Terapi Gen Penyakit Sel Sabit Disetujui FDA Menyoroti Potensi Teknologi CRISPR/Cas9

Dalam keputusan bersejarah minggu lalu, Food and Drug Administration (FDA) AS menyetujui dua perawatan yang melibatkan terapi gen berbasis sel. 

Sebagai lembaga dalam Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS, FDA menjamin keamanan, efektivitas, dan keamanan obat manusia dan hewan, vaksin, serta produk biologis lainnya untuk penggunaan manusia, serta perangkat medis. 

Dua perawatan penting yang disetujui FDA adalah Casgevy dan Lyfgenia, yang merupakan terapi gen berbasis sel pertama yang digunakan untuk mengobati penyakit sel sabit (SCD) pada pasien berusia 12 tahun ke atas.

Penyakit sel sabit adalah kelainan darah langka, menyakitkan, dan diwariskan yang memengaruhi lebih dari 100.000 orang di AS — paling umum pada orang Afrika Amerika dan Hispanik Amerika, dengan sekitar 20 juta orang di seluruh dunia menderita penyakit ini.

Pada kondisi ini, masalah utama adalah mutasi pada hemoglobin (Hb), sebuah protein yang terdapat dalam sel darah merah dan bertanggung jawab mengantarkan oksigen ke seluruh jaringan tubuh. Sel darah merah biasanya berbentuk cakram, tetapi mutasi menyebabkan mereka berbentuk “sabit” atau bulan sabit. 

Sel darah merah berbentuk sabit ini tidak bergerak dengan mudah dan cenderung menempel satu sama lain, menyumbat aliran dalam pembuluh darah dan membatasi pengantaran oksigen ke jaringan tubuh. Hal ini kemudian menyebabkan nyeri hebat serta masalah seperti stroke, infeksi, dan kegagalan organ.

Penyakit sel sabit bukan hanya penyakit seumur hidup, tetapi juga mengancam jiwa dan dapat menyebabkan kematian dini. Saat ini, satu-satunya penyembuhan untuk penyakit ini adalah transplantasi sumsum tulang dari donor. Namun, prosedur ini membawa risiko penolakan oleh sistem kekebalan dan proses sulit menemukan donor yang cocok. Sekarang, terapi gen sedang diteliti untuk menawarkan kemungkinan penyembuhan bagi penyakit yang berpotensi fatal ini.

Dalam kedua pendekatan penyuntingan genom yang baru saja disetujui, sel punca darah milik pasien sendiri digunakan, artinya pasien itu sendiri menjadi donor. Sel-sel ini kemudian dimodifikasi dan akhirnya diberikan kembali kepada pasien. 

Transplantasi sel punca darah ini melibatkan satu dosis, infus satu kali. Dalam proses ini, sel punca dikumpulkan sebelum perawatan. Selanjutnya, pasien menjalani kondisioning myeloablative, yang menghilangkan sel-sel dari sumsum tulang. Sel-sel tersebut kemudian digantikan dengan sel yang dimodifikasi dalam Casgevy dan Lyfgenia.

Pasien yang menerima salah satu perawatan akan dipantau dalam studi jangka panjang untuk mengevaluasi keamanan dan efektivitas produk serta apakah mereka benar‑benar membantu pasien menjadi lebih baik dan hidup lebih lama, termasuk komplikasi apa pun. 

Kedua persetujuan terapi gen berbasis sel ini dianggap sebagai “kemajuan medis penting” dalam menargetkan penyakit yang berpotensi menghancurkan dan meningkatkan kesehatan masyarakat.

“Terapi gen menjanjikan penyediaan perawatan yang lebih terarah dan efektif, terutama bagi individu dengan penyakit langka di mana pilihan perawatan saat ini terbatas.” 

– kata Nicole Verdun, MD, direktur Office of Therapeutic Products di Center for Biologics Evaluation and Research FDA.

Teknologi Penyuntingan Gen Inovatif

Salah satu terapi yang baru-baru ini disetujui FDA, Casgevy, adalah perawatan pertama yang menggunakan teknologi penyuntingan genom baru, menandai kemajuan signifikan dalam bidang terapi gen. Teknologi ini, yang dikenal sebagai CRISPR/Cas9, memberi penghargaan Nobel kepada Jennifer Doudna dan Emmanuelle Charpentier pada tahun 2020. Dengan menggunakan ‘gunting genetik’ ini, peneliti dan ilmuwan dapat secara tepat mengubah DNA hewan, tumbuhan, dan mikroorganisme, sebuah teknik yang memiliki potensi menakjubkan.

Penyuntingan genom atau penyuntingan gen adalah sekumpulan teknologi yang memungkinkan perubahan pada DNA organisme. Alat‑alat ini memungkinkan penargetan lokasi tertentu dalam genom serta penambahan, penghapusan, atau pengubahan DNA secara akurat. Meskipun beberapa pendekatan penyuntingan genom telah dikembangkan, CRISPR-Cas9 adalah yang populer, singkatan dari clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats.

Jenis teknologi penyuntingan genom yang unik ini, CRISPR/Cas9, memungkinkan penyuntingan bagian genom dengan menambah, menghapus, atau memodifikasi segmen urutan DNA. Teknologi penyuntingan gen ini telah menimbulkan banyak kegembiraan di dunia ilmiah karena kesederhanaannya, ketepatan, biaya lebih murah, efisiensi lebih tinggi, dan fleksibilitas dalam manipulasi genetik.

Dalam CRISPR/Cas9, terdapat dua komponen penting — guide RNA yang cocok dengan gen target yang diinginkan dan protein terkait CRISPR 9 atau Cas9, yang menyebabkan pemutusan DNA beruntai ganda untuk memungkinkan perubahan pada genom.

Teknologi penyuntingan gen ini merupakan adaptasi dari sistem penyuntingan genom yang secara alami terjadi dalam tubuh kita dan digunakan bakteri sebagai pertahanan imun. Jadi, ketika kita terinfeksi virus, potongan DNA virus tersebut digunakan bakteri untuk menempatkan diri mereka sendiri dan membuat susunan CRISPR. Susunan CRISPR ini merupakan pola khusus yang memungkinkan bakteri mengingat virus.

Akibatnya, ketika virus menyerang kembali, bakteri menghasilkan segmen RNA (asam ribonukleat yang terdapat pada sebagian besar organisme hidup dan virus serta penting untuk sebagian besar fungsi biologis) dari susunan CRISPR yang mengenali DNA virus dan menempel pada wilayah spesifiknya. Pada tahap ini, bakteri kemudian menggunakan gunting molekuler Cas9 untuk menyunting DNA, sehingga menonaktifkan virus. 

Sekarang, sistem pertahanan imun ini diadaptasi untuk menyunting DNA. Di sini, sepotong kecil molekul polimerik RNA dibuat dengan urutan “panduan” yang menempel pada urutan target spesifik baik di DNA sel maupun pada enzim Cas9. Jadi, ketika dimasukkan ke dalam sel, RNA panduan mengenali urutan DNA yang ditargetkan, dan Cas9 (protein terkait CRISPR 9) kemudian memotong DNA pada lokasi tersebut. Akhirnya, menggunakan mekanisme perbaikan DNA sel itu sendiri, perubahan dibuat pada DNA.

Jadi, penyuntingan gen sangat menarik dalam pencegahan dan pengobatan penyakit manusia, dengan para ilmuwan berupaya menentukan apakah pendekatan ini aman dan efektif untuk digunakan pada manusia. 

Saat ini sedang dieksplorasi dalam penelitian dan uji klinis untuk penyakit seperti fibrosis kistik, hemofilia, dan penyakit sel sabit, pendekatan ini menunjukkan harapan untuk mengobati dan mencegah penyakit yang lebih kompleks seperti kanker, penyakit jantung, diabetes, Alzheimer, dan infeksi HIV. Namun, karena kekhawatiran etika dan keamanan, penyuntingan genom sel germline dan embrio dilarang di banyak negara.

Efektivitas Terapi Gen Berbasis Sel

Dikembangkan oleh CRISPR Therapeutics (CRSP ) dan Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) yang berbasis di Boston, perawatan CRISPR adalah intervensi satu kali yang dirancang untuk memberikan bantuan gejala seumur hidup. Pada perawatan ini untuk penyakit sel sabit, yang ditujukan bagi pasien berusia 12 tahun ke atas yang mengalami krisis vaso‑oklusif berulang, teknologi CRISPR/Cas9 digunakan untuk mengubah sel punca darah pasien melalui penyuntingan genom.

DNA pasien dipotong secara tepat pada area yang ditargetkan, kemudian sel punca darah yang telah diubah dikembalikan. Di dalam pasien, sel‑sel ini menempel dan berkembang biak di sumsum tulang serta meningkatkan produksi jenis hemoglobin khusus (hemoglobin janin atau HbF) yang memfasilitasi pengantaran oksigen untuk mencegah sel darah merah menjadi sabit.

Data menunjukkan bahwa 44 pasien dewasa dan remaja dengan penyakit sel sabit (SCD) yang memiliki riwayat dua atau lebih krisis vaso‑oklusif (VOCs) secara total diobati dengan Casgevy dalam percobaan, dan 31 di antaranya memiliki waktu tindak lanjut yang cukup untuk dievaluasi. Dari jumlah tersebut, 93,5% (29 pasien) terbebas dari episode VOC berat selama setidaknya 12 bulan berturut‑turut. Sementara itu, semua pasien yang diobati mengalami engraftment yang berhasil, tanpa laporan penolakan atau kegagalan graft pada pasien manapun.

Sementara itu, efek samping paling umum yang tercatat adalah luka mulut, mual, muntah, sakit kepala, dan gatal. Tingkat trombosit dan sel darah putih yang rendah, nyeri muskuloskeletal, nyeri perut, demam, serta hitung sel darah putih yang rendah merupakan efek samping lain dari perawatan Casgevy.

Lyfgenia adalah terapi gen berbasis sel lain yang disetujui FDA untuk perusahaan farmasi Bluebird Bio Inc. Perawatan ini, tidak seperti terapi berbasis CRISPR, menggunakan kendaraan pengiriman gen; vektor lentiviral untuk modifikasi genetik. Dalam bentuk terapi gen yang lebih konvensional ini, sel punca darah pasien dengan SCD dan riwayat kejadian vaso‑oklusif dimodifikasi secara genetik untuk menghasilkan HbAT87Q.

HbAT87Q adalah hemoglobin yang dihasilkan dari terapi gen dan berfungsi mirip dengan hemoglobin dewasa normal A yang diproduksi pada orang yang tidak terkena penyakit sel sabit. Sel punca yang dimodifikasi, yang mengandung hemoglobin khusus ini dan memiliki risiko lebih rendah untuk menjadi sabit serta menyumbat aliran darah, kemudian diberikan kepada pasien. 

Mengenai keamanan dan efektivitas Lyfgenia, berdasarkan analisis data dari studi multicenter satu lengan selama 24 bulan pada pasien, 88% dari 32 pasien (yaitu 22 pasien) mencapai resolusi lengkap dari kejadian vaso‑oklusif (VOE) selama periode tersebut. 

Mengenai efek samping, tingkat trombosit, sel darah merah, dan sel darah putih yang rendah, serta luka mulut pada bibir, mulut, dan tenggorokan, merupakan beberapa yang paling umum. Demam dan hitung sel darah putih yang rendah juga tercatat, konsisten dengan kemoterapi dan penyakit yang mendasarinya. Selain itu, malignansi hematologis atau kanker darah telah terjadi pada pasien yang diobati dengan Lyfgenia. Oleh karena itu, pasien yang menerima produk ini harus dipantau seumur hidup untuk malignansi tersebut.

Keterbatasan Terapi Baru

Ditunggu dengan antusias oleh pasien, keluarga, penyedia layanan, dan dokter, dua terapi ini secara fundamental mengubah situasi, dengan SCD berpotensi dipandang sebagai penyakit yang dapat disembuhkan alih‑alih menjadi penyakit yang menyakitkan dan melemahkan. 

Merefleksikan perubahan ini, Dr. Alexis Thompson, kepala divisi hematologi di Children’s Hospital of Philadelphia, mengatakan dalam sebuah wawancara:

“Saya pikir ini adalah momen penting dalam bidang ini. Sangat luar biasa betapa cepatnya kami beralih dari penemuan CRISPR, pemberian Hadiah Nobel, hingga kini melihatnya menjadi produk yang disetujui.”

Namun, terapi baru ini tidak lepas dari masalah. Pertama, mereka sangat mahal. Seperti yang dinyatakan oleh Vertex, biayanya mencapai $2,2 juta per pasien, menjadikannya di luar jangkauan kebanyakan, bahkan banyak, keluarga. Angka ini belum termasuk biaya penuh, karena biaya perawatan yang terkait dengan terapi, seperti kemoterapi atau rawat inap yang lama, meningkatkan angka tersebut lebih tinggi. Terapi ini memiliki beberapa fase yang melibatkan bulan‑bulan perawatan lanjutan dan periode pemulihan. Bahkan, tidak hanya Casgevy, tetapi harga grosir Lyfgenia juga sama mahalnya, yaitu $3,1 juta.

Menanggapi kekhawatiran ini, para pendukung menunjukkan bahwa hidup dengan penyakit itu sendiri menimbulkan biaya yang sangat besar. Bagi mereka yang memiliki asuransi komersial, biaya seumur hidup rata‑rata sekitar $1,7 juta. Akibatnya, harga awal yang tinggi untuk perawatan dapat diimbangi dengan penghematan dari menghindari komplikasi seumur hidup penyakit SCD. Tantangan signifikan lainnya adalah cakupan asuransi. Perawatan hanya dapat dimulai setelah penyedia asuransi pasien menyetujui pembayaran, dan proses ini dapat memakan waktu berbulan‑bulan.

Selain tantangan biaya, sebagian besar rumah sakit tidak diizinkan menawarkan perawatan revolusioner ini. Saat ini, hanya sembilan pusat yang diizinkan oleh Vertex untuk menawarkan perawatan Casgevy, dengan rencana untuk memperluas menjadi sekitar 50. Demikian pula, Bluebird telah mengizinkan 27 pusat untuk Lyfgenia dan berencana meningkatkan jumlah tersebut.

Namun, penyuntingan genom memerlukan prosedur yang ketat dan rumit yang tidak dapat disediakan oleh banyak rumah sakit. Tidak hanya negara‑negara dengan mayoritas pasien sel sabit yang kekurangan pusat medis canggih, bahkan di AS, mengakses perawatan rumit ini mungkin tidak mudah dan tersebar luas.

Namun, itu bukan satu‑satunya masalah. Banyak pasien mungkin merasa perawatan ini menakutkan, dan ada kekhawatiran tambahan tentang perawatan itu sendiri, seperti potensi masalah kesehatan jangka panjang yang disebabkan oleh kesalahan penyuntingan, yang masih belum pasti. FDA sangat berhati‑hati terhadap risiko efek “off‑target”, di mana alat penyuntingan gen dapat mengubah DNA yang tidak ditargetkan, menghasilkan konsekuensi kesehatan yang tidak diinginkan di masa depan. Sehubungan dengan hal ini, badan tersebut menambahkan peringatan kotak pada Lyfgenia bahwa, dalam beberapa kasus, dapat menyebabkan kanker darah tertentu. Label peringatan keamanan terkuat ini diberikan setelah dua pasien dalam uji klinis meninggal karena bentuk leukemia.

Pada saat yang sama, perawatan ini menunjukkan harapan untuk mengobati penyakit lain. Misalnya, perawatan berbasis CRISPR berpotensi mengobati hiperkolesterolemia familial, bentuk turunan kolesterol tinggi, dan kondisi hati langka yang disebut amiloidosis. Jadi, ini merupakan momen besar bagi mereka yang hidupnya sangat terganggu oleh penyakit sel sabit yang menyakitkan dan mengancam jiwa serta potensi untuk lebih banyak lagi. 

Meskipun demikian, jelas bahwa perawatan penyuntingan gen masih memiliki perjalanan panjang untuk menjadi lebih mudah diakses. Namun, ini baru merupakan awal dari era transformasi dalam ilmu kedokteran.

Klik di sini untuk mempelajari lima perusahaan CRISPR teratas untuk diinvestasikan.