Pengeditan Gen: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics

Hype Pengeditan Gen

Pengeditan gen selama ini dipuji sebagai frontier baru dalam kedokteran. Antusiasme puncak investor terhadap topik ini terjadi pada awal 2020, dan saham terkait telah mendingin sejak saat itu. Terlepas dari sentimen pasar, pengeditan gen tetap menjadi hal penting bagi perusahaan medis dan farmasi serta pasien dan dokter.

Dua perusahaan terkemuka di sektor ini adalah CRISPR Therapeutics dan Beam Therapeutics (BEAM ). Mana yang, jika ada, sebaiknya Anda pilih sebagai investasi?

Pengenalan Cepat tentang Pengeditan Gen CRISPR

Banyak penyakit disebabkan oleh gen yang cacat, yang menyebabkan organ atau proses biokimia tidak berfungsi. Mereka seringkali sulit disembuhkan. Penyakit menular dapat diatasi dengan membunuh patogen. Masalah lain dapat diatasi melalui operasi atau obat-obatan. Namun ketika titik kegagalan berada di setiap sel dan memerlukan perubahan pada tingkat DNA, hal ini jauh lebih sulit.

Untuk waktu yang lama, diyakini bahwa satu‑satunya solusi adalah pengeditan gen pada tahap embrio awal untuk menyelesaikan masalah ketika hanya ada satu sel atau, paling banyak, beberapa ratus sel punca. Bahkan dalam kondisi itu, menyisipkan gen baru yang fungsional ke dalam sel yang cacat sangat rumit dan rawan kegagalan, karena masuknya gen baru secara acak dapat merusak bagian lain dari genom.

Hal ini berubah ketika sistem CRISPR‑Cas9 ditemukan. Sistem ini dapat digunakan untuk menargetkan lokasi spesifik dalam genom. Dan kemudian melakukan hampir semua yang diinginkan ahli biologi molekuler, mulai dari mematikan gen, menghapusnya sepenuhnya, atau mengeditnya. Sistem ini juga dapat menyisipkan, secara terkontrol, urutan genetik baru secara keseluruhan.

Perubahan ini mengubah segalanya. Metode sebelumnya terlalu kasar untuk menjadi efisien atau aman bagi kebanyakan pasien. CRISPR membawa biologi molekuler ke tingkat berikutnya, memungkinkan pengeditan gen in‑vivo yang presisi menjadi dapat diulang dan dapat diprediksi.

Teknik lain juga telah muncul yang menjanjikan fokus laser yang lebih tinggi dalam pengeditannya dibandingkan CRISPR (lebih lanjut akan dibahas saat membahas teknologi Beam Therapeutics).

Sumber: CRISPR Therapeutics [securities_stock_price_tag symbol="CRSP" exchange="NASDAQ"]

Teknologi CRISPR Therapeutics

Salah satu pendiri CRISPR Therapeutics adalah Emmanuel Charpentier, penemu CRISPR‑Cas9 dan penerima Nobel Kimia 2020 atas penemuan tersebut. Jadi dapat diasumsikan bahwa perusahaan memiliki tim hebat dalam hal ilmiah pengeditan gen berbasis CRISPR.

Perusahaan ini didirikan pada tahun 2013 dengan nama Inception Genomics dan go‑public pada tahun 2016.

Teknologinya berbasis pada CRISPR‑Cas9, memungkinkan pengeditan bagian genom yang ditargetkan secara presisi. Ini adalah teknik pengeditan gen CRISPR yang paling banyak dipelajari, meskipun ada teknik lain seperti CRISPR‑Cas12 atau Cas13.

Teknologi Beam Therapeutics

Perusahaan ini didirikan pada tahun 2017 dengan fokus mengembangkan teknologi “base editing”. Tanpa masuk ke detail teknis yang terlalu dalam, teknologi ini terdiri dari 2 komponen:

• Protein CRISPR yang digunakan untuk menargetkan bagian spesifik DNA genom
• Enzim yang dapat memodifikasi basis genetik, komponen terkecil kode DNA, seperti mengubah “C” menjadi “T” atau “A” menjadi “G”.

Meskipun lebih presisi dibandingkan metode sebelumnya, CRIPSR‑Cas9 masih berisiko mengalami penyisipan atau penghapusan urutan genetik yang tidak diinginkan pada DNA target.

Karena tidak menggunakan sistem CRISPR‑Cas untuk membuka heliks ganda DNA, base editing menjadi teknik pengeditan gen yang bahkan lebih presisi daripada pengeditan gen CRISPR konvensional.

“Banyak pendekatan pengeditan gen yang ada seperti ‘gunting’ yang memotong genom. Editor basis seperti ‘pensil’ yang memungkinkan menghapus dan menulis ulang satu huruf genom pada satu waktu.” – Giuseppe Ciaramella, President & CSO at Beam Therapeutics

Jalur Terapi

Jalur Terapi CRISPR Therapeutics

Sumber: CRISPR Therapeutics

Penyakit Darah

CRISPR Therapeutics telah membuat kemajuan terbesar pada 2 penyakit, Beta‑thalassemia dan penyakit sel sabit (SCD).

Ini menggunakan teknik “ex‑vivo”: sel punca dari pasien dikumpulkan, dimodifikasi/diperbaiki dengan CRISPR‑Cas9, dan kemudian diperkenalkan kembali ke dalam tubuh. 

Kedua terapi berada dalam uji klinis bekerja sama dengan Vertex. Pada Juni 2022, hasil uji klinis mengungkapkan bahwa 42/44 pasien thalassemia tidak lagi membutuhkan transfusi darah, sementara 2 pasien lainnya membutuhkan jauh lebih sedikit transfusi.

Tidak ditemukan kejadian merugikan serius pada pasien SCD. Dua pasien thalassemia mengalami kejadian merugikan serius, yang kemudian telah sembuh.

Secara keseluruhan, terapi darah yang menggunakan CRISPR‑Cas9 tampak berhasil, dan profil keamanannya dapat diterima mengingat betapa mengancam jiwa dan sulitnya hidup dengan penyakit-penyakit tersebut. Anda dapat mempelajari lebih lanjut tentang pengalaman pasien yang sembuh dalam podcast yang mewawancarai salah satu peserta uji coba.

Onkologi

Aplikasi lain dari teknologi CRISPR Therapeutics adalah pengobatan kanker. Ide dasarnya adalah menggunakan sel sistem kekebalan yang dimodifikasi untuk menyerang sel kanker. Sampai kini, sel pasien harus dimodifikasi secara genetik, yang memakan waktu beberapa minggu, sering kali terlalu lama bagi kesehatan pasien yang menurun cepat.

Sebagai gantinya, perusahaan mengembangkan sel yang dimodifikasi dan dapat diproduksi sebelumnya serta cocok untuk semua pasien. Metode menargetkan sel kanker bukan hal baru, tetapi kemampuan memulai pengobatan secara langsung adalah inovasi. Kemampuan memproduksi batch produk untuk ratusan pasien sekaligus juga berharga, karena dapat mengurangi kompleksitas dan biaya terapi ini.

Perusahaan saat ini memiliki 8 kandidat dalam jalur terapi, di mana 2 di antaranya sudah berada dalam uji klinis.

Diabetes

CRISPR Therapeutics juga telah bekerja sama dengan perusahaan ViaCyte untuk meningkatkan produknya. ViaCyte bertujuan menyembuhkan diabetes tipe‑1. Ini adalah penyakit yang memengaruhi 8 juta orang dan memerlukan perawatan seumur hidup dengan insulin.

Masalah pada desain ViaCyte saat ini adalah memerlukan penekanan sistem imun seumur hidup, yang membawa risiko dan masalah tersendiri. Hal ini pada gilirannya secara drastis mengurangi ukuran pasar ViaCyte.

Dengan bantuan CRISPR, ViaCyte berupaya menjadikan solusinya sebagai penyembuhan seumur hidup untuk semua diabetes tipe‑1.

Menjanjikan, ide yang sama dapat diterapkan pada banyak penyakit lain di mana tipe sel tertentu perlu diganti. Ini dapat mencakup diabetes tipe‑2, yang memengaruhi lebih dari 6% populasi dunia, serta hepatitis, sirosis, atau penyakit degeneratif lainnya.

Teknologi In‑Vivo

Ketiga aplikasi ini menggunakan pendekatan ex‑vivo, yaitu memodifikasi sel di laboratorium dan menyuntikkan kembali ke pasien. Pendekatan ini tidak memungkinkan untuk beberapa penyakit, misalnya penyakit otot atau paru. Oleh karena itu, CRISPR Therapeutics juga mencoba memodifikasi sel pasien secara langsung di dalam tubuh dengan teknik “in‑vivo”. Teknik ini menggunakan virus sebagai vektor atau teknik mRNA yang tidak jauh berbeda dengan vaksin mRNA.

Teknik ini menargetkan beragam penyakit, termasuk distrofi otot dan fibrosis kistik (kedua‑nya bekerja sama dengan Regeneron), hemofilia (bekerja sama dengan Bayer), dan penyakit jantung.

Dalam jangka panjang, CRISPR Therapeutics memperkirakan teknologi in‑vivo akan menjadi produk unggulan mereka dan menjadi pusat strategi komersial, “mampu menyelesaikan 90% penyakit monogenik berat yang paling umum” (lihat halaman 35)

Uji Klinis

Secara keseluruhan, terapi CRISPR telah membuat banyak kemajuan.

Saat ini perusahaan sedang berupaya mengkomersialkan produk terapi darahnya, yang berpotensi mencakup hingga 30.000 pasien di AS dan UE. Persetujuan tidak pernah pasti, namun data yang dipublikasikan pada musim panas 2022 menunjukkan efikasi yang mengubah hidup dan profil keamanan yang dapat diterima. Kemungkinan produk ini dapat disetujui setidaknya untuk kasus berat. Hal ini seharusnya menjadi katalis kuat bagi saham karena akan menjadi persetujuan produk pertama untuk CRISPR Therapeutics.

Peningkatan lebih lanjut dapat memperluas pasar ini menjadi 166.000 pasien, atau bahkan 450.000 jika metode in‑vivo terbukti berhasil (lihat presentasi pada halaman 8 yang terhubung).

Uji klinis pengobatan kanker masih pada tahap awal, sehingga belum dapat diprediksi hasilnya. Data awal menunjukkan hasil yang menggembirakan.

Pengobatan diabetes memasuki uji coba pada tanggal 2^nd Februari 2022. Jadi, masih terlalu dini untuk menilai, namun hasil dari uji coba ini dapat menjadi katalis kuat lain bagi saham pada tahun 2023.

Jalur Terapi Beam Therapeutics

Beam Therapeutics berada pada tahap yang lebih awal dibandingkan CRISPR Therapeutics, dengan fasilitas manufaktur mereka diperkirakan baru mulai pada akhir 2023. Mereka memiliki fokus yang hampir sama dengan CRISPR Therapeutics: hematologi, onkologi, dan penyakit genetik langka.

Sumber: Beam Therapeutics

Penyakit Darah

Target hematologi mereka adalah penyakit sel sabit (perawatan BEAM‑101) dan diperkirakan oleh perusahaan memiliki risiko lebih rendah dibandingkan terapi “sederhana” CRISPR‑Cas9. Ini juga mungkin lebih efisien, menghasilkan konsentrasi molekul yang lebih tinggi yang ditargetkan oleh terapi gen.

Mereka juga mengembangkan teknologi “ESCAPE” (Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion) yang dapat memungkinkan metode yang jauh lebih lembut dan kurang toksik dibandingkan yang saat ini digunakan untuk menggantikan sel punca yang defisiensi di sumsum tulang.

Onkologi & Penyakit Langka

Produk onkologi (BEAM‑201) menjanjikan hasil yang lebih kuat dibandingkan pengeditan gen biasa, berkat sifat base editing yang lebih presisi dan terkontrol.

Produk penyakit langka (BEAM‑301 & 302) berfokus pada penyakit hati (gangguan metabolisme glikogen) dan Defisiensi Alfa‑1 Antitripsin (AATD), yang menyebabkan penyakit hati dan paru. Kedua pengobatan akan berupa terapi in‑vivo.

Uji Klinis

Studi klinis baru saja dimulai. Studi hematologi meningkat pada 2023, studi onkologi dimulai pada 2023, dan studi penyakit genetik pada 2024. Masih terlalu dini untuk menebak hasilnya, meskipun studi in‑vitro dan pada hewan menunjukkan hasil yang menggembirakan.

Keuangan dan Penilaian

1. CRISPR Therapeutics

Penilaian CRISPR Therapeutics berada pada $4,3 Miliar, turun dari puncak $13,7 Miliar pada Januari 2021.

Karena perusahaan belum memiliki produk yang dikomersialkan, mereka bergantung pada saldo kas dan kesepakatan dengan perusahaan farmasi besar.

Contohnya, mereka mencatat pendapatan $912 Juta dari kolaborasi dengan Vertex pada 2021. Ini dapat dibandingkan dengan belanja R&D $438 Juta dan belanja administrasi umum $102 Juta pada tahun yang sama. Dengan hanya 500 karyawan, perusahaan tampak ramping, efisien, dan fokus pada inovasi.

Perusahaan memiliki sekitar $2 Miliar dalam kas, yang seharusnya cukup untuk kebutuhan hingga 2024. Mereka tidak memiliki hutang atau kewajiban signifikan selain kewajiban operasional saat ini dan sewa fasilitas manufaktur.

Secara keseluruhan, keuangan perusahaan sehat, meskipun mungkin perlu mengumpulkan dana lebih banyak di suatu titik jika obat sel sabit dan thalassemia tidak cepat disetujui. Dalam hal ini, harga saham yang tinggi pada 2021 seharusnya lebih dimanfaatkan untuk mengumpulkan dana daripada menanggung penurunan valuasi saat ini.

2. Beam Therapeutics

Penilaian Beam Therapeutics berada pada $3,4 Miliar, turun dari puncak $8 Miliar pada Juni 2021.

Mirip dengan CRISPR Therapeutic namun berada lebih jauh dari tahap komersialisasi, setidaknya 1 hingga 3 tahun lebih awal dibandingkan CRISPR Therapeutics.

Mereka memiliki $1,1 Miliar dalam kas dan aset likuid, tanpa hutang signifikan, hanya sewa jangka panjang dan kewajiban saat ini.

Pendapatan 9 bulan terakhir sebesar $40 Juta dari kolaborasi dan lisensi jauh lebih kecil dibandingkan beban biaya $65 Juta untuk biaya umum dan $225 Juta untuk R&D.

Secara keseluruhan, keuangan Beam Therapeutic lebih berisiko, karena mereka memiliki kas lebih sedikit dan belum dekat menghasilkan pendapatan dari produk mereka, dengan uji klinis baru saja dimulai. Mengingat uji klinis selalu menjadi usaha yang mahal, dilusi pemegang saham yang ada hampir tak terhindarkan. Satu‑satunya jalan keluar dari dilusi adalah kesepakatan dengan Pfizer (PFE ) pada penyakit hati dan otot, dengan potensi pembiayaan lebih dari $700 Juta jika Beam mencapai tonggak masa depan.

Mana yang harus dipilih?

CRISPR Therapeutics merupakan pilihan yang lebih aman karena produk‑nya mendekati komersialisasi, hasil uji klinis awal yang baik, dan saldo kas yang lebih besar. Keunggulan sebagai pionir, didirikan oleh penemu CRISPR‑Cas9, tercermin dalam kemajuan relatifnya. Kesepakatan mereka dengan ViaCyte juga memberi akses ke pasar diabetes yang sangat besar, sesuatu yang sulit ditiru oleh kompetitor, karena pengeditan gen dapat membantu diabetes hanya bila digabungkan dengan teknologi paten ViaCyte.

Beam Therapeutics adalah saham yang lebih spekulatif. Teknologinya tampak lebih maju dan mungkin, pada waktunya, menjadi pesaing serius bagi produk CRISPR Therapeutics. Namun, masih belum jelas apakah keunggulan teknologi ini akan diterjemahkan menjadi perawatan yang lebih baik atau daya tawar harga yang lebih tinggi. Jadi Beam Therapeutic akan lebih menarik bagi mereka yang bersedia bertaruh bahwa teknologi terbaik pada akhirnya akan menang.

Kedua perusahaan kemungkinan akan tetap baik dalam jangka panjang, karena produk‑produk dalam pengembangan mereka merupakan peluang terbaik bagi pengeditan gen untuk menjadi pilihan medis mainstream.

Namun, valuasi Beam Therapeutics terlalu dekat dengan CRISPR, mengingat risiko dilusi yang lebih tinggi, waktu ke pasar yang lebih lama (beberapa tahun), saldo kas yang lebih rendah, dan uji klinis yang kurang maju.

Berdasarkan perbedaan ini, CRISPR tampak sebagai opsi investasi yang lebih baik, karena dengan harga yang cukup dekat, investor mendapatkan margin keamanan yang lebih besar dan jalur yang lebih jelas menuju profitabilitas serta arus kas bebas. Di atas itu, CRISPR Therapeutics juga memiliki opsi lebih tinggi berkat kehadirannya di pasar diabetes.