Pengeditan Gen Berbasis AI Dimungkinkan dengan ‘OpenCRISPR-1’

Revolusi CRISPR

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) adalah alat yang baru-baru ini ditemukan untuk penyuntingan genetik. Alat ini memungkinkan penyuntingan gen yang sangat tepat dan terarah, dan penemunya telah memenangkan Penghargaan Nobel 2020.

Sumber: Lab Associates

Sistem CRISPR awal yang ditemukan adalah CRISPR-Cas9, dan banyak sistem CRISPR yang dimodifikasi telah ditemukan atau dibuat sejak saat itu. Anda dapat membaca lebih lanjut tentang detail teknis CRISPR dalam artikel kami “Apa Itu CRISPR-Cas12a2? & Mengapa Itu Penting?”

CRISPR berada di garis depan revolusi genomik, dengan terapi gen pertama yang menggunakan teknologi ini kini disetujui untuk penyakit darah, sesuatu yang kami jelajahi secara mendalam dalam “Bagaimana Perusahaan CRISPR Menargetkan Anemia Sel Sabit”.

Sejak penemuannya, menemukan cara memanfaatkan CRISPR untuk memodifikasi gen atau urutan DNA tertentu telah menjadi tugas yang memakan waktu, membutuhkan banyak keahlian dan kerja manual. Namun hal ini mungkin berubah, berkat perkembangan cepat alat AI.

AI + CRISPR

Peneliti di University of Berkeley telah menyelidiki penggunaan LLM (Large Language Models) bersama teknologi CRISPR dan menerbitkan temuan mereka dalam makalah ilmiah “Design of highly functional genome editors by modeling the universe of CRISPR-Cas sequences.”

Lebih tepatnya, mereka mengumpulkan dataset berisi 1 juta operon CRISPR dari basis data genom sebesar 26 terabase (26 triliun basis genetik).

Kemudian, mereka menggunakan AI untuk menciptakan jutaan protein mirip-CRISPR yang beragam yang tidak ada secara alami, serta “urutan RNA panduan tunggal untuk protein efektor mirip-Cas9”.

Menguji efisiensi nyata protein mirip-CRISPR dan urutan RNA baru ini, mereka menemukan bahwa editor gen yang dihasilkan menunjukkan aktivitas dan spesifisitas yang sebanding atau lebih baik dibandingkan SpCas9.

Mengapa ini penting?

CRISPR-Cas9 awalnya ditemukan pada bakteri, yang menggunakannya sebagai pertahanan melawan virus.

Akibatnya, memasukkan CRISPR-Cas9 ke dalam sel manusia dapat membuat penyuntingan gen menjadi kurang efisien dibandingkan pada sel bakteri. Hal ini karena sistem CRISPR yang ditemukan secara alami semuanya bersifat bakteri dan tidak dioptimalkan untuk berfungsi di sel yang lebih kompleks.

Ini juga berarti bahwa kemungkinan sistem mirip-CRISPR lainnya dapat dirancang untuk mencapai hasil yang lebih efisien, lebih tepat, atau lebih cepat dibandingkan CRISPR-Cas9 yang terjadi secara alami.

Namun, hingga kini, pencarian sistem mirip-CRISPR baru tersebut terbatas pada menemukan CRISPR bakteri baru seperti Cas12 (yang didukung oleh Editas Medicine (EDIT )), dan kami berharap mereka lebih kuat daripada yang pertama ditemukan.

Dengan AI yang mampu menghasilkan jutaan urutan baru yang mungkin, ini membuka kemungkinan menemukan sistem CRISPR “sempurna” untuk terapi gen pada manusia. Dan juga dapat memungkinkan perancangan sistem CRISPR yang dioptimalkan untuk jaringan manusia tertentu, serta spesies hewan atau tumbuhan.

Ini juga dapat membuka jalan bagi jenis penyuntingan gen baru yang tidak dimungkinkan oleh CRISPR-Cas9 standar, seperti penyuntingan basis, primer, atau epigenom.

Pengeditan Gen Open-AI

Setelah menunjukkan potensi editor gen yang dihasilkan AI, para peneliti memutuskan untuk merilisnya ke publik.

AI yang kompatibel dengan penyuntingan basis ini dinamakan OpenCRISPR-1.

Open CRISPR-1 – Sumber: Profluent

Model ini terhubung dengan startup berbasis Berkeley, Profluent, the AI-first protein design company. Menjadikan OpenCRISPR-1 perangkat lunak sumber terbuka adalah keputusan yang dibagi antara peneliti Berkeley dan Profluent, dalam upaya mendemokratisasikan teknologi.

Anda dapat menemukan file dan dokumentasi tentang OpenCRISPR-1 di GitHub. Ini gratis untuk digunakan, termasuk untuk penggunaan komersial, tetapi memerlukan perjanjian lisensi untuk memantau apakah alat tersebut digunakan secara aman dan etis.

Terapi Kustom yang Dirancang AI

Potensi OpenCRISPR-1 sangat besar, dan dalam jangka panjang dapat membuka jalan untuk terapi gen yang jauh lebih efisien.

Sebaliknya, kita dapat membayangkan bahwa dengan biaya sequencing genom individu di bawah $1.000 saat ini, hal ini dapat memungkinkan penyuntingan gen yang disesuaikan. Jadi sistem CRISPR yang digunakan untuk penyuntingan gen pada pasien tertentu dapat disesuaikan dengan genom nya spesifik, alih-alih menggunakan templat umum untuk semua orang.

Namun, hal ini akan memerlukan waktu, sebagaimana ditunjukkan oleh dekade yang diperlukan sejak penemuan CRISPR hingga terapi pertama disetujui. Penyuntingan gen tidak pernah bebas risiko, dan FDA tentu akan berhati-hati serta memerlukan banyak data sebelum mengizinkan penggunaan sistem penyuntingan gen yang belum diuji pada manusia.

Perusahaan CRISPR

Profluent belum (saat ini?) menjadi perusahaan publik, tetapi banyak perusahaan lain sangat aktif mengembangkan teknologi CRISPR menjadi produk komersial.

1. CRISPR Therapeutics

Yang membedakan CRISPR Therapeutics (CRSP ) adalah tim pendiri bintang semua, termasuk Dr. Emmanuelle Charpentier yang penelitian seminalnya mengungkap mekanisme kunci teknologi CRISPR-Cas9, meletakkan dasar penggunaan CRISPR-Cas9 sebagai alat penyuntingan gen yang serbaguna dan tepat. Berbagai penghargaan telah mengakui karyanya, termasuk Breakthrough Prize in Life Science.

CRISPR Therapeutics sedang mengembangkan platform penyuntingan gen CRISPR/Cas9 yang efisien dan serbaguna untuk terapi yang mengobati hemoglobinopati, kanker, diabetes, dan penyakit lainnya.

Terapi pertama yang mereka kembangkan menargetkan penyakit darah β-thalassemia dan penyakit sel sabit.

Mereka kini telah disetujui dengan nama komersial Casgevy untuk kedua aplikasi tersebut. Program CAR-T alogenik pertama perusahaan yang menargetkan malignansi sel B juga sedang dalam uji klinis.

Meskipun sel sabit adalah penyakit dengan pasar yang relatif kecil, setelah teknologi matang mereka dapat melanjutkan menargetkan vektor penyakit lain.

Kemajuan dalam teknologi CRISPR seperti OpenCRISPR-1 dapat menjadi keunggulan besar bagi perusahaan dengan produk yang disetujui seperti CRISPR Therapeutics dan mitranya Vertex. Dengan sistem CRISPR baru yang ditingkatkan, mereka dapat dalam beberapa tahun memperbarui terapi β-thalassemia dan sel sabit. Hal ini juga akan memperbarui IP dan paten terkait, memungkinkan Casgevy menjadi produk yang menguntungkan lebih lama.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Perusahaan ini memproduksi organisme sesuai permintaan untuk aplikasi spesifik. Mereka telah mendiversifikasi aplikasinya secara luas dengan banyak program riset dan kemitraan:

• Kanabinoid
• produksi vaksin mRNA dan obat asam nukleat
• protein makanan
• produksi pupuk biologis dalam kemitraan dengan Bayer
• mikroba dapat diprogram untuk penyakit usus
• bioremediasi mikroplastik
• keamanan hayati dan deteksi patogen
• daur ulang limbah dan kontaminan

Banyak modifikasi ini bergantung pada CRISPR atau teknologi penyuntingan gen serupa, terutama terapi sel kanker CAR-T-nya.

Dengan menyediakan platform siap pakai untuk rekayasa sel, Ginkgo menjadi penyedia layanan kunci di industri biotek, melampaui industri farmasi dan masuk ke pertanian, keamanan hayati, serta proses kimia industri. Mereka menyediakan keahlian dan kecepatan serta dapat membantu mengurangi biaya tetap dan jumlah capex yang dibutuhkan untuk proyek riset.

Hal ini dibuktikan oleh beragamnya klien dan mitra yang dimiliki perusahaan selama beberapa tahun terakhir.

Sumber: Gingko Bioworks

Ini merupakan saham menarik bagi investor yang ingin bertaruh pada teknologi penyuntingan gen dan rekayasa sel, namun tidak pada satu aplikasi tertentu. Hal ini biasanya lebih menarik bagi investor yang fokus pada pertumbuhan.

Munculnya alat sumber terbuka dan gratis seperti OpenCRISPR-1 dapat menjadi dorongan besar bagi perusahaan seperti Ginkgo, yang lebih fokus mengembangkan puluhan atau ratusan organisme dan sel kustom daripada mendorong versi CRISPR tertentu atau satu terapi khusus. Dengan cara ini, mereka dapat dengan cepat mengakses CRISPR spesifik untuk spesies tanaman atau lebih efektif pada gen kanabinoid, dll.