Illumina melawan Pacific Bioscience: Memilih Perusahaan Sequencing Genom Generasi Berikutnya

Sequencing Genom Generasi Berikutnya

Kedokteran berada di ambang revolusi yang didorong oleh pengetahuan tentang genom manusia yang tumbuh secara eksponensial.

Genom adalah urutan genetik lengkap seseorang. Genom manusia pertama disekuenskan pada tahun 2003 setelah 13 tahun kerja keras. Proyek tersebut menelan biaya $3 miliar. Pada tahun 2007, biaya untuk menyekuenskan satu genom lengkap “hanya” $1 juta. Pada 2014, hanya $1.000. Saat ini, biayanya sekitar $600.

Anda mungkin pernah mendengar tentang Moore’s Law, yang menjadikan komputer bagian dari kehidupan sehari-hari kami. Namun, penurunan biaya genomik bahkan lebih spektakuler.

Kemajuan ini dimungkinkan oleh NGS: Next Generation Sequencing. Teknologi ini memanfaatkan kemajuan chip silikon, namun alih-alih membaca kode biner, ia membaca kode genetik. Semakin maju produksi chip silikon, semakin efisien NGS menjadi.

This dramatic decline in costs had 2 consequences:

• Banjir data, dengan semakin banyak genom yang disekuenskan, mencakup semua asal-usul dan kemungkinan patologi. Hal ini kini mulai dimanfaatkan oleh AI dan alat big data.
• Kemungkinan menggunakan genomik sebagai alat diagnostik pada pasien.

Sumber: Illumina

Memiliki peta genetik lengkap seseorang memudahkan untuk menemukan apa yang berfungsi atau tidak dalam tubuh mereka. Misalnya, kita dapat membandingkan genom sel sehat dengan genom sel kanker.

Peneliti juga akan dapat melakukan analisis berskala besar dan menemukan apa yang membuat seseorang rentan mengembangkan penyakit Alzheimer sementara yang lain tidak.

And this is not all. The same technology that was used to do the sequencing of the genome’s DNA can also be used to create whole new scientific fields:

• Metagenomik: menyekuenskan genom bakteri yang hidup di usus kita dan memiliki dampak besar pada kesehatan kita.
• Transkriptom & Epigenetik: jika genom adalah cetak biru, transkriptom adalah cara cetak biru tersebut digunakan secara praktis dan real-time. Ini kemungkinan sangat relevan untuk memecahkan banyak penyakit yang tidak dapat disembuhkan dan masalah metabolik.
• Agrigenomik: menggunakan genomik untuk meningkatkan hasil pertanian dan produktivitas hewan ternak.
• Studi ekologi: mengevaluasi secara akurat kesehatan ekosistem dan keanekaragaman genetiknya.
• Biologi Sintetis: Penciptaan gen baru, sifat, atau seluruh organisme dengan tujuan spesifik: misalnya bakteri yang memakan plastik atau alga yang menghasilkan biofuel.

Rekam Jejak Perusahaan

Seperti yang saya katakan, NGS bergantung pada chip silikon yang dimodifikasi untuk membaca DNA dalam proses otomatis. Hanya 2 perusahaan yang mendominasi bidang ini: Illumina dan Pacific Bioscience dari California (yang akan saya sebut PacBio untuk singkatnya).

Illumina didirikan pada tahun 1999, dan PacBio pada tahun 2004.

Kelebihan sebagai pelopor selama lama sangat menguntungkan Illumina. Saat ini, kapitalisasi pasar Illumina adalah $34 miliar sementara PacBio $2,5 miliar. Illumina saat ini memiliki 21.000 mesin yang beroperasi di seluruh dunia, sementara PacBio memiliki lebih dari 1.000.

Secara keseluruhan, Illumina adalah perusahaan dominan di sektor ini, dan berusaha menjadi monopoli. Pada tahun 2019, Illumina mencoba mengakuisisi PacBio seharga $1,2 miliar, yang akan menghilangkan satu-satunya pesaing seriusnya.

Kesepakatan tersebut diblokir oleh Federal Trade Commission karena kekhawatiran tentang pemeliharaan kompetisi. Mengingat valuasi PacBio saat ini, hal ini juga menguntungkan pemegang saham perusahaan.

Kedua perusahaan mengoperasikan model bisnis yang mirip dengan komputer mainframe pada tahun 1980-an. Mesin sequencing biaya $1 juta atau lebih dan kompleks untuk dioperasikan, memerlukan pelatihan dan pengalaman signifikan. Akibatnya, pelanggan utama mereka adalah rumah sakit besar, universitas, dan perusahaan farmasi besar.

Sekarang kita memasuki setara genomik era 1990-an untuk industri komputer. Sequencer yang lebih mudah dioperasikan dan lebih murah membuka pasar baru dalam diagnostik, institut riset yang lebih kecil, dan semua rumah sakit.

Semakin biaya menurun, semakin banyak genomik yang masuk ke fasilitas pengujian yang lebih kecil. Ini sangat mirip dengan evolusi mesin PCR, yang beralih dari alat riset menjadi penggunaan massal, seperti selama pandemi.

Diperkirakan pada tahun 2027, onkologi akan meningkatkan penggunaan NGS untuk diagnostik empat kali lipat, dari 2% menjadi 8%. Ini juga akan berlipat ganda untuk pengujian genetik dan meningkat setengahnya untuk kesehatan reproduksi dan riset.

Namun demikian, ini akan memberi NGS penetrasi pasar hanya 14% pada tahun 2027, meninggalkan banyak ruang untuk pertumbuhan pangsa pasar dibandingkan teknologi lain. Ini mendorong pertumbuhan pasar NGS sebesar 18% per tahun, menggandakan pada 2026-2027.

Sumber: Illumina

Sumber: PacBio

Teknologi

Dominasi komersial Illumina tidak berarti produknya lebih unggul daripada PacBio. Kedua perusahaan memiliki akurasi dan biaya yang serupa. Kedua perusahaan juga meluncurkan mesin sequencing baru yang revolusioner.

Sumber: Illumina

PacBio

PacBio baru-baru ini mengakuisisi Omniome, memberikan keunggulan dalam akurasi untuk membaca urutan genetik yang sangat panjang atau sangat pendek. Sistem Onso akan khusus untuk urutan pendek, sementara Sistem Revio HiFi akan dapat membaca urutan panjang dan beroperasi 24/7, memungkinkan membaca 1.300 genom manusia lengkap per tahun (sekitar 4/hari).

PacBio memperkirakan urutan panjang akan tumbuh jauh lebih cepat daripada pasar NGS secara keseluruhan dan mengklaim sistemnya 10 kali lebih akurat dibandingkan kompetitor.

Sumber: PacBio

Saya menambahkan bahwa strategi pemasaran PacBio untuk produk ini cukup agresif, secara langsung menyerang produk setara Illumina, seperti yang dapat Anda lihat dalam artikel ini.

Menariknya, hal ini juga dapat menurunkan total biaya sequencing genom. Tanpa terlalu teknis, urutan pendek harus disusun kembali menjadi satu kesatuan yang komprehensif. Jadi genom baca pendek $500 dapat dengan cepat memerlukan analisis tambahan dengan biaya $1.000 untuk benar-benar berguna sebagai alat diagnostik.

Jadi analisis urutan panjang Revio seharga $950, yang lebih akurat, menghindari langkah ini dan menjadi lebih murah untuk aplikasi diagnostik.

Illumina

Illumina meluncurkan NovaSeq X, yang diperkirakan akan terjual habis sepanjang tahun 2023. Tujuan seri NovaSeq X adalah menghasilkan sejumlah besar data baru.

Hal ini dipadukan dengan sistem Illumina yang berjalan pada platform terbuka dan format data standar, memungkinkan perbandingan yang lebih baik antar studi ilmiah dan kolaborasi lebih banyak antar peneliti.

Mengenai akuisisi, Illumina telah berusaha membeli kembali spin-off dari perusahaan mereka sendiri, yang disebut Grail. Grail dapat mendeteksi kanker sangat dini hanya dari sampel darah (biopsi cair). Ini bisa menjadi revolusi medis sejati. Perusahaan ini dipisahkan pada 2016 dan sejak itu mengumpulkan $2 miliar. Illumina siap membayar $9,7 miliar untuk membelinya kembali.

Masalahnya, kesepakatan tersebut diblokir oleh Komisi Eropa untuk mencegah Illumina memiliki monopoli pada biopsi cair. FTC Amerika juga mengajukan keberatan. Illumina mengabaikan semuanya dan tetap mengakuisisinya.

Sekarang, Illumina harus menyiapkan $609 juta untuk kemungkinan denda oleh UE. Dan mungkin dipaksa regulator untuk memisahkan Grail lagi dengan kerugian signifikan. Hal ini mencerminkan buruk pada manajemen Illumina, karena seharusnya mereka, pertama, tidak pernah memisahkan Grail dan kedua, mengelola akuisisi serta risiko regulasi dengan lebih baik.

Perbedaan strategis antara dua pemimpin GNS

Secara keseluruhan, tampaknya PacBio akhirnya mengembangkan strategi yang berbeda dari sekadar menjadi pengikut Illumina, dengan fokus pada data berkeandalan tinggi dibandingkan pengumpulan data berskala besar Illumina. Ini juga merupakan hasil pasar yang cukup matang sehingga pengguna yang lebih canggih muncul, serta aplikasi niche seperti sequencing panjang kini cukup besar untuk membenarkan mesin khusus.

Untuk menjaga analogi dengan industri teknologi, jika Illumina adalah raksasa, Microsoft (MSFT ) serba guna dalam genomik, PacBio sedang menjadi Apple (AAPL ) khusus, berperforma tinggi dalam genomik.

Perbandingan Bisnis

Situasi Kompetitif

Fokus PacBio pada analisis urutan panjang dengan presisi tinggi seharusnya memberikannya keunggulan dalam diagnostik selama beberapa tahun ke depan. Manajemen PacBio percaya hal ini dapat meningkatkan penetrasi pasar perusahaan dalam genomik manusia dari 5% menjadi 10% dan dalam onkologi (kanker) dari 1% menjadi 5%.

Target tersebut mungkin agak agresif, namun saya percaya bahwa PacBio saat ini memiliki keunggulan dalam analisis klinis yang memanfaatkan metode sequencing panjang.

Kelebihan Illumina tampaknya lebih pada biaya. Sistem NovaSeq X diperkirakan akan menurunkan analisis genom lengkap menjadi $200. Tingkat ini telah lama diprediksi sebagai harga yang diperlukan bagi klinisi untuk memulai sequencing genom rutin.

Ini juga merupakan harga yang cukup rendah untuk membenarkan beberapa negara melakukan sequencing genom untuk seluruh populasi mereka, mungkin dimulai dengan setiap bayi baru lahir. Secara keseluruhan, hal ini harus meningkatkan pasar NGS secara signifikan.

Saya pribadi memperkirakan pertumbuhan permintaan mungkin akan mengejutkan semua orang, termasuk manajemen Illumina dan PacBio. Seperti halnya kebangkitan PC yang mengejutkan semua orang pada awal 1990-an. Saya tidak akan terkejut jika dalam 10 tahun, kita secara rutin memeriksa data genom untuk membantu merancang diet yang dipersonalisasi, mengoptimalkan dosis obat, atau menghitung kerentanan kita terhadap penyakit menular atau kanker tertentu.

Penilaian

Harga saham Illumina turun lebih dari 50% sejak puncaknya pada Juli 2021 dan telah stagnan selama 6 bulan terakhir. Meskipun begitu, masih tergolong mahal dengan rasio harga terhadap penjualan sebesar 7,3.

Perusahaan ini telah meningkatkan pendapatan sebesar 14,1% per tahun selama 10 tahun terakhir dan masih tumbuh secara agresif.

ILMN Grafik Harga

Pertanyaan tentang saham lebih berkaitan dengan profitabilitas jangka pendek. Biaya akuisisi Grail dan kemungkinan denda UE hingga 10% dari omset perusahaan + tekanan untuk memisahkan Grail menghantui saham.

Namun, perusahaan mengendalikan mayoritas besar pasar NGS, yang diperkirakan akan menggandakan dalam 4-5 tahun. Ia juga memiliki anggaran R&D terbesar dan berada di ambang membagi biaya per genom menjadi tiga kali lipat lagi. Jadi, selama perusahaan terus tampil baik dalam hal harga/per genom, saya memperkirakan ia akan tetap menjadi standar dalam sebagian besar riset genomik dan keperluan medis umum.

PacBio mengalami pergerakan harga saham yang lebih dinamis dalam 2 tahun terakhir.

Pada Juni 2020, harganya $3,73 per saham. Pada Juni 2021, harganya $34,97, didorong oleh lonjakan bioteknologi dan pengujian genetik secara keseluruhan yang dipicu pandemi. Kemudian turun menjadi $4,37 pada Juli 2022 dan pulih menjadi $11,21 saat ini.

PACB Grafik Harga

Profil pertumbuhan jangka panjang perusahaan adalah “hanya” 9,9% pertumbuhan pendapatan dalam 5 tahun terakhir.

Menurut semua metrik, PacBio tampak lebih bernilai dibandingkan Illumina: rasio penjualan terhadap harga mencapai 18,3; sejak 2017, hanya satu tahun dengan keuntungan pada 2020, sementara tahun-tahun lainnya mencatat kerugian dalam arus kas bebas dan laba bersih.

Berkat investasi besar $900 juta oleh Softbank pada 2021, perusahaan tidak berada pada risiko kehabisan uang, meskipun belum menguntungkan saat ini.

Mana yang harus dipilih?

Dari sudut pandang teknis, kedua perusahaan hebat. Mereka memiliki teknologi yang sangat maju dan tidak ada pesaing nyata selain satu sama lain.

Beberapa startup jelas berusaha masuk, seperti, misalnya, Ultima Genome, namun ini akan menjadi pertempuran sulit untuk memasuki pasar yang sangat konservatif, sebagaimana perjuangan PacBio untuk tumbuh keluar dari bayang-bayang Illumina menunjukkan.

Saya menggunakan analogi dengan perusahaan teknologi pada tahun 1980-an hingga 1990-an. Saya pikir Illumina mirip dengan Intel (INTC ) atau Microsoft pada masa itu. Mereka memiliki teknologi inti yang hebat dan keunggulan basis pengguna yang masif, secara de facto menetapkan standar industri.

Keluhan otoritas regulatori mengingatkan saya pada bagaimana Microsoft dituduh terlalu besar dan terlalu kuat pada waktu itu. Bagaimana situasi seputar akuisisi Grail diselesaikan dapat menjadi katalis untuk penurunan harga atau pemulihan kembali.

Penurunan biaya dan kasus penggunaan baru mendorong pertumbuhan pasar, yang kemudian dapat ditangkap mayoritas oleh Illumina. Karena posisinya yang dominan, ia juga menjadi penerima manfaat utama dari pasar yang lebih besar untuk menyebarkan biaya tetap manufaktur dan R&D.

Dalam konteks ini, investor di Illumina kemungkinan akan mendapatkan pengembalian yang baik dalam jangka panjang, memanfaatkan posisi dominan perusahaan yang terus berlanjut. Investor yang menghindari risiko mungkin lebih memilih menunggu berita pasti tentang masa depan akuisisi Grail sebelum menempatkan uang mereka pada risiko.

Sebaliknya, PacBio merupakan taruhan yang lebih berisiko. Ia selalu berjuang untuk menjadi menguntungkan dan bisa saja mengalami masalah keuangan jika tidak ada suntikan dana dalam kondisi sangat menguntungkan oleh SoftBank pada puncak lonjakan bioteknologi pandemi.

Meski memiliki masa lalu yang bermasalah, PacBio berhasil tidak hanya mengejar Illumina tetapi bahkan menjadi secara teknis lebih unggul dalam beberapa aspek. Secara keseluruhan, saya menganggap ini pencapaian tersendiri, karena PacBio beroperasi dengan anggaran R&D yang jauh lebih kecil dibandingkan Illumina.

Karena hal ini, saya memperkirakan strategi PacBio untuk secara agresif memperluas di onkologi dan kesehatan manusia akan cukup berhasil pada awalnya.

Memang, analogi tersebut berlaku, dan PacBio tampak seperti Apple pada tahun 1990-an. Ingat, Apple adalah perusahaan yang berjuang pada 1995-1997, berada di ambang kebangkrutan, dan diselamatkan pada menit terakhir dengan suntikan dana.

Ia menjadi raksasa seperti sekarang melalui inovasi ramping dan pengembangan produk yang secara teknologi lebih unggul, menarik bagi niche profesional yang mencari kinerja optimal lebih daripada penghematan biaya.

Jadi, saya percaya bahwa PacBio adalah jenis investasi dengan risiko lebih tinggi namun potensi imbal hasil lebih tinggi dibandingkan Illumina. Ia mungkin gagal dalam ambisinya mendorong industri mengadopsi sequencing panjang sebagai metode diagnostik. Atau ia mungkin berhasil dan tumbuh lebih cepat daripada sektor NGS yang sudah sangat cepat berkembang.

Bagaimanapun, ini adalah investasi yang lebih cocok untuk investor berpengalaman, karena dapat sangat volatil. Pemahaman teknis yang baik tentang seluk-beluk teknologi sequencing juga dapat membantu. Ini penting karena keberhasilan jangka panjang PacBio akan terkait dengan kemampuannya untuk tetap berada di depan akurasi sequencer dasar Illumina.