangkan menargetkan penyakit darah β-talasemia dan penyakit sel sabit.

Mereka kini telah disetujui dengan nama komersial Casgevy untuk kedua aplikasi tersebut. Program CAR-T alogenik pertama perusahaan yang menargetkan malignansi sel B juga berada dalam uji klinis.

Walaupun sel sabit adalah penyakit dengan pasar yang relatif kecil, begitu teknologi matang mereka dapat memperluas target ke vektor penyakit lain.

Sebagai perusahaan pertama dengan terapi CRISPR yang disetujui, CRISPR Therapeutics berada pada posisi yang baik untuk menjadi yang pertama menghasilkan arus kas positif dari teknologi ini dan memperluas aplikasinya lebih jauh.

Dan rekam jejak gemilang ini kemungkinan besar akan menjadikan perusahaan ini mitra pilihan bagi perusahaan farmasi lain yang ingin mengejar ketertinggalan dalam terapi CRISPR.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Perusahaan ini memproduksi organisme sesuai permintaan untuk aplikasi spesifik. Ia telah sangat mendiversifikasi aplikasinya dengan banyak program riset dan kemitraan:

• Kanabinoid
• Produksi vaksin mRNA dan obat asam nukleat
• Protein makanan
• Produksi pupuk biologis bekerja sama dengan Bayer
• Mikroba dapat diprogram untuk penyakit usus
• Bioremediasi mikroplastik
• Keamanan hayati dan deteksi patogen
• Daur ulang limbah dan kontaminan

Banyak modifikasi ini bergantung pada CRISPR atau teknologi penyuntingan gen serupa, terutama terapi sel CAR-T kanker miliknya.

Dengan menyediakan platform siap pakai untuk rekayasa sel, Ginkgo menjadi penyedia layanan kunci dalam industri biotek, melampaui industri farmasi dan masuk ke pertanian, keamanan hayati, serta proses kimia industri. Ia menyediakan keahlian dan kecepatan serta dapat membantu mengurangi biaya tetap dan jumlah capex yang dibutuhkan untuk proyek riset.

Hal ini dibuktikan oleh beragam klien dan mitra yang dimiliki perusahaan selama beberapa tahun terakhir.

Sumber: Gingko Bioworks

Ini merupakan saham yang menarik bagi investor yang ingin bertaruh pada teknologi penyuntingan gen dan rekayasa sel, namun tidak pada satu aplikasi tertentu. Ini biasanya lebih menarik bagi investor yang berfokus pada pertumbuhan.

Mayoritas perusahaan CRISPR berfokus pada kedokteran manusia dan penyakit genetik, meninggalkan peluang bagi Gingko di bidang pertanian, biorekayasa, energi, dan produk bio (termasuk kanabinoid). Bersama dengan ekspansi cepat dataset genetik, alat penyuntingan gen, dan AI (termasuk sumber terbuka), ini dapat menjadi peluang besar bagi Gingko Bioworks.