Bagaimana Perusahaan CRISPR Menargetkan Anemia Sel Sabit

Penyakit yang Melemahkan dan Menyakitkan

Sickle Cell Disease (SCD) adalah penyakit darah yang disebabkan oleh mutasi genetik. Mutasi ini menghasilkan hemoglobin abnormal, protein oksigen dalam sel darah merah.

Akibatnya, sel merah berbentuk seperti sabit dan cenderung tersangkut di pembuluh darah, menyebabkan aliran darah berkurang dan penyumbatan. Penyumbatan semacam itu dapat menyebabkan rasa sakit yang parah, pembengkakan, masalah penglihatan, dan sensitivitas terhadap infeksi.

Hal ini juga menyebabkan sel merah mati dalam waktu hanya 10 hingga 20 hari alih-alih 120 hari normal, sehingga menimbulkan anemia pada pasien.

Sumber: Wikipedia

Ini adalah penyakit yang memengaruhi lebih dari 20 juta orang di seluruh dunia, di mana 100.000 di antaranya berada di Amerika Serikat.

Penyakit ini juga secara tidak proporsional memengaruhi orang keturunan Afrika, dengan 1 dari 13 bayi kulit hitam atau Afrika-Amerika lahir dengan sifat sel sabit dan 1 dari setiap 365 bayi kulit hitam atau Afrika-Amerika lahir dengan penyakit sel sabit.

Karena penyakit ini memengaruhi setiap sel darah individu yang diproduksi tubuh, pengobatan yang efektif telah lama tidak mungkin dikembangkan, dengan sebagian besar perawatan terbatas pada mengurangi keparahan atau konsekuensi gejala.

Sel merah juga terus-menerus diproduksi dan didaur ulang dalam tubuh, sehingga secara ideal, sebuah penyembuhan akan memperbaiki kemampuan tubuh untuk menghasilkan sel merah yang fungsional/normal.

Keajaiban Terapi Gen

Apa yang membuat SCD begitu sulit disembuhkan, yaitu asal genetiknya, juga yang membuatnya sangat cocok untuk alat-alat baru terapi gen, terutama penyuntingan gen. Mutasi tersebut hanya memengaruhi satu gen dan, dalam kebanyakan kasus, hanya satu nukleotida (satu huruf kode genetik).

Ini berarti bahwa jika kita dapat memodifikasi satu huruf itu dalam DNA pasien, kita dapat menyembuhkan penyakit tersebut sepenuhnya seumur hidup.

Generasi sebelumnya dari terapi gen kesulitan menjadi cukup tepat untuk memberikan penyembuhan bagi SCD. Namun hal ini mungkin segera menjadi mungkin dengan munculnya teknologi CRISPR, yang dapat menargetkan dan menyunting gen satu nukleotida pada satu waktu dengan presisi.

Banyak perusahaan sedang mengerjakan teknologi ini, dengan SCD menjadi fokus utama bagi banyak di antaranya.

Perusahaan Penyuntingan Gen yang Bekerja pada Penyembuhan SCD

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Grafik Harga

CRISPR Therapeutics (CRSP ) didirikan oleh penemu bersama CRISPR Cas9 dan pemenang Nobel 2020 Emmanuel Charpentier. Perusahaan ini fokus pada penerapan sistem CRISPR Cas9 ke kedokteran manusia.

Sumber: CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics bekerja sama erat dengan perusahaan bioteknologi besar Vertex untuk mengembangkan terapi bagi penyakit darah (Beta-thalassemia dan SCD), serta potensi penyembuhan untuk diabetes tipe-1.

Untuk menyembuhkan Beta-thalassemia & SCD, CRISPR Therapeutics berupaya menggantikan hemoglobin yang kurang dengan hemoglobin janin (HbF), yang secara alami hadir pada semua orang sebelum lahir dan memiliki afinitas oksigen lebih tinggi dibandingkan hemoglobin dewasa.

Penyembuhan ini dapat bekerja untuk keduanya karena pasien SCD memiliki tipe hemoglobin yang salah, sementara beta-thalassemia tidak memiliki cukup hemoglobin. Menambahkan cukup HbF akan menyelesaikan masalah untuk keduanya.

Sel punca yang menghasilkan sel darah dimodifikasi secara genetik ex-vivo (di luar tubuh, di laboratorium), kemudian disuntikkan kembali ke dalam tubuh pasien melalui proses yang diberi merek “Exa-cel”.

Dalam uji klinis Exa-cel, 42 dari 44 pasien beta-thalassemia telah menghentikan transfusi darah, dengan 2 lainnya mengurangi volume transfusi sebesar 75% dan 89%. Semua 31 pasien penyakit SCD bebas dari krisis vaso-oklusif (VOC) yang menyakitkan, salah satu gejala paling indikatif dan melemahkan pada SCD. Anda dapat membaca lebih lanjut tentang uji klinis dan hasilnya di presentasi khusus oleh CRISPR Therapeutics.

Aplikasi Otorisasi Pemasaran (MAA), yang merupakan permintaan otorisasi untuk memasarkan terapi baru, telah diajukan untuk Exa-cel, menjadikan CRISPR Therapeutics terapi gen paling maju untuk Beta-thalassemia & SCD.

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT Grafik Harga

Editas didirikan oleh penemu CRISPR-Cas9 lainnya, Jennifer Doudna. Anda juga dapat membaca ikhtisar semua perusahaan milik Jennifer Doudna dalam artikel terkait “Top Jennifer Doudna Companies to Watch.”

Editas memulai kerja dengan Cas9 tetapi kini fokus pada versi kepemilikan Cas12 yang mereka rekayasa: AsCas12a.

Anda dapat membaca lebih lanjut tentang sifat unik Cas12a dalam artikel khusus kami “Apa Itu CRISPR-Cas12a2? & Mengapa Itu Penting?”.

Singkatnya, keunikan Cas12a terletak pada:

• Masalah yang sulit dipecahkan dengan Cas9 dapat diatasi dengan Cas12a
• Hal ini menghasilkan peluang penyuntingan gen yang lebih tinggi dibandingkan dengan Cas9.
• Lebih dari satu gen dapat dimodifikasi sekaligus dengan Cas12a

Sumber: Editas

Selain itu, hal ini memberi Editas lisensi eksklusif untuk AsCas12a, dan perusahaan tidak memerlukan lisensi komersial apa pun untuk CRISPR Cas9 guna memasarkan terapi SCD-nya.

Editas sangat fokus pada Sickle Cell Disease (SCD) dan beta-thalassemia, dengan 40 pasien dalam uji klinis fase 1/2, dengan hasil pertama diharapkan pada akhir 2023. Anda dapat membaca lebih lanjut tentang desain uji klinis dan hasil awal dalam presentasi khusus.

Pada Oktober 2023, Editas diberikan oleh FDA penunjukan Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) untuk EDIT-301 dalam mengobati SCD berat. Secara keseluruhan hal ini harus mempercepat proses uji klinis, yang merupakan tujuan RMAT, termasuk melalui peninjauan prioritas aplikasi lisensi biologik (BLA).

Perusahaan juga telah merencanakan pengurangan pengeluaran, memungkinkan “pengurangan pembakaran kas, memperpanjang runway operasional hingga 2025.”

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM Grafik Harga

Perusahaan ini didirikan pada 2017, berfokus pada pengembangan teknologi “base editing.” Ini menjanjikan penyuntingan gen yang lebih presisi dibandingkan teknologi CRISPR-Cas9 tradisional. Ini juga dapat menyunting beberapa lokasi dalam satu gen atau beberapa gen sekaligus.

“Banyak pendekatan penyuntingan gen yang ada seperti ‘gunting’ yang memotong genom. Penyunting basis seperti ‘pensil’ yang memungkinkan menghapus dan menulis ulang satu huruf genom pada satu waktu.”
GIUSEPPE CIARAMELLA, President and Chief Scientific Officer.

Beam Therapeutics (BEAM ) berada pada tahap yang lebih awal dibandingkan perusahaan CRISPR lainnya, dengan fasilitas manufakturnya diperkirakan mulai hanya pada akhir 2023. Sebagian besar pipeline-nya masih pada tahap riset memasuki fase 1/2 uji klinis.

Ia memiliki fokus yang hampir sama dengan CRISPR therapeutics: hematologi (sickle cell disease), onkologi, dan penyakit genetik langka (gangguan metabolisme glikogen dan Defisiensi Alfa-1 Antitripsin – AATD).

Sumber: Beam Therapeutics

Pada Oktober 2023, BEAM Therapeutics mengumumkan niatnya untuk memprioritaskan BEAM-101 dan ESCAPE untuk penyakit sel sabit serta BEAM-302 untuk defisiensi alfa-1 antitripsin.

Berita tersebut datang bersamaan dengan penghentian program Hepatitis-B dan pengurangan tenaga kerja sebesar 20%, atau sekitar 100 karyawan. Bersama dengan program pengurangan biaya, hal ini seharusnya memberi perusahaan cukup dana untuk beroperasi hingga 2026 dengan saldo kas saat ini.

Mengingat suku bunga yang naik dan kesulitan mengumpulkan dana lebih banyak dalam lingkungan saat ini, ini terdengar seperti strategi hati-hati namun bijaksana untuk perusahaan pra-pendapatan dengan produk menjanjikan yang seharusnya selesai dengan uji klinis pada 2026.

4. Precision BioSciences, Inc.

Sebagian besar terapi CRISPR untuk SCD (dan penyakit lain) juga menargetkan pendekatan “ex-vivo”, di mana sel diekstraksi dari tubuh, dimodifikasi di laboratorium, dan disuntikkan kembali ke pasien. Ini membuat penyuntingan gen jauh lebih mudah dan aman, tetapi juga membawa serangkaian masalah berbeda dalam memastikan sel yang disuntikkan kembali berfungsi normal dan menyembuhkan pasien.

Secara teori, terapi in-vivo dapat lebih mudah ditangani dan memiliki efek samping lebih sedikit. Dalam praktiknya, sulit untuk memastikan terapi gen menyunting secara tepat sel yang tepat dan tidak lainnya, serta mencapai penyuntingan gen yang presisi dan dapat diprediksi, atau memengaruhi persentase sel tubuh yang cukup besar agar efektif.

Namun, ini adalah pendekatan yang dipilih oleh Precision BioSciences (DTIL ), yang memperoleh kemitraan untuk menyembuhkan SCD in vivo dengan Novartis dalam kesepakatan senilai 1,4 miliar. Mereka tidak bergantung pada CRISPR melainkan pada ARCUS, sebuah sistem yang menggunakan enzim penyunting, I-CreI, yang ditemukan pada alga.

Perusahaan ini masih berada pada tahap sangat awal untuk potensi pengobatan SCD-nya, dengan program paling maju, terapi potensial untuk defisiensi ornithine transcarbamylase, dalam kemitraan dengan Ecure.

Sumber: Precision Biosciences

Precision Biosciences tidak hanya fokus pada SCD tetapi mungkin menjadi masa depan jangka panjang terapi gen kecuali terapi CRISPR terbukti sepenuhnya cukup dalam menyembuhkan sebagian besar kasus SCD sebelum sistem ARCUS dapat divalidasi melalui uji klinis.

Terapi Gen yang Ditinggalkan atau Tertunda

Pengembangan bioteknologi adalah tugas yang sulit, dan beberapa program yang tampak menjanjikan dalam mengobati SCD telah ditinggalkan baru-baru ini.

Secara khusus, Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) (NTLA) melihat mitranya Novartis (NVS) menghentikan terapi CRISPR pada tahun 2014. Pada saat itu, Intellia menyatakan minatnya untuk mengejar metode in-vivo tetapi sejak itu sedikit berkomunikasi tentang SCD.

Sumber: IntelliaSangamo Therapeutics (SGMOQ ) (SGMO) dan Graphite Bio (GRPH) juga telah menghentikan program terapi gen SCD mereka. Terapi Sangamo bergantung pada penyuntingan gen zinc-fingers, dan Graphite Bio memperoleh hasil yang buruk dalam uji klinis awal.