Terapi Penyuntingan Gen Baru Dapat Memerangi Kolesterol Tinggi

Sebuah laporan dari perusahaan bioteknologi berbasis Massachusetts, Verve Therapeutics , menunjukkan bahwa penyuntingan gen dapat secara signifikan menurunkan kadar kolesterol pada pasien, dan itu juga dengan aman. Perusahaan tersebut membagikan hasil dari perawatan eksperimental penurunan kolesterol yang menggunakan penyuntingan gen pada pertemuan American Heart Association. 

Ini merupakan bagian dari sebuah percobaan di mana beberapa pasien dengan penyakit jantung parah yang menyebabkan nyeri dada dan serangan jantung bersedia menjalani perawatan yang menggunakan penyuntingan gen setelah obat penurun kolesterol gagal menurunkan kolesterol mereka hingga selevel yang direkomendasikan oleh ahli kardiologi.

Kolesterol adalah zat berlemak yang terdapat dalam sel-sel darah Anda. Tubuh memerlukannya untuk membangun sel yang sehat serta memproduksi vitamin D dan hormon. Namun, kadar kolesterol yang tinggi dalam darah dapat membentuk deposit lemak di pembuluh darah. Hal ini menyempitkan atau menyumbat arteri, meningkatkan risiko penyakit jantung atau stroke, dua penyebab kematian utama di AS.

Menurut Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC), hampir 2 dari 5 orang dewasa di AS memiliki kolesterol tinggi.

Mengingat tingkat keparahan situasi ini, para ilmuwan dan peneliti telah memanfaatkan teknologi baru untuk mengatasi masalah ini. Selain perubahan gaya hidup seperti diet sehat dan olahraga teratur, pendekatan tradisional untuk menurunkan kadar kolesterol meliputi obat-obatan seperti statin, ezetimibe, dan inhibitor PCSK9. 

Dalam beberapa tahun terakhir, teknologi penyuntingan gen telah menunjukkan harapan dalam menangani faktor genetik yang berkontribusi pada kadar kolesterol tinggi, sebagaimana terjadi dalam percobaan ini, yang belum pernah dicoba pada pasien sebelumnya.

Penyuntingan gen atau penyuntingan genom berkaitan dengan mengubah DNA organisme seperti tumbuhan, hewan, dan bakteri. Teknologi ini memungkinkan ilmuwan menambahkan, menghapus, atau mengubah materi genetik pada lokasi tertentu dalam genom. Ilmuwan menggunakan penyuntingan genom untuk menyelidiki penyakit yang memengaruhi manusia dan mengembangkan perawatan untuk mencegah serta mengobatinya.

Meskipun teknologi penyuntingan genom pertama kali dikembangkan beberapa dekade yang lalu, baru dalam beberapa tahun terakhir CRISPR muncul sebagai teknik populer untuk menyunting DNA. Karena alat penyuntingan genom baru ini lebih murah, lebih sederhana, lebih cepat, lebih efisien, dan lebih akurat dibandingkan metode lain, banyak ilmuwan kini menggunakan teknik Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR).

Klik di sini untuk daftar lima perusahaan CRISPR teratas untuk diinvestasikan.

Perawatan Penyuntingan Gen Mengurangi Kolesterol

Sekarang, dalam percobaan terbaru, Verve Therapeutics melibatkan sepuluh pasien dalam uji coba di Selandia Baru dan Inggris. Pasien-pasien ini berusia rata-rata 54 tahun dan memiliki kelainan genetik yang disebut hiperkolesterolemia familial (FH) yang memengaruhi sekitar satu juta orang di AS. 

Dipimpin oleh CEO Verve, Dr. Sekar Kathiresan, dalam studi baru ini, pasien menerima satu infus nanopartikel lipid mikroskopis, yang berisi pabrik molekuler di dalamnya. Pabrik molekuler ini bertujuan menyunting gen spesifik di hati, tempat sintesis kolesterol. 

Gen ini adalah PCSK9, yang bertanggung jawab meningkatkan jenis kolesterol buruk, yaitu LDL (low-density lipoprotein). Perawatan ini menggunakan bentuk CRISPR baru yang lebih tepat disebut penyuntingan basis untuk menonaktifkan PCSK9.

Dalam percobaan ini, idenya adalah memblokir gen PCSK9 dengan mengantarkan nanopartikel lipid langsung ke hati melalui aliran darah. Ketika mereka masuk ke sel hati dan terbuka, dua molekul terungkap; satu mengarahkan DNA untuk membuat alat penyuntingan gen sementara yang lainnya berfungsi sebagai panduan yang membawa alat tersebut ke gen PCSK9 yang perlu disunting.

Dilihat oleh banyak orang sebagai “hampir seperti fiksi ilmiah,” perawatan penurunan kolesterol tunggal ini mematikan gen PCSK9 untuk perlindungan seumur hidup dari penyakit jantung. Menurut Verve, ini adalah “bukti pertama dalam sejarah” tentang penulisan ulang satu huruf DNA di hati manusia dan menghasilkan efek klinis. 

“Ini merupakan terobosan karena telah ditunjukkan pada manusia bahwa penyuntingan basis in vivo bekerja secara efisien di hati.”

– Gerald Schwank, peneliti penyuntingan gen di Universitas Zurich (tidak terlibat dalam uji klinis)

Dalam uji coba kecil ini, pasien tidak menerima dosis yang sama, melainkan tingkat yang bervariasi. Mereka yang menerima dosis lebih rendah tidak melihat hasil yang signifikan. Namun, tiga pasien yang menerima dosis tertinggi mengalami penurunan kadar LDL secara signifikan. Dosis tertinggi menghasilkan penurunan sebesar 55%, dan dosis berikutnya menghasilkan penurunan 39% dan 48%.

“Ini adalah strategi yang dapat menjadi revolusioner. Namun kita harus memastikan keamanannya.”

– Karol Watson, ahli kardiologi di UCLA

Jika kita melihat pada mereka yang menerima dosis lebih tinggi, studi menunjukkan mereka mengalami gejala mirip flu selama beberapa jam. Di antara mereka, dua pasien mengalami kejadian merugikan serius; satu pasien mengalami henti jantung sekitar sebulan setelah infus, sementara pasien lainnya mengalami serangan jantung sehari setelah infus. Pemeriksaan post-mortem menunjukkan bahwa yang pertama memiliki banyak arteri koroner yang tersumbat, sedangkan yang kedua merasakan nyeri dada namun tidak melaporkannya. Dewan independen keamanan data dan pemantauan uji coba menganggap kejadian ini sebagai akibat dari penyakit jantung berat yang mendasari pasien dan memutuskan melanjutkan studi.

Perusahaan berencana merekrut lebih banyak pasien dalam studi tahun depan dan mengadakan uji coba yang lebih besar mulai tahun 2025. Pada akhir tahun lalu, Food and Drug Administration (FDA) AS menunda dimulainya uji coba hanya untuk membatalkannya tahun ini, memungkinkan Verve Therapeutics mulai merekrut pasien di AS juga. Regulator AS memberikan lampu hijau setelah perusahaan membagikan wawasan dan data bahwa penyuntingan gen tidak mengubah DNA pada sel sperma dan sel telur.

Masa Depan Menjanjikan Penyuntingan Gen dalam Kardiologi Preventif

Sepuluh tahun yang lalu, ketika peneliti mulai mempelajari masalah ini, mereka menemukan individu langka namun sehat dengan kadar kolesterol yang sangat rendah akibat mutasi pada gen PCSK9 yang tidak berfungsi, sehingga orang-orang tersebut terlindungi dari penyakit jantung. Hal ini memicu pembuatan antibodi untuk memblokir PCSK9 yang disuntikkan oleh pasien sekali seminggu. Seiring berjalannya waktu, pengembangan beralih ke injeksi RNA yang diberikan dua kali setahun untuk mencegah produksi gen tersebut.

Masalahnya, bahkan setelah didiagnosis dengan penyakit jantung, kurang dari 60% pasien mengonsumsi statin, dan hanya seperempat yang mengambil salah satu statin intensitas tinggi yang lebih efektif. Saat ini, perawatan melibatkan konsumsi pil harian dan injeksi intermiten selama puluhan tahun, menimbulkan beban berat tidak hanya bagi pasien tetapi juga penyedia layanan dan sistem kesehatan, catat Andrew Bellinger, chief scientific officer Verve Therapeutics. Oleh karena itu, terdapat minat dan fokus pada penyuntingan gen sebagai satu perawatan dengan respons seumur hidup.

Sebuah studi pada awal 2018 dari Perelman School of Medicine di University of Pennsylvania menemukan bahwa dengan menggunakan penyuntingan basis, kita dapat meniru efek perlindungan dari mutasi genetik — kehilangan fungsi pada gen ANGPTL3, yang menurunkan kadar kolesterol dan risiko penyakit jantung. 

Menurut ahli kardiologi dan pakar penyuntingan gen, perawatan ini berpotensi mengubah kardiologi preventif.

“Bahkan bagi veteran berpengalaman di bidang ini seperti saya, ini adalah hari yang akan kami kenang. Saya melihat hari ini sebagai menyeberangi Rubicon dengan cara yang baik. Ini bukan langkah kecil. Ini adalah lompatan ke wilayah baru.”

– Fyodor D. Urnov, penyunting gen di Innovative Genomics Institute di Berkeley, California

Temuan dari percobaan ini dapat sangat bermanfaat bagi jutaan pasien di seluruh dunia yang berjuang melawan penyakit jantung, yang tetap menjadi penyebab kematian utama. Di AS saja, kita melihat lebih dari 800.000 orang mengalami serangan jantung setiap tahun.

Data menjanjikan dari uji coba dan potensi perawatan tersebut mendorong raksasa farmasi Eli Lilly memberikan kontribusi sebesar $60 juta untuk berkolaborasi dengan Verve Therapeutics. Namun itu bukan semuanya. Perusahaan juga memilih untuk mengakuisisi hak tambahan atas program Verve senilai $250 juta tambahan. 

Kepala ilmiah dan medis Eli Lilly, Dr. Daniel Skovronsky, menyatakan dalam sebuah wawancara bahwa hingga kini, penyuntingan gen dipandang sebagai perawatan yang hanya boleh disediakan untuk “penyakit sangat langka di mana tidak ada perawatan lain.” Namun kini dapat digunakan untuk penyakit yang lebih umum, asalkan teknik ini dapat dibuat “aman dan tersedia secara luas.” 

Perawatan ini dapat sangat bermanfaat bagi orang muda, khususnya yang memiliki kadar kolesterol tinggi secara genetik dan risiko seumur hidup yang sangat tinggi. Penyuntingan gen dini pada pasien muda dapat mencegah pengerasan arteri. “Ini bisa menjadi obat yang luar biasa,” kata Dr. Martha Gulati, direktur kardiologi preventif di Smidt Heart Institute of Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles. Ia tidak terlibat dalam uji coba dan merupakan presiden American Society for Preventive Cardiology. Namun, ini masih jauh ke depan karena masih perlu dilihat apakah penyuntingan gen aman, berhasil, dan memiliki efek jangka panjang.

Jadi, meskipun menggembirakan, keamanan tetap menjadi perhatian utama, dengan para ahli membicarakan efek samping off-target dari perawatan ini, yang melibatkan penyuntingan gen yang tidak disengaja dan berpotensi menyebabkan masalah kesehatan seperti kanker, sehingga menimbulkan banyak ketidakpastian. Namun, menurut perusahaan, mereka tidak mendeteksi penyuntingan off-target pada sel hati manusia, dan risikonya sangat rendah. 

Pasien pertama hanya diobati enam bulan yang lalu, meskipun studi sebelumnya pada monyet berlangsung dua setengah tahun, menurunkan kolesterol buruk hingga 69 persen, dan menunjukkan hasil yang berkelanjutan. Ada juga kekhawatiran tentang biaya perawatan, mengingat beberapa terapi gen yang disetujui memiliki harga jutaan dolar. 

Meskipun begitu, hasilnya cukup mengesankan dan menggembirakan, dengan perawatan luar biasa ini berpotensi memberikan cara baru yang kuat untuk mencegah serangan jantung dan stroke. Ini jelas baru permulaan, karena lebih banyak uji coba pada beragam pasien masih perlu dilakukan. 

Klik di sini untuk mempelajari seberapa menjanjikan pasar penyuntingan gen pada tahun 2030.

Perusahaan-Perusahaan yang Menangani Masalah Kolesterol melalui Pendekatan Penelitian Intensif yang Unik

Sekarang, mari kita lihat beberapa nama terkemuka yang meneliti untuk mengatasi masalah kolesterol yang serius pada orang dewasa dan generasi muda dengan cara-cara baru. 

#1. Amgen

Perusahaan bioteknologi ini mengembangkan dan memproduksi berbagai terapi manusia dan dikenal atas pekerjaannya dalam penyakit kardiovaskular. Pada tahun 2015, FDA menyetujui obat penurun kolesterol Amgen (AMGN ) yang disebut Repatha Injection yang menghambat PCSK9. Pada tahun 2021, Repatha memperoleh persetujuan FDA untuk menurunkan kolesterol buruk pada pasien pediatrik dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot (HeFH). 

Dengan kapitalisasi pasar sebesar $151,9 miliar, saham AMGN diperdagangkan pada $283,90, naik 8% tahun ini. Perusahaan mencatat pendapatan selama dua belas bulan terakhir (TTM) sebesar $26,833 miliar dengan EPS (TTM) 14,07, P/E (TTM) 20,18, dan ROE (TTM) 133,80%. Amgen juga membayar dividen sebesar 3,17%.

#2. Regeneron Pharmaceuticals

Regeneron terlibat dalam pengembangan obat yang menargetkan PCSK9 untuk menurunkan kolesterol LDL. Pada tahun 2021, FDA menyetujui Evkeeza untuk mengobati pasien dewasa dan pediatrik dengan bentuk kolesterol tinggi yang langka dan diwariskan. Awal tahun ini, lembaga federal tersebut menyetujui penggunaan perluasan obatnya pada anak berusia 5 hingga 11 tahun juga.

Dengan kapitalisasi pasar sebesar $92,55 miliar, saham REGN diperdagangkan pada $849,53, naik 17,75% tahun ini. Perusahaan mencatat pendapatan selama dua belas bulan terakhir (TTM) sebesar $13,097 miliar dengan EPS (TTM) 35,05, P/E (TTM) 24,24, dan ROE (TTM) 17,22%.

#3. AstraZeneca

Perusahaan farmasi ini, dengan fokus pada penyakit kardiovaskular dan metabolik, mengungkapkan tahun lalu bahwa AZD8233-nya menurunkan kadar kolesterol LDL sebesar 73%. Tahun ini, AstraZeneca (AZN ) menandatangani perjanjian tiga tahun dengan perusahaan biotek Cina untuk mengerjakan obat baru yang menargetkan hiperkolesterolemia.

Dengan kapitalisasi pasar sebesar $206,14 miliar, saham AZN diperdagangkan pada $67,40, turun 1,92% tahun ini. Perusahaan mencatat pendapatan selama dua belas bulan terakhir (TTM) sebesar $44,99 miliar dengan EPS (TTM) 1,89, P/E (TTM) 35,19, dan ROE (TTM) 16,30%. AstraZeneca juga membayar dividen sebesar 2,18%.

#4. Pfizer 

Raksasa farmasi ini telah terlibat dalam penelitian terkait obat penurun kolesterol dan, pada tahun 2021, mengumumkan hasil utama dari studi fase 2b terapi antisense investigatifnya yang disebut vupanorsen untuk menurunkan kolesterol non-high-density lipoprotein.

Dengan kapitalisasi pasar sebesar $160,4 miliar, saham PFE diperdagangkan pada $28,50, turun 44,56% tahun ini. Perusahaan mencatat pendapatan selama dua belas bulan terakhir (TTM) sebesar $68,538 miliar dengan EPS (TTM) 1,82, P/E (TTM) 15,6, dan ROE (TTM) 11,05%. Pfizer (PFE ) juga membayar dividen sebesar 5,91%.

#5. Novartis

Perusahaan layanan kesehatan global ini telah terlibat dalam penelitian dan pengembangan di bidang manajemen kolesterol. Pada Agustus tahun ini, Novartis mempersembahkan data jangka panjang Leqvio (inclisiran) baru yang menunjukkan efektivitas dan keamanan yang konsisten dalam menurunkan kolesterol LDL selama lebih dari enam tahun pengobatan ketika digunakan dua kali setahun selain terapi statin.

Dengan kapitalisasi pasar sebesar $224,445 miliar, saham NVS diperdagangkan pada $98,87, naik 8,63% pada 2023. Perusahaan mencatat pendapatan selama dua belas bulan terakhir (TTM) sebesar $47,885 miliar dengan EPS (TTM) 3,59, P/E (TTM) 27,42, dan ROE (TTM) 14,94%. Novartis juga membayar dividen sebesar 3,55%.

Perusahaan lain yang bekerja di bidang ini antara lain perusahaan farmasi Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), perusahaan biofarmasi Esperion Therapeutics , dan Merck & Co., serta banyak lagi.

Secara keseluruhan, seiring komunitas ilmiah terus mengeksplorasi implikasi penuh dari terobosan ini, janji penyuntingan gen dalam kedokteran menjadi semakin jelas.

Klik di sini untuk mempelajari semua tentang investasi dalam genomik dan CRISPR.