Illumina vs Pacific Biosciences: Memilih Perusahaan Pengurutan Genom Generasi Berikutnya

Pengurutan Genom Generasi Berikutnya

Kedokteran berada di ambang revolusi yang didorong oleh pengetahuan tentang genom manusia yang tumbuh secara eksponensial.

Genom adalah keseluruhan materi genetik suatu organisme. Human Genome Project menghasilkan urutan referensi manusia yang hampir lengkap pada 2003 setelah 13 tahun penelitian. Seluruh program menelan biaya sekitar 3 miliar dolar, bukan sekadar biaya satu pemeriksaan individu. Pada 2007, pengurutan satu genom manusia memerlukan sekitar 1 juta dolar. Pada 2014, biayanya sekitar 1.000 dolar dan pada awal 2023, periode artikel ini, sekitar 600 dolar. Angka tersebut belum tentu mencakup seluruh pemeriksaan dan interpretasi klinis. Urutan referensi manusia yang benar-benar lengkap pertama kali diterbitkan pada 2022.

Anda mungkin pernah mendengar tentang Hukum Moore, yang berkaitan dengan perkembangan komputasi menjadi bagian kehidupan sehari-hari kita. Namun, penurunan biaya genomik bahkan lebih besar.

Kemajuan ini berkaitan dengan pengurutan generasi berikutnya atau NGS: pembacaan banyak fragmen DNA secara paralel. Otomatisasi serta kemajuan kimia, optik, sensor, dan pengolahan data menurunkan biaya. Tidak semua platform menggunakan cip silikon yang dimodifikasi.

Penurunan biaya yang besar ini membawa dua dampak:

• Data semakin melimpah karena lebih banyak genom dari beragam populasi dan penyakit diurutkan. AI dan analisis data berskala besar membantu memanfaatkannya, meskipun keterwakilan populasi belum merata.
• Kemungkinan menggunakan genomik sebagai alat diagnostik pada pasien.

Sumber: Illumina

Informasi urutan genetik seseorang membantu mengidentifikasi variasi yang berkaitan dengan fungsi tubuh dan penyakit. Misalnya, genom sel sehat dapat dibandingkan dengan genom sel kanker.

Analisis berskala besar juga dapat menemukan faktor genetik yang berkaitan dengan peningkatan risiko Alzheimer. Genom saja tidak menentukan apakah seseorang akan sakit.

Teknologi pengurutan juga mendukung perkembangan berbagai bidang penelitian:

• Metagenomik: penelitian materi genetik kolektif komunitas mikroba, misalnya mikroorganisme usus yang memengaruhi kesehatan.
• Transkriptomik & Epigenetik: transkriptomik mempelajari RNA yang diekspresikan dalam kondisi tertentu. Epigenetik meneliti perubahan DNA dan kromatin yang memengaruhi aktivitas gen tanpa mengubah urutan DNA itu sendiri. Jika genom adalah cetak biru, kedua bidang ini membantu memahami penggunaannya. Keduanya relevan bagi penelitian penyakit dan gangguan metabolisme.
• Agrigenomik: menggunakan genomik untuk meningkatkan hasil pertanian dan produktivitas hewan ternak.
• Studi ekologi: mengevaluasi secara akurat kesehatan ekosistem dan keanekaragaman genetiknya.
• Biologi Sintetis: Penciptaan gen baru, sifat, atau seluruh organisme dengan tujuan spesifik: misalnya bakteri yang memakan plastik atau alga yang menghasilkan biofuel.

Latar Belakang Perusahaan

Platform NGS mengotomatiskan pembacaan materi genetik dengan beragam teknik. Artikel ini membandingkan Illumina dengan Pacific Biosciences of California, disingkat PacBio. Keduanya bukan satu-satunya pemasok; antara lain Oxford Nanopore juga menawarkan sistem pengurutan.

Illumina didirikan pada tahun 1999, dan PacBio pada tahun 2004.

Keunggulan sebagai pemimpin pasar awal telah lama menguntungkan Illumina. Pada periode artikel asli, kapitalisasi pasar yang disebutkan sekitar 34 miliar dolar, dibandingkan 2,5 miliar dolar untuk PacBio. Basis terpasang yang dikutip saat itu sekitar 21.000 sistem Illumina dan lebih dari 1.000 sistem PacBio di seluruh dunia.

Illumina memiliki posisi kuat di industri. Pada 2018, perusahaan mengumumkan kesepakatan membeli PacBio sekitar 1,2 miliar dolar. Regulator persaingan khawatir gabungan perusahaan akan mengurangi persaingan di antara pemasok pengurutan penting.

Federal Trade Commission (FTC) Amerika Serikat menggugat transaksi pada Desember 2019. Kedua perusahaan membatalkan kesepakatan pada Januari 2020. Manfaat kemandirian PacBio bagi pemegang saham bergantung pada harga beli dan periode investasi mereka.

Model bisnisnya menyerupai komputer mainframe pada 1980-an: penjualan perangkat disertai bahan habis pakai dan layanan. Sistem besar mahal dan memerlukan keahlian, tetapi tidak semuanya berharga lebih dari 1 juta dolar. Harga katalog Revio saat diumumkan adalah 779.000 dolar. Pelanggan mencakup rumah sakit, universitas, laboratorium, dan perusahaan farmasi.

Dalam analogi artikel ini, genomik mendekati tahap industri komputer pada 1990-an. Perangkat pengurutan yang lebih murah dan mudah digunakan dapat memperluas aplikasi diagnostik, lembaga penelitian kecil, dan rumah sakit.

Penurunan biaya lebih lanjut dapat membawa genomik ke fasilitas pengujian yang lebih kecil. Perkembangannya menyerupai mesin PCR yang beralih dari alat riset menjadi sarana yang digunakan luas, seperti selama pandemi.

Proyeksi Illumina saat itu memperkirakan penetrasi NGS dalam diagnostik kanker meningkat dari 2% menjadi 8% pada 2027. Untuk pengujian genetik diperkirakan berlipat dua, sedangkan untuk kesehatan reproduksi dan penelitian meningkat sekitar 50%.

Menurut perkiraan perusahaan tersebut, penetrasi keseluruhan pada 2027 tetap hanya 14%, sehingga masih ada ruang ekspansi. Pertumbuhan pasar diperkirakan sekitar 18% per tahun, cukup untuk menggandakan ukurannya sekitar 2026–2027. Ini adalah proyeksi saat itu, bukan hasil yang sudah tercapai.

Sumber: Illumina

Sumber: PacBio

Teknologi

Dominasi komersial Illumina tidak berarti setiap produknya lebih baik untuk semua aplikasi. Akurasi, biaya, dan jenis variasi yang dapat dideteksi bergantung pada teknologi serta analisis. Kedua perusahaan memperkenalkan sistem penting baru pada akhir 2022.

Sumber: Illumina

PacBio

PacBio mengakuisisi Omniome pada 2021 dan memperoleh teknologi pengurutan bacaan pendek sequencing by binding (SBB). Sistem Onso dikembangkan untuk bacaan pendek, sedangkan sistem Revio HiFi menggunakan teknologi bacaan panjang PacBio yang tidak berasal dari akuisisi Omniome. PacBio mengumumkan kapasitas sekitar 1.300 genom manusia per tahun pada kedalaman 30× dalam kondisi operasi dan pemanfaatan yang direncanakan. Itu setara rata-rata sekitar empat per hari, bukan jaminan produksi setiap hari.

PacBio memperkirakan pasar bacaan panjang tumbuh lebih cepat daripada pasar NGS secara keseluruhan. Klaim akurasi sepuluh kali lebih tinggi berlaku untuk perbandingan dan ukuran tertentu, bukan setiap aplikasi klinis.

Sumber: PacBio

Saya menambahkan bahwa strategi pemasaran PacBio untuk produk ini cukup agresif, secara langsung menyerang produk setara Illumina, seperti yang dapat Anda lihat dalam artikel ini.

Bacaan panjang dapat memudahkan analisis wilayah rumit dan variasi struktural. Bacaan pendek perlu disejajarkan atau dirakit secara komputasional, tetapi bacaan panjang juga memerlukan bioinformatika dan interpretasi klinis. Tidak ada aturan umum bahwa pengurutan bacaan pendek senilai 500 dolar wajib memerlukan analisis tambahan 1.000 dolar agar bermanfaat secara diagnostik.

Biaya Revio yang diumumkan sekitar 995 dolar untuk reagen per genom manusia pada kedalaman 30× dengan syarat tertentu. Ini bukan pemeriksaan klinis lengkap seharga 950 dolar dan tidak menghilangkan kebutuhan analisis atau interpretasi.

Illumina

Illumina memperkenalkan NovaSeq X untuk menghasilkan data dalam volume sangat besar. Pada awal 2023 dilaporkan permintaan kuat terhadap sistem pertama, tetapi itu tidak membuktikan seluruh produksi tahunan sudah terjual habis.

Hal ini dipadukan dengan sistem Illumina yang berjalan pada platform terbuka dan format data standar, memungkinkan perbandingan yang lebih baik antar studi ilmiah dan kolaborasi lebih banyak antar peneliti.

Illumina telah menyelesaikan pembelian kembali GRAIL pada Agustus 2021. GRAIL didirikan pada 2016 untuk mengembangkan deteksi kanker dini melalui tes darah. Galleri mencari sinyal kanker, tetapi tidak mendeteksi semua kanker dan tidak menggantikan skrining atau pemeriksaan diagnostik standar. Setelah menjadi mandiri, GRAIL menghimpun sekitar 2 miliar dolar. Kesepakatan pembelian yang diumumkan pada 2020 bernilai sekitar 8 miliar dolar dalam uang tunai dan saham.

Illumina menyelesaikan akuisisi pada 2021 ketika peninjauan regulator masih berlangsung. Komisi Eropa melarang transaksi pada September 2022 karena mengkhawatirkan persaingan di pasar tes darah untuk deteksi kanker dini yang sedang berkembang. FTC juga menentang transaksi tersebut. Itulah situasi pada awal 2023, periode artikel ini.

Pada kuartal kedua 2022, Illumina mencatat 609 juta dolar untuk kemungkinan kewajiban hukum: 453 juta bagi potensi denda Komisi Eropa dan 156 juta untuk penyelesaian sengketa dengan BGI. Jadi seluruh jumlah itu bukan denda UE. Pada awal 2023 juga ada risiko GRAIL harus dipisahkan lagi. Menurut penulis, hal ini menimbulkan pertanyaan mengenai strategi dan pengelolaan risiko regulasi.

Perbedaan Strategi Illumina dan PacBio dalam NGS

PacBio mengembangkan strategi tersendiri dengan menekankan bacaan panjang berakurasi tinggi, sementara Illumina berfokus pada volume data besar dengan biaya rendah. Ini tidak berarti data Illumina tidak andal. Ketika pasar matang, aplikasi khusus dapat membenarkan penggunaan perangkat tersendiri.

Dalam analogi industri teknologi, Illumina menyerupai Microsoft (MSFT ) yang serbaguna dengan basis pengguna besar, sedangkan PacBio menyerupai Apple (AAPL ) yang lebih khusus dan berorientasi pada kinerja.

Perbandingan Bisnis

Situasi Kompetitif

Fokus PacBio pada bacaan panjang berakurasi tinggi dapat memberi keunggulan dalam aplikasi diagnostik tertentu. Manajemen saat itu memperkirakan penetrasi dalam genomik manusia dapat meningkat dari 5% menjadi 10% dan dalam onkologi dari 1% menjadi 5%. Ini merupakan sasaran perusahaan.

Sasaran tersebut mungkin ambisius, tetapi menurut saya PacBio memiliki kelebihan dalam analisis yang sangat terbantu oleh bacaan panjang.

Keunggulan Illumina tampak lebih pada biaya dan skala. Untuk NovaSeq X diumumkan biaya bahan habis pakai pengurutan sekitar 200 dolar per genom manusia dengan flow cell tertentu dan asumsi produksi data. Nilai itu tidak mencakup seluruh analisis klinis. Biaya pengurutan lebih rendah dapat mendukung penggunaan medis yang lebih luas.

Biaya lebih rendah juga dapat mendorong program genomik tingkat populasi, mungkin dimulai dari bayi baru lahir. Pelaksanaannya bergantung pula pada manfaat klinis, persetujuan, dan infrastruktur, bukan hanya harga bahan habis pakai.

Menurut saya permintaan mungkin melampaui perkiraan saat itu, seperti perkembangan komputer pribadi yang mengejutkan banyak orang pada awal 1990-an. Saya tidak akan terkejut jika dalam sepuluh tahun sejak 2023 data genom lebih sering digunakan untuk pola makan individual, penyesuaian dosis obat, atau penilaian kecenderungan terhadap infeksi dan kanker. Ini adalah perkiraan, bukan kepastian.

Valuasi

Harga saham Illumina pada periode artikel asli lebih dari 50% di bawah puncak Juli 2021 dan relatif stabil selama enam bulan sebelumnya. Rasio harga terhadap penjualan yang disebutkan adalah 7,3.

Dalam perbandingan historis artikel, pendapatan meningkat rata-rata 14,1% per tahun selama sepuluh tahun. Itu tidak berarti pertumbuhan sama cepatnya setiap tahun.

ILMN Grafik Harga

Pertanyaan utama menyangkut profitabilitas. Akuisisi GRAIL, potensi denda UE hingga 10% dari pendapatan konsolidasi tahunan, dan risiko pemisahan paksa memengaruhi valuasi pada awal 2023.

Illumina tetap memiliki posisi NGS yang kuat dalam pasar yang saat itu diproyeksikan berlipat dua dalam empat sampai lima tahun. Anggaran penelitian dan pengembangannya besar, dan perusahaan menargetkan biaya pengurutan turun dari sekitar 600 menjadi 200 dolar per genom, yakni sepertiganya. Jika rasio harga dan kinerja terus membaik, saya memperkirakan Illumina tetap menjadi pemasok penting untuk riset dan aplikasi medis.

PacBio mengalami fluktuasi harga saham lebih besar selama dua tahun sebelum artikel.

Harga historis dalam artikel adalah 3,73 dolar per saham pada Juni 2020, 34,97 dolar pada Juni 2021, 4,37 dolar pada Juli 2022, dan sekitar 11,21 dolar pada awal 2023. Kenaikan 2021 bertepatan dengan minat investasi kuat terhadap bioteknologi dan tes genetik selama pandemi.

PACB Grafik Harga

Perbandingan historis menyebut pertumbuhan pendapatan rata-rata sekitar 9,9% per tahun selama lima tahun sebelumnya.

Dengan angka saat itu, PacBio lebih mahal relatif terhadap pendapatannya dibandingkan Illumina: rasio harga terhadap penjualan sekitar 18,3. Pada 2017–2021, hanya 2020 mencatat laba bersih. Laba bersih 29,4 juta dolar dan arus kas operasi positif tahun itu dipengaruhi besar oleh pembayaran Illumina terkait pembatalan kesepakatan akuisisi. Itu tidak membuktikan profitabilitas operasional berkelanjutan.

Pendanaan 900 juta dolar dari SoftBank pada 2021 memperkuat likuiditas, tetapi berbentuk obligasi konversi berbunga 1,5% yang jatuh tempo pada 2028. Ini bukan pemberian uang tanpa kewajiban dan bukan jaminan terhadap kebutuhan pendanaan mendatang.

Mana yang harus dipilih?

Kedua perusahaan memiliki teknologi maju dengan keunggulan berbeda. Mereka bersaing dalam aplikasi tertentu, tetapi juga menghadapi pemasok lain, termasuk Oxford Nanopore.

Perusahaan lebih baru juga mencoba masuk, misalnya Ultima Genomics. Memasuki pasar dengan prosedur laboratorium mapan dan persyaratan validasi memang sulit, seperti upaya PacBio berkembang di samping Illumina.

Saya menggunakan analogi dengan perusahaan teknologi pada tahun 1980-an hingga 1990-an. Saya pikir Illumina mirip dengan Intel (INTC ) atau Microsoft pada masa itu. Teknologi inti yang kuat dan basis pengguna besar membantu membentuk praktik industri.

Keberatan regulator mengenai persaingan mengingatkan pada perdebatan lama tentang kekuatan pasar Microsoft. Pada awal 2023, hasil perkara GRAIL dapat menjadi pemicu penurunan harga lebih lanjut atau pemulihan.

Biaya lebih rendah dan aplikasi baru dapat memperluas pasar, tempat Illumina bisa berusaha meraih pangsa besar. Basis perangkat terpasangnya membantu menyebarkan biaya tetap produksi dan pengembangan ke penjualan yang lebih banyak.

Menurut penilaian investasi saya, posisi kuat Illumina dapat mendukung imbal hasil jangka panjang jika bertahan dan berubah menjadi pertumbuhan menguntungkan. Investor dengan toleransi risiko lebih rendah pada periode artikel mungkin memilih menunggu kejelasan lebih lanjut tentang GRAIL.

PacBio merupakan pilihan lebih berisiko dan kesulitan mencapai profitabilitas berkelanjutan. Pendanaan SoftBank saat lonjakan bioteknologi pandemi memperkuat kas, tetapi menambah kewajiban utang serta kemungkinan dilusi pemegang saham di masa depan.

Meski menghadapi kesulitan keuangan, PacBio mengembangkan teknologi yang dapat menyaingi Illumina dan lebih unggul pada aplikasi bacaan panjang tertentu. Menurut saya itu pencapaian penting mengingat anggaran pengembangannya jauh lebih kecil.

Karena itu saya melihat peluang dalam perluasan PacBio ke onkologi dan kesehatan manusia.

Analogi ini mengingatkan pada Apple pada 1990-an: perusahaan dengan keunggulan teknologi yang mengalami kesulitan keuangan besar pada 1995–1997 dan ditopang restrukturisasi, pendanaan, serta strategi baru.

Pertumbuhan Apple kemudian didukung inovasi berkelanjutan dan produk yang pada awalnya juga menarik profesional yang mengutamakan kinerja dibandingkan penghematan biaya. Analogi itu tidak berarti masa depan PacBio akan sama.

Saya karena itu menganggap PacBio investasi dengan risiko dan potensi imbal hasil lebih tinggi daripada Illumina. Perusahaan dapat gagal memenuhi sasaran penggunaan bacaan panjang dalam diagnostik, atau berhasil dan tumbuh lebih cepat daripada pasar NGS yang lebih luas.

Investasi seperti ini memerlukan toleransi terhadap fluktuasi harga besar dan pemahaman teknologi pengurutan. Keberhasilan jangka panjang PacBio bergantung pada akurasi, biaya, kemudahan penggunaan, dan adopsi komersial dibandingkan solusi pesaing.