Premios Nobel

Invertir en los logros del Premio Nobel – Evolución dirigida para nuevas herramientas químicas & médicas

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Historia del Premio Nobel

El Premio Nobel es el galardón más prestigioso del mundo científico. Fue creado de acuerdo con la voluntad del Sr. Alfred Nobel para otorgar un premio “a quienes, durante el año precedente, hayan conferido el mayor beneficio a la humanidad” en física, química, fisiología o medicina, literatura y paz. Un sexto premio se crearía más tarde para ciencias económicas por el banco central sueco.

La decisión de a quién atribuir el premio corresponde a varias instituciones académicas suecas.

Preocupaciones sobre el legado

La decisión de crear el Premio Nobel llegó a Alfred Nobel después de leer su propio obituario, tras un error de un periódico francés que malinterpretó la noticia de la muerte de su hermano. Titulado “El mercader de la muerte está muerto”, el artículo francés golpeó a Nobel por su invención de explosivos sin humo, de los cuales la dinamita era la más famosa.

Sus invenciones fueron muy influyentes en la configuración de la guerra moderna, y Nobel compró una enorme fábrica de hierro y acero para convertirla en un importante fabricante de armamento. Como primero fue químico, ingeniero e inventor, Nobel se dio cuenta de que no quería que su legado fuera el de un hombre recordado por haber hecho una fortuna a costa de la guerra y la muerte de otros.

Premio Nobel

Hoy en día, la fortuna de Nobel está almacenada en un fondo invertido para generar ingresos que financien la Fundación Nobel y la medalla verde dorada, el diploma y el premio monetario de 11 millones de SEK (alrededor de 1 millón de dólares) atribuido a los ganadores.

Fuente: Britannica

Con frecuencia, el dinero del Premio Nobel se divide entre varios ganadores, especialmente en campos científicos donde es común que 2 o 3 figuras principales contribuyan juntas o en paralelo a un descubrimiento revolucionario.

A lo largo de los años, el Premio Nobel se convirtió en EL premio científico, intentando equilibrar descubrimientos teóricos y muy prácticos. Ha premiado logros que sentaron las bases del mundo moderno como la radioactividad, los antibióticos, los rayos X, o la PCR, así como ciencia fundamental como la fuente de energía del sol, la carga del electrón, la estructura atómica, o la superfluidez.

La evolución como herramienta

Desde la publicación histórica de “El origen de las especies” de Charles Darwin en 1859, la evolución ha estado en el centro de las ciencias biológicas. En ella, Darwin dio a conocer la idea clave de que la vida evoluciona con el tiempo cuando está expuesta a presiones del entorno.

Desde Darwin, los biólogos han comprendido que la evolución puede ser una fuerza muy compleja, donde no solo la mera supervivencia impacta la evolución, sino también muchos otros efectos que añaden matices a la idea, tales como:

En general, la evolución funciona seleccionando las mutaciones más beneficiosas entre mutaciones aleatorias en una situación dada. La parte importante es que se trata de un fenómeno “ciego”, que depende de millones de mutaciones en lugar de una intención consciente.

Lejos de ser solo un concepto teórico, la evolución ha sido una parte clave de la civilización humana. Primero, la selección artificial de rasgos valiosos (para los humanos) que aparecen al azar es lo que hizo posible la domesticación de cultivos y animales.

Sin estas fuentes de alimentos más productivas, quizás nunca hubiéramos salido de la edad de piedra. Mucho antes de conocer la evolución o la evolución dirigida, la aprovechábamos mediante una mezcla de conjeturas y aproximaciones.

Fuente: Cell

La evolución también puede ser una amenaza mortal. Los patógenos siguen mutando, y el “ganador” es capaz de evadir nuestro sistema inmunitario y propagarse mejor. Este es también el mecanismo que permite a las bacterias desarrollar resistencia a los antibióticos, con cada generación mejorando lentamente su capacidad de evadir los fármacos.

Comprender la evolución es una herramienta poderosa para la mayoría de los científicos; algunos han llevado este concepto más lejos, ganando el Premio Nobel de Química en 2018.

Frances H. Arnold, quien ganó la mitad del Premio Nobel de ese año, aprovechó las fuerzas evolutivas para desarrollar procesos más verdes para la industria química. Mientras tanto, George P. Smith y Sir Gregory P. Winter utilizaron la evolución en virus para crear nuevas terapias que salvan vidas.

Fuente: Nobel Prize

El poder de las enzimas

La mayoría de los procesos bioquímicos que sustentan la vida son impulsados por proteínas especializadas llamadas enzimas.

Gracias a estructuras 3D extremadamente complejas, así como a la frecuente incorporación de elementos como metales raros en la proteína, pueden acelerar reacciones químicas que de otro modo nunca ocurrirían. Esta aceleración de la reacción química se llama catálisis.

Fuente: Ducksters

Así es como la vida puede realizar reacciones químicas como convertir nitrógeno atmosférico en amoníaco (la fijación de nitrógeno bacteriana).

Replicar este proceso a escala industrial requiere temperaturas extremas de cientos de grados, además de mucha energía y maquinaria compleja.

Debido a esta asombrosa capacidad de las enzimas para realizar transformaciones químicas con menos energía, las industrias las han utilizado durante décadas.

Al principio, esto se hacía mediante microorganismos, como la levadura, para la fermentación. Luego, la industria empezó a usar las enzimas aisladas directamente. Pero Frances Arnold tuvo otra idea: modificar enzimas naturales para hacerlas más útiles para los humanos.

Usar la evolución para crear nuevas enzimas

Su primer proyecto fue modificar una enzima llamada subtilisina, usada en detergentes, procesamiento de alimentos, empaques y gestión de residuos. En lugar de que la subtilisina natural funcionara en agua, ella quería que funcionara en el solvente orgánico dimetilformamida (DMF). El DMF normalmente degradaría la mayoría de las proteínas, volviendo la enzima no funcional.

Primero crea miles de variantes de la enzima generando mutaciones en el gen correspondiente. Luego inserta ese gen codificador de la enzima mutada en bacterias. Al comprobar la actividad de la subtilisina mutada en una solución al 35 % de DMF, seleccionó la versión que funcionó mejor. Después realizó una serie de mutaciones sobre las secuencias seleccionadas y volvió a comprobar su actividad.

Asombrosamente, después de solo 2 “generaciones” de esa evolución artificial, ya había encontrado una nueva versión de la subtilisina que funcionaba mejor en DMF que en agua.

Repitió el proceso una tercera vez mutando nuevamente esta última versión de la subtilisina. Descubrió una variante que funcionaba 256 veces mejor en DMF que la enzima original.

Fuente: Nobel Prize

Vale la pena enfatizar que ningún investigador podría haber predicho qué mutación produciría tal resultado. Revisarla manualmente una por una habría sido extremadamente costoso y tardado.

En cambio, replicar la mecánica de la evolución en un microcosmos permitió encontrar nuevas soluciones en tiempo récord. Este método se convertiría en la base de todo un campo de la ingeniería bioquímica, creando enzimas a medida para una miríada de aplicaciones en producción farmacéutica, química y biológica.

Crear nuevos catalizadores enzimáticos

Arnold no se detuvo en potenciar o modificar la actividad preexistente de las enzimas. También buscó crear actividad química totalmente nueva que no existiera en la naturaleza. El problema con esto es que su método no funcionaría, ya que se necesita al menos algún nivel inicial de la actividad deseada para que la evolución la seleccione y la mejore.

Para ello, ella y su equipo modificaron aleatoriamente enzimas con actividad catalítica que teóricamente podrían actuar sobre otras reacciones químicas que no ocurren en la naturaleza, pero que serían útiles para la industria química.

Encontrarían una “enzima promiscua con al menos baja actividad para la reacción prevista” entre las enzimas modificadas, incluso si era de baja eficiencia. Una vez establecido este punto de partida, la evolución dirigida podía tomar el control para lograr alta eficiencia después de suficientes generaciones de selección.

Fuente: Nobel Prize

Nueva bioquímica

Si la actividad catalítica totalmente nueva no fuera suficiente, el equipo de Arnold incluso inventó clases enteras de reacciones bioquímicas.

Usando el mismo método de partir de una enzima de baja eficiencia, descubrieron que la enzima Citocromo C, de Rhodothermus marinus, podía crear enlaces carbono‑silicio con muy baja eficiencia, esencialmente por accidente más que por diseño.

Los enlaces carbono‑silicio, o organosilicio, son comunes en la química impulsada por el ser humano pero no son usados por ningún organismo biológico. Son útiles en productos farmacéuticos así como en muchos otros productos, incluidos químicos agrícolas, pinturas, semiconductores, computadoras y pantallas de TV.

Varias rondas de evolución dirigida produjeron un Citocromo C mutado que cataliza la formación de enlaces silicio‑carbono 40 veces mejor que la enzima inicial. La enzima evolucionada también tenía un número de recambio 15 veces mayor que el mejor catalizador no enzimático conocido para la misma reacción.

Resultados similares se obtuvieron también al producir químicos con un solo enantiómero (uno entre los muchos posibles configuraciones 3D de la misma molécula).

Ventajas de las enzimas de evolución dirigida

Cuando solo un enantiómero entre todas las configuraciones es útil, los enzimas enantio‑selectivos pueden mejorar drásticamente la productividad y reducir los desechos.

Como estos enzimas son catalizadores formados por proteínas, también eliminan la necesidad de metales tóxicos contaminantes y, a menudo, de grandes cantidades de solventes orgánicos.

Impulsar la investigación genética

Mientras tanto, otros investigadores estudiaban el genoma en los años 80, cuando las ciencias genéticas aún eran jóvenes.

Un problema clave con el que luchaban era identificar el gen específico que produciría una proteína conocida, ya que estábamos décadas antes de que el genoma humano fuera descifrado a principios de los 2000.

El equipo de George P. Smith comenzó a trabajar con bacteriófagos, virus especializados en infectar solo bacterias, y con una habilidad para replicar secuencias genéticas rápidamente.

Smith empezó con una gran biblioteca de genes o fragmentos de genes no identificados. Luego los insertó sin identificar en el ADN del virus que codifica una proteína en la cápsula, lo que provocó que las proteínas extrañas se mostraran en la superficie del virus.

Fuente: Nobel Prize

Luego usaría anticuerpos para “pescar” la proteína de interés, seleccionando el fagos correcto entre millones. Como subproducto, también extraían el ADN contenido en el fago, lo que les permitía emparejar el gen previamente desconocido con la proteína de interés.

Llamaron a esta técnica “phage display”.

En sí misma, fue un avance en biología molecular y contribuyó enormemente a una mejor comprensión del genoma. Sin embargo, es a partir de la contribución del tercer ganador de este Premio Nobel que la aportación más importante del phage display a la humanidad surgiría.

Evolución de anticuerpos

Las fuerzas evolutivas no solo juegan con especies enteras o enzimas específicas, sino también con nuestro sistema inmunitario.

Gracias a variaciones aleatorias de su secuencia genética, nuestras células inmunes pueden producir cientos de miles de diferentes tipos de anticuerpos. Para evitar enfermedades autoinmunes, un proceso de selección elimina los anticuerpos que reaccionarían contra las células del propio cuerpo. La enorme diversidad que queda permite, teóricamente, que cualquier nuevo virus o bacteria pueda ser reconocido por al menos un tipo de anticuerpo.

De forma verdaderamente evolutiva, esos anticuerpos efectivos serían seleccionados y multiplicados, creando inmunidad contra la enfermedad. Esta propiedad de los anticuerpos de “evolucionar” para coincidir con proteínas específicas vinculadas a enfermedades ya se aprovechó inyectando ratones con ellas y recogiendo los anticuerpos resultantes para usarlos como terapia.

Sin embargo, el problema era que, al ser anticuerpos de ratón, los cuerpos humanos a menudo reaccionaban pobremente a los anticuerpos extraños.

Combinar phage display y evolución dirigida

Aquí fue donde Gregory Winter tuvo la idea de usar el método de phage display de Smith.

Primero, demostró un nuevo método para que los fagos mostraran la parte activa del anticuerpo en la superficie de la cápsula viral. Luego construyó una biblioteca de fagos con miles de millones de variedades de anticuerpos en sus superficies.

De esta biblioteca, se “pescaron” fagos específicos cuyos anticuerpos coincidían al menos en parte con una proteína objetivo. Luego aplicó el método de evolución dirigida de Arnold para cambiar aleatoriamente la secuencia del anticuerpo y crear una nueva biblioteca de fragmentos de fago/anticuerpo.

De esta nueva biblioteca, solo se conservarían los fragmentos de anticuerpo con la mayor afinidad, y el proceso se repetiría hasta lograr una afinidad muy alta al objetivo.

A través de este método, para 1994 desarrolló anticuerpos que se unían a células cancerosas con un alto nivel de especificidad.

Nuevas opciones terapéuticas

Winter fundó Cambridge Antibody Technology, convirtiendo esta tecnología en terapias.

En 2002, el primer anticuerpo terapéutico totalmente humano aprobado mediante phage display se comercializó bajo el nombre de Adalimumab y la marca HUMIRA, comercializado por AbbVie (ABBV ). El fármaco se une al TNF‑α, una citoquina responsable de desencadenar la inflamación. Adalimumab se usa en el tratamiento de la artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y otras enfermedades relacionadas con la inflamación.

Adalimumab generó 20,7 mil millones de dólares para AbbVie en 2021 y parece mantenerse incluso con la aparición de biosimilares (medicamentos genéricos para biológicos). En 2006, Cambridge Antibody Technology fue adquirida por AstraZeneca (AZN ) por 702 millones de libras.

El phage display se usa actualmente para crear muchas otras terapias basadas en anticuerpos, incluidos síndromes inflamatorios, neutralización de toxinas, contrarrestar enfermedades autoinmunes y tratar cáncer metastásico.

Invertir en la evolución dirigida

Actualmente, las terapias de anticuerpos desarrolladas con phage therapy son, con mucho, el mayor mercado creado por el desarrollo de métodos que aprovechan la evolución dirigida, seguidas de cerca por los catalizadores basados en enzimas.

Puede invertir en empresas relacionadas a través de muchos corredores, y aquí, en securities.io, encontrará nuestras recomendaciones para los mejores corredores en EE. UU., Canadá, Australia, Reino Unido, así como muchos otros países.

Si no le interesa seleccionar empresas específicas, también puede considerar ETFs biotecnológicos como WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO), VanEck Biotech ETF (BBH) o  First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT), que ofrecerán una exposición más diversificada para capitalizar el crecimiento de la economía biotecnológica.

Empresas de enzimas y anticuerpos

1. Codexis

CDXS Gráfico de precios

La empresa se centra en enzimas. Como se explicó arriba, estas proteínas pueden “hacer suceder” (catalizar) reacciones químicas que de otro modo no serían posibles o serían muy lentas.

El objetivo de Codexis es reemplazar procesos químicos por procesos bioquímicos impulsados por enzimas.

Utiliza aprendizaje automático para crear miles de variantes de enzimas y optimizar su rendimiento, que puede ser productividad, especificidad, estabilidad o concentración en el organismo huésped.

Estas enzimas se seleccionan mediante evolución dirigida usando la plataforma CodeEvolver de la empresa.

Fuente: Nature

Luego puede ofrecer enzimas personalizadas a empresas industriales y farmacéuticas.

Se centra en 3 aplicaciones:

  • Bioterapéuticos para tratar enfermedades genéticas, con 24 candidatos en la cartera de investigación
  • Investigación en ciencias de la vida, especialmente genómica y síntesis de ADN & ARN.
  • Fabricación farmacéutica, por ejemplo, optimizando instalaciones de producción existentes.

La empresa también busca crecer en el mercado de fabricación de RNAi y siRNA. Estas tecnologías se están convirtiendo en un foco de la industria biotecnológica y farmacéutica, con actualmente 6 terapias de siRNA aprobadas y, a nivel mundial, más de 450 activos de pipeline de RNAi en desarrollo hoy, de los cuales 42 están en ensayos clínicos de fase 2 & 3.

Fuente: Codexis

Por ahora, el 90 % de los ingresos provienen de enzimas, no de bioterapéuticos. El enfoque es crecer con compañías farmacéuticas medianas mientras se mantiene la relación con las grandes farmacéuticas existentes.

2. Ginkgo Bioworks

DNA Gráfico de precios

La empresa produce organismos bajo demanda para aplicaciones específicas, incluidos programas de aplicaciones biomédicas e industriales y de ciencias de materiales.

También cuenta con un amplio segmento de bioseguridad, que prosperó durante la pandemia.

En la mayoría de los casos, se utiliza alguna forma de evolución dirigida en la producción y selección de los productos de Ginkgo.

Ginkgo Bioworks (DNA ) ha diversificado ampliamente sus aplicaciones con numerosos programas de investigación y asociaciones:

Gana dinero al recibir pagos por adelantado para el proceso de desarrollo y luego a través de regalías sobre el producto final.

Las asociaciones de Gingko se expanden constantemente, con:

Ginkgo Bioworks también colabora con todas las principales corporaciones agrícolas, muchas de las cuales tienen intereses en la producción de biocombustibles y microbiología. Algunas de ellas incluyen Bayer, Cargill, Syngenta, Corteva, ADM, Exacta y más.

La experiencia de Gingko en diseños personalizados de secuencias genéticas, organismos y selección, así como en monitoreo de bioseguridad, lo convierte en un proveedor clave para cualquier industria que busque aprovechar enzimas y anticuerpos para su aplicación específica.

Como proveedor de servicios, Gingko está bien posicionado para capitalizar el crecimiento de la industria en su conjunto.

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Jonathan es un ex investigador bioquímico que trabajó en análisis genético y ensayos clínicos. Ahora es analista de valores y escritor financiero con un enfoque en innovación, ciclos de mercado y geopolítica en su publicación 'The Eurasian Century'.