Pendengaran Dipulihkan pada Anak Tuli dalam Uji Klinis Terapi Gen

Sebuah studi baru menunjukkan efektivitas terapi gen dalam pemulihan pendengaran bagi mereka yang menderita kebutaan bawaan yang disebut DFNB9, sebuah masalah signifikan mengingat lebih dari 1,5 miliar orang terkena gangguan pendengaran di seluruh dunia. Dari jumlah tersebut, sekitar 26 juta menderita kebutaan bawaan, yaitu gangguan pendengaran yang ada sejak lahir.

Selain itu, pada manusia, kehilangan pendengaran sensorineural (kehilangan pendengaran akibat kerusakan telinga bagian dalam) adalah salah satu defisit sensorik paling umum pada manusia. Di negara maju, jenis kehilangan pendengaran ini memengaruhi satu hingga dua per 1000 bayi baru lahir.

Gen kebutaan pertama ditemukan selama beberapa dekade terakhir, dan sejak itu, lebih dari 120 gen telah dikaitkan dengan penyebab kehilangan pendengaran non-sindromik, yaitu kehilangan pendengaran sebagian atau total yang tidak terkait dengan tanda atau gejala lain.

Sekarang, DFNB9 atau kebutaan resesif autosomal 9 (DFNB9) ditandai oleh dua fitur utama: kehilangan pendengaran non-sindromik bilateral sebelum individu mengembangkan kemampuan bahasa, serta neuropati auditorik non-sindromik yang sensitif terhadap suhu, yang lebih jarang.

Kebutaan yang diwariskan ini biasanya terjadi selama dua tahun pertama kehidupan sebagai neuropati auditorik. Disabilitas ini disebabkan oleh varian urutan patogen pada gen otoferlin (OTOF), yang berukuran 21 kb. Gen ini terutama diekspresikan pada sel rambut dalam koklea dan otak serta mungkin terlibat dalam transportasi vesikel sinaptik. Mutasi pada gen (Otoferlin) ini menyebabkan DFNB9.

Sekarang, untuk mengobati disabilitas ini, peneliti dari Mass Eye and Ear melakukan sebuah studi baru. Anggota Mass General Brigham, Mass Eye, dan Ear adalah rumah sakit spesialis berbasis di Boston yang fokus pada oftalmologi (perawatan mata), otolaringologi (perawatan hidung, telinga, dan tenggorokan), serta kedokteran dan penelitian terkait. Pusat internasional ini didirikan pada tahun 1824 dan merupakan rumah sakit pendidikan Harvard Medical School.

Rumah sakit pendidikan spesialis tersebut memulai uji klinis lebih dari setahun yang lalu sebagai yang pertama menggunakan terapi gen pada anak dengan DFNB9. Rumah sakit ini juga memiliki jumlah pasien terbanyak yang diobati dan memiliki tindak lanjut terpanjang hingga saat ini.

Uji coba ini dilakukan bekerja sama dengan Rumah Sakit Mata & THT Universitas Fudan (FDEENT) di Shanghai, China. Uji coba berlangsung di China, dan dilaporkan bahwa lima dari enam anak yang diobati dengan terapi gen menunjukkan pemulihan pendengaran dan perbaikan dalam pengenalan bicara. Menurut hasil yang dipublikasikan di The Lancet pada 24 Januari dan juga akan dipresentasikan minggu ini pada pertemuan tahunan Association for Research in Otolaryngology, studi tersebut tidak menemukan toksisitas yang membatasi dosis.

Saat ini, tidak ada obat yang disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) AS untuk membantu kebutaan bawaan, yang mendorong penemuan solusi baru seperti terapi gen. Teknologi baru ini terbukti menjadi pengobatan yang efektif bagi pasien dengan bentuk kebutaan resesif autosomal tertentu yang disebabkan oleh mutasi gen OTOF (otoferlin), yang disebut DFNB9.

Meninjau Terapi Gen

Sebelum kita menyelami lebih dalam hasil studi, mari kita lihat dulu terapi gen. Jenis pengobatan penyakit ini mengubah gen di dalam sel tubuh, baik dengan mengganti gen yang rusak atau menambahkan gen baru untuk menyembuhkan atau melawan penyakit dengan lebih efektif.

Gen mengandung DNA (Asam Deoksiribonukleat), yang merupakan molekul yang membawa semua informasi untuk perkembangan dan fungsi organisme. Ketika tidak berfungsi dengan baik, gen dapat menyebabkan penyakit. Dalam terapi gen, pendekatannya dapat melibatkan penggantian gen yang rusak atau penambahan gen baru untuk menyembuhkan penyakit atau membantu tubuh melawan penyakit dengan lebih baik.

Para peneliti sedang menyelidiki penggantian gen yang bermutasi karena gen tersebut berfungsi tidak tepat atau tidak berfungsi sama sekali. Misalnya, banyak jenis kanker terkait dengan gen p53 yang cacat karena gen ini mencegah pertumbuhan tumor. Jadi, dengan mengganti gen yang rusak ini, sel kanker dapat dipicu untuk mati.

Cara lain adalah memperbaiki gen yang bermutasi yang menyebabkan penyakit pada individu. Jika dokter mematikan gen yang bertanggung jawab, gen tersebut tidak akan lagi mempromosikan penyakit. Sistem kekebalan juga dapat dilatih untuk mengenali sel yang sakit dan menyerangnya.

Dengan cara ini, terapi gen memiliki potensi besar untuk mengobati banyak penyakit, seperti penyakit jantung, diabetes, kanker, fibrosis kistik, hemofilia, dan AIDS.

Namun, terapi ini belum banyak digunakan. Misalnya, di AS, terapi gen saat ini hanya tersedia sebagai bagian dari uji klinis, yang dipantau oleh FDA dan National Institutes of Health (NIH). Peneliti di seluruh dunia masih mempelajari cara menggunakan terapi gen dengan aman dan dampaknya.

Mengenai metode yang digunakan untuk mentransfer materi genetik ke dalam sel, ada dua jenis: vektor viral dan non-viral.

Vektor viral, yang mencapai kesuksesan klinis pada awal 90-an, telah digunakan untuk penyakit akut dan kronis. Vektor ini dapat dioptimalkan untuk memungkinkan penargetan jaringan secara spesifik, integrasi kromosom pada lokasi tertentu, dan infeksi yang efisien pada sel yang membelah maupun tidak membelah dalam jangka panjang.

Sebaliknya, metode pengiriman gen non-viral menggunakan senyawa alami dan relatif aman. Mereka juga memiliki imunogenisitas yang rendah, yaitu kemampuan antigen untuk memicu respons imun tubuh. Selain itu, mereka tidak memiliki batasan ukuran sisipan DNA tetapi dibatasi oleh efisiensi transfer gen yang rendah.

Meskipun terapi gen sangat bermanfaat, tidak lepas dari masalah. Karena terapi gen melibatkan penggunaan vektor sebagai pembawa, tubuh dapat mengenali pembawa yang baru diperkenalkan (seperti virus) sebagai penyusup dan menyerangnya, menyebabkan peradangan bahkan kegagalan organ.

Ada juga kemungkinan penyuntingan gen yang tidak disengaja. Penyuntingan di luar target ini dapat menyebabkan masalah kesehatan serius seperti kanker.

Biaya tinggi terapi gen merupakan kelemahan besar lainnya, karena biaya pengobatan ini dapat dengan mudah mencapai jutaan dolar. Oleh karena itu, tidak banyak orang yang mampu membayarnya. Perusahaan terapi gen, bagaimanapun, membenarkan harga tersebut dengan menyebutkan peningkatan signifikan dalam kualitas hidup yang ditawarkan oleh pengobatan baru ini. Namun, biaya diharapkan turun setelah produk dikembangkan untuk penyakit yang lebih umum dengan populasi pasien yang lebih besar.

Selama bertahun-tahun, terapi gen telah membantu bayi yang lahir dengan penyakit retina yang menyebabkan kebutaan total, memprogram sel imun untuk mengenali dan menargetkan sel dengan mutasi kanker, serta memungkinkan pengobatan gangguan darah seperti penyakit sel sabit dan beta-talasemia melalui penyuntingan presisi. Terapi gen juga menunjukkan hasil menjanjikan dalam mengatasi penyakit neurodegeneratif berpotensi mematikan seperti atrofi otot tulang belakang (SMA) dengan mengirimkan instruksi genetik yang diperlukan langsung ke sel dalam tubuh.

Jadi, dengan memanipulasi ekspresi gen atau memodifikasi sifat biologis sel hidup, terapi gen terus menunjukkan potensi besar dan menjadi bidang penelitian aktif untuk mengembangkan pengobatan baru yang efektif bagi berbagai penyakit.

Klik di sini untuk mempelajari semua tentang investasi dalam genomik dan CRISPR.

“Hasil yang Sangat Luar Biasa” dari Studi

Sekarang, kembali ke studi yang dilakukan oleh Mass Eye and Ear berbasis AS dan Rumah Sakit Mata & THT Universitas Fudan berbasis China, yang didanai oleh Shanghai Refreshgene Therapeutics, National Natural Science Foundation of China, National Key R&D Program of China, Science and Technology Commission of Shanghai Municipality.

Pada anak-anak yang lahir dengan kehilangan pendengaran, 50% hingga 60% disabilitas disebabkan oleh faktor genetik. DFNB9 adalah contoh dari hal tersebut, sebuah penyakit genetik yang disebabkan oleh mutasi gen OTOF. Penyakit ini terjadi karena kegagalan memproduksi protein otoferlin yang berfungsi, karena protein otoferlin diperlukan untuk transmisi sinyal suara dari telinga ke otak.

Menurut Zheng-Yi Chen, DPhil, ilmuwan asosiasi di Eaton-Peabody Laboratories (EPL) Mass Eye and Ear, ketidakmampuan anak mendengar dapat menyebabkan perkembangan otak yang abnormal tanpa intervensi.

AAV ini, yang dapat direkayasa untuk melakukan fungsi spesifik dalam terapi gen, telah terbukti efektif dan aman dalam uji klinis.

AAV tersebut membawa versi gen OTOF manusia, yang diperkenalkan peneliti ke telinga dalam pasien melalui prosedur bedah khusus menggunakan satu injeksi vektor virus dengan dosis yang bervariasi.

Semua anak dalam uji coba mengalami kebutaan total, dengan ambang respons batang otak auditorik (ABR) rata-rata lebih dari 95 desibel. Namun, setelah 26 minggu, lima dari enam anak menunjukkan pemulihan pendengaran yang signifikan, terbukti dengan penurunan 40-57 desibel pada tes ABR mereka. Selain itu, terdapat peningkatan yang jelas dalam persepsi bicara mereka, dan kemampuan mereka untuk berpartisipasi dalam percakapan normal berhasil dipulihkan.

“Hasil dari studi ini sungguh luar biasa. Kami melihat kemampuan pendengaran anak-anak meningkat secara dramatis minggu demi minggu, serta pemulihan kemampuan bicara mereka.”

– Chen, yang juga merupakan profesor asosiasi Otolaringologi di Harvard Medical School

Mengenai adanya tanda-tanda toksisitas berat selama terapi, tidak ada toksisitas yang membatasi dosis yang teramati. Namun, tindak lanjut pada pasien mengungkapkan 48 kejadian merugikan. Mayoritas kejadian ini (96%) bersifat ringan, sementara sisanya bersifat sementara tanpa dampak jangka panjang.

Studi ini, yang merupakan yang pertama memulai uji klinis terapi gen OTOF, benar-benar menunjukkan efektivitas terapi gen serta bukti penggunaannya yang aman dalam mengobati DFNB9. Namun, itu belum semuanya. Pengobatan ini juga berpotensi untuk bentuk kehilangan pendengaran genetik lainnya.

“Saya sangat bersemangat tentang pekerjaan kami di masa depan pada bentuk kehilangan pendengaran genetik lainnya untuk membawa pengobatan kepada lebih banyak pasien.”

– Yilai Shu, yang merupakan penulis utama studi ini

Shu adalah wakil direktur FDEENT dan, sebelumnya, pernah menjadi peneliti pascadoktoral di laboratorium Chen di Mass Eye and Ear.

Selain menunjukkan janji terapi gen dalam mengatasi kehilangan pendengaran, studi ini juga berkontribusi pada pemahaman keamanan penyisipan AAV ke dalam telinga dalam manusia. Secara umum, AAV memiliki batas ukuran gen, tetapi dalam kasus ini, vektor AAV ganda yang berhasil membawa dua bagian gen OTOF merupakan hal penting, membuka pintu penggunaannya untuk gen besar lain yang mungkin terlalu besar untuk vektor.

Langkah selanjutnya, para peneliti berencana memperluas ukuran sampel uji klinis dan melacak hasil mereka selama jangka waktu yang lebih lama. Chen berkata:

“Tidak ada pengobatan yang efektif untuk kebutaan sejak implan koklea ditemukan 60 tahun yang lalu. Ini adalah tonggak besar yang melambangkan era baru dalam perjuangan melawan semua jenis kehilangan pendengaran.”

Perusahaan yang Menggunakan Terapi Gen untuk Mengembangkan Solusi

Sekarang, mari kita lihat beberapa nama terkemuka yang menggunakan teknologi baru ini untuk mengembangkan solusi bagi gangguan manusia, termasuk prostetik, kehilangan pendengaran, kehilangan penglihatan, dan lainnya.

#1. Spark Therapeutics

Diakuisisi oleh raksasa farmasi Swiss Roche pada 2019 senilai $4,8 miliar, Spark Therapeutics dikenal karena menerima persetujuan FDA pertama untuk mengobati gangguan retina herediter pada 2017. Solusinya adalah Luxturna, terapi gen untuk bentuk kebutaan warisan yang langka. Meskipun merupakan pengobatan yang mahal, lebih dari 300 mata telah diobati dengan terapi ini, dan terus menunjukkan hasil luar biasa, dengan pasien mempertahankan penglihatan yang membaik selama beberapa tahun kemudian.

Berasal dari Children’s Hospital of Philadelphia lebih dari satu dekade yang lalu, Spark kini fokus pada lini produk baru untuk membawa terapi gen ke penyakit yang memengaruhi populasi pasien yang jauh lebih besar. Tahun lalu, perusahaan memulai proyek terbesar mereka hingga saat ini, sebuah pusat inovasi terapi gen senilai $575 juta di Philadelphia. Produk kedua Spark di pasar dapat berupa pengobatan hemofilia B eksperimental yang dilisensikan ke Pfizer (PFE ) pada 2014. Sementara itu, kandidat terapi gen hemofilia A perusahaan berada dalam uji klinis fase 3, dan satu lagi untuk penyakit Pompe berada pada tahap awal.

#2. Editas Medicine

Perusahaan ini memanfaatkan terapi gen untuk orang dengan penyakit serius. Editas Medicine (EDIT ) bekerja dengan nuklease CRISPR Cas9 dan Cas12a, yang memberikan akses ke berbagai mutasi genetik. Baru-baru ini, perusahaan membagikan data awal untuk kandidat hasil penyuntingan gen mereka, renizgamglogene autogedtemcel (reni-cel), yang dirancang untuk mengatasi penyakit sel sabit (SCD). Bulan lalu, Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) menandatangani perjanjian lisensi senilai $100 juta dengan Editas untuk menggunakan teknologi penyuntingan gen Cas9 mereka.

Saham perusahaan penyuntingan genom saat ini diperdagangkan pada $7,63, turun 24,68% sejak awal tahun (YTD). Editas melaporkan pendapatan selama dua belas bulan (TTM) sebesar $24,61 juta dan memiliki EPS (TTM) sebesar -2,71 serta P/E (TTM) sebesar -2,82.

Klik di sini untuk mempelajari semua tentang investasi di Editas Medicine.

#3. Voyager Therapeutics

Perusahaan ini berspesialisasi dalam rekayasa vektor AAV dan mengembangkan kapsid AAV generasi berikutnya untuk terapi gen. Awal tahun ini, Novartis menandatangani kolaborasi dan perjanjian lisensi kapsid senilai $1,3 miliar dengan Voyager untuk mengembangkan terapi gen bagi penyakit Huntington dan SMA.

Dengan kapitalisasi pasar sebesar $409,825 juta, saham Voyager diperdagangkan pada 7,60, turun 9,95% YTD. Perusahaan melaporkan pendapatan (TTM) sebesar $158,39 juta dan memiliki EPS (TTM) sebesar 1,24 serta P/E (TTM) sebesar 6,11.

Pemikiran Penutup

Terapi gen adalah tren farmasi teratas, dan untuk alasan yang baik. Bidang yang terus berkembang ini menjadi fokus penting dalam industri perawatan kesehatan karena kemampuannya mengobati kondisi seperti kehilangan pendengaran dengan menyunting mutasi yang menyebabkannya.

Namun, ada beberapa tantangan yang harus diatasi, seiring bidang terapi gen terus berkembang, kita akan memiliki pengobatan yang mengubah hidup yang sebelumnya tidak mungkin, yang dapat mengubah sektor perawatan kesehatan secara keseluruhan.

Klik di sini untuk mempelajari mengapa penyuntingan gen diproyeksikan menjadi industri senilai $30 miliar hingga $60 miliar pada tahun 2030.