Das Immunsystem trainieren, Krebs mit Probiotika zu bekämpfen

Neue Immuntherapie

Die meisten modernen Krebstherapien zielen darauf ab, das Immunsystem des Körpers zu trainieren, Krebszellen effizient zu erkennen und anzugreifen. Diese Methode gewann sogar den Nobelpreis für Medizin 2018 (siehe den Link für weitere Informationen).

Dies kann mit bereits etablierten Therapien wie CAR‑T‑Therapien oder möglicherweise bald experimentellen Behandlungen wie mRNA‑Impfstoffen gegen spezifische Krebsarten durchgeführt werden, die bei klinischen Studien für mRNA gegen Lungenkrebs rasche Fortschritte machen.

Doch dies ist nicht der einzige mögliche Weg, das Immunsystem zu ermutigen, Krebszellen anzugreifen. Forscher der Columbia University in New York haben Bakterien modifiziert, um Krebs anzugreifen. Sie veröffentlichten ihre Ergebnisse in der renommierten Fachzeitschrift Nature unter dem Titel Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy.

Bakterien gegen Krebs einsetzen

Die Idee ist nicht neu; im 19. Jahrhundert wurde beobachtet, dass das Injizieren von Bakterien in einen Tumor zu dessen Schrumpfung führen kann. Heute werden frühe Blasenkrebse mit Bakterien behandelt. Der zugrunde liegende Mechanismus ist, dass Bakterien in der sauerstoffarmen Umgebung von Tumoren gedeihen können und lokal eine Immunantwort auslösen, die sowohl die Bakterien als auch die Krebszellen angreift.

Das Problem ist, dass ein solcher undirekt gesteuerter Prozess oft nicht ausreicht, um bei der Krebstherapie zu helfen. Daher müssen die Bakterien für maximale Effizienz modifiziert werden.

Bakterien für die Krebsdetektion anpassen

Das zentrale Konzept besteht darin, die Bakterien dazu zu bringen, Marker zu exprimieren, die spezifisch für Krebszellen sind. Diese „Neoantigene“ sind Proteine, die von Krebszellen produziert werden, jedoch nicht von normalen Zellen.

Indem die Bakterien diese Proteine tragen, erkennt das Immunsystem sie und beginnt, alles anzugreifen, das sie trägt – sowohl die Bakterien als auch die Krebszellen.

Dies bietet einen klaren Vorteil gegenüber herkömmlichen Immuntherapien, da die bakterieninduzierten Reaktionen eine Vielzahl verschiedener Immunzellen aktivieren. Dazu gehören NK‑Zellen, Lymphozyten CD4+ und CD8+, Makrophagen, antigenpräsentierende Zellen (APC) usw.

Unterdrückung des Immunsystems reduzieren

Diese breit angelegte Stimulation des Immunsystems erzeugt einen wichtigen Effekt, der in allen bisherigen Varianten vorsichtiger Krebsimpfstoffe fehlt: die Aufhebung der Unterdrückung der Immunantwort.

Die meisten Krebsarten können die Intensität der Immunantwort in ihrer Umgebung reduzieren. Selbst wenn der Körper theoretisch Lymphozyten enthält, die Krebszellen erkennen und abtöten können, werden sie in der Praxis nicht wie erwartet aktiviert.

Durch die gleichzeitige Aktivierung vieler anderer Immunzellen, während die Lymphozyten „trainiert“ werden, reduzieren die Bakterien die Unterdrückung der Immunantwort erheblich.

Personalisierte Krebstherapie

Der erste Schritt ist eine präzise genetische Sequenzierung der Krebszellen. Auf diese Weise können die Forscher (und künftig die Ärzte) in jeder Hinsicht feststellen, wie sich Krebszellen von normalen Zellen unterscheiden, und eine umfangreiche Datenbank von Neoantigenen erstellen.

Diese potenziellen Neoantigene werden dann ausgewählt, sodass die am wahrscheinlichsten eine Immunantwort auslösenden in das bakterielle Plasmid (eine zirkuläre DNA, ähnlich einem Mini‑Chromosom) eingefügt werden. Dieses Plasmid wird anschließend in die Bakterien eingebracht, sodass sie die Neoantigene produzieren.

Quelle: Nature

Da der Ausgangspunkt das spezifische Antigen des Krebses des Patienten ist, entsteht eine personalisierte Therapie. Statt einer Allzweck‑Therapie, die hofft, bei diesem speziellen Krebs zu wirken, wird sie von Grund auf so konzipiert, dass sie diesen Krebs gezielt angreift.

Mehrfachantigen‑Therapie

Diese Methode bringt zudem einen weiteren Fortschritt in Immuntherapien, die auf Krebs‑Neoantigenen basieren. Anstatt sich auf einen einzigen spezifischen Krebsmarker zu konzentrieren, fügt sie den Bakterien eine ganze Reihe von Neoantigenen hinzu.

Dies könnte ein weiteres Problem lösen, das häufig zum Scheitern von Krebstherapien führt: die Krebsmutation.

Krebszellen sind genetisch äußerst instabil, was die Ursache des Krebses überhaupt ist. Das bedeutet, dass ein Krebs häufig aus einer breiten Vielfalt von Mutationen und abnormalen Zellen besteht und nicht nur aus einem einzigen spezifischen Typ.

Dies stellt ein Problem für Therapien dar, die einen spezifischen Krebsmarker ansprechen. Selbst wenn die Therapie alle Krebszellen, die diesen Marker tragen, erfolgreich eliminiert, kann ein kleiner Prozentsatz, der ihn nicht trägt, überleben. Das kann dazu führen, dass der Krebs das gezielte Neoantigen verliert und die Therapie unwirksam wird.

Diese bakterieninduzierte Therapie verwendet gleichzeitig viele Neoantigene und reduziert damit das Risiko, dass der Krebs alle Neoantigene gleichzeitig verliert, erheblich.

„Da unsere Plattform es uns ermöglicht, so viele verschiedene Neoantigene zu liefern, wird es theoretisch für Tumorzellen schwierig, all diese Ziele gleichzeitig zu verlieren und der Immunantwort zu entgehen.“
Dr. Nicholas Arpaia – Associate professor of microbiology & immunology at Columbia University.

In Kombination mit der Aufhebung der Unterdrückung der Immunantwort könnte dies die Therapie deutlich stärker machen und wahrscheinlich den Krebs vollständig ausrotten, anstatt ihn nur zu schwächen.

Bei Tests an Mäusen zeigte eine Behandlung, bei der Bakterien 19 bzw. 42 Neoantigene exprimierten, eine sehr effektive Bekämpfung des Krebses.

Quelle: Nature

Bakterien in Neoantigen‑Fabriken verwandeln

Obwohl bereits beeindruckend, waren diese Durchbrüche nicht die einzige Arbeit, die die Forscher in das Projekt steckten. Sie modifizierten die Bakterien außerdem, sodass sie eine Immunreaktion so stark wie möglich auslösen. Dazu entfernten sie aus den Bakterien deren eigenen Mechanismus, der ihnen hilft, dem Immunsystem zu entgehen. Sie werden eher von Immunzellen gefressen, sind für diese sichtbarer und können keine Biofilme bilden usw. Das erzeugt eine deutlich stärkere Immunantwort gegen die Bakterien und damit gegen die Krebs‑Neoantigene.

Dies ist zudem eine Sicherheitsmaßnahme, da die Bakterien auf diese Weise nicht mehr proliferieren können und vom Immunsystem schnell erkannt und eliminiert werden. Sie stellen also keine Gefahr einer Infektion dar, was für bereits geschwächte Krebspatienten sehr gefährlich wäre.

Sie modifizierten die Bakterien zudem genetisch, sodass ihnen einige proteolytische Enzyme, die für den Abbau von Proteinen verantwortlich sind, fehlen. Auf diese Weise exprimieren sie noch mehr Neoantigene. Dies sollte eine solide Grundlage für die Weiterentwicklung dieser Methode bilden, wobei die modifizierten, geschwächten Bakterien eine ideale Plattform für weitere Forschung darstellen.

Zeitplan

Das einzige potenzielle Problem bei dieser Methode besteht darin, dass sie mit einer vollständigen genomischen und transkriptomischen Analyse des Krebses beginnen muss. Daher hängt die Zeit bis zur Behandlung davon ab, wie lange die Sequenzierung des Tumors dauert. Bei schnell wachsenden Krebsarten kann dies den Unterschied zwischen Leben und Tod ausmachen.

Glücklicherweise ist dies in den letzten Jahren dank großer Fortschritte in der Genomik und den „Multi‑Omics“ – die wiederum auf schnellen Fortschritten in der Halbleiter‑ und Lasertechnologie basieren – deutlich schneller geworden. Außerdem wurde diese Analyse dadurch viel günstiger.

Daher können Ergebnisse, die vor einigen Jahren noch interessant, aber aufgrund des erforderlichen Zeit- und Kostenaufwands größtenteils theoretisch waren, heute bei menschlichen Patienten eingesetzt werden.

Interessanterweise ist die Zeit zur Modifizierung der Bakterien tatsächlich weniger problematisch. Die gentechnische Veränderung von Bakterien kann recht schnell erfolgen und möglicherweise schneller sein als die Herstellung anderer Impfstoffformen.

„Die Zeit bis zur Behandlung hängt zunächst davon ab, wie lange die Tumorsequenzierung dauert. Anschließend müssen wir nur noch die Bakterienstämme herstellen, was recht schnell gehen kann. Bakterien können einfacher herzustellen sein als einige andere Impfstoffplattformen,“
Dr. Tal Danino – Associate professor of biomedical engineering at Columbia’s School of Engineering.

Krebsprävention?

Da das „Training“ des Immunsystems so umfassend ist und Dutzende von Antigenen umfasst, ist es wahrscheinlich, dass diese Art von Immuntherapie deutlich länger anhaltende Wirkungen haben könnte, auch gegen Rückfälle und Metastasen.

Ein noch interessanterer Effekt wurde festgestellt, und diese Behandlung könnte offenbar auch potenziell zur Krebsprävention beitragen.

„Sobald das bakterielle Vakzin das Immunsystem aktiviert hat, würde es dazu veranlasst werden, Krebszellen, die sich im gesamten Körper ausgebreitet haben, zu eliminieren und weitere metastatische Entwicklungen zu verhindern.“

„Das bakterielle Vakzin reduzierte zudem das Krebswachstum, wenn es Mäusen verabreicht wurde, bevor sie Tumoren entwickelten, und verhinderte das Wiederauftreten derselben Tumoren bei geheilten Mäusen.“
Dr. Tal Danino – Associate professor of biomedical engineering at Columbia’s School of Engineering.

Dies wäre wahrscheinlich weniger wirksam, da es nur auf künftig entstehenden Krebs wirkt, für den die Neoantigene bereits im Voraus vorbereitet wurden. Andere Krebsarten würden weiterhin entstehen und müssten individuell behandelt werden.

Dennoch ist es eine faszinierende Idee, die wahrscheinlich künftig im Fokus weiterer Forschung stehen wird.

Investitionen in Krebstherapien

Krebstherapien entwickeln sich zu einem der größten medizinischen Märkte, mit einem Wert von 205 Mrd. $ und einer erwarteten Wachstumsrate von 12,4 % CAGR bis 2031 auf 466 Mrd. $.

Es ist wahrscheinlich, dass mehrere neue disruptive Technologien in naher Zukunft die Überlebensraten bei Krebs verbessern werden, darunter die Früherkennung mittels Liquid‑Biopsien, mRNA‑Krebsimpfstoffe usw.

Sie können in Krebsunternehmen über zahlreiche Broker investieren, und hier auf securities.io finden Sie unsere Empfehlungen für die besten Broker in den USA, Kanada, Australien, dem Vereinigten Königreich sowie vielen anderen Ländern.

Wenn Sie nicht an spezifischen krebsbezogenen Unternehmen interessiert sind, können Sie auch Biotech‑ETFs wie den WisdomTree (WT ) BioRevolution UCITS ETF (WBIO), den VanEck Biotech ETF (BBH) oder den First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT) in Betracht ziehen, die eine breitere Diversifizierung ermöglichen, um vom wachsenden Biotech‑Sektor zu profitieren.

Sie können auch unsere Artikel „Top 10 Cancer Therapy Stocks“ und „Best Early Cancer Detection And Liquid Biopsy Stocks“ einsehen.

Bristol-Myers Squibb Company

BMS ist ein Unternehmen mit einer lang etablierten Präsenz in der Onkologie, die durch die Übernahme von Celgene im Jahr 2019 weiter gestärkt wurde. Im Oktober 2023 erwarb es zudem Mirati Therapeutics für 5,8 Mrd. $ (eine reine Barkauf‑Transaktion über Geld und Schulden) und erhielt damit das Portfolio des Unternehmens für Therapien gegen Lungen-, Leber‑ und Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Die F&E‑Bemühungen von BMS in Kombination mit dieser Übernahme haben das Portfolio des Unternehmens stark erweitert, wobei die neuen Produkte seit 2021 schnell gewachsen sind und sich mehr als verdreifacht haben. Die „in‑line Marken“ sind ebenfalls um 7 % im Jahresvergleich gewachsen.

Quelle: BMS

Die F&E‑Pipeline des Unternehmens wird von der Onkologie dominiert, da 50 von 71 in Entwicklung befindlichen Therapien Krebs zum Ziel haben, mit Schwerpunkt auf soliden Tumoren, Lymphomen und Myelomen.

Insgesamt lässt sich sagen, dass sich der Fokus des Unternehmens auf Immunologie und Onkologie ausgezahlt hat, mit guten Ergebnissen aus den F&E‑Aktivitäten. Er versorgt zudem die Pipeline des Unternehmens mit einem tiefen Verständnis der Krebsursachen und möglicher Zielstrukturen für neue Therapien.

Es erweitert zudem die mögliche Anwendung seiner bestehenden Medikamente, zum Beispiel wurde Opdivo, das ursprüngliche CTLA‑4‑Medikament, 2024 neu zugelassen für die „Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit nicht resektablem oder metastasiertem Urothelialkarzinom“.

Dieser onkologische Fokus zahlt sich auch in Bezug auf die Herstellung aus, da neue Therapien fortschrittliche Einrichtungen benötigen, um kundenspezifische Zelllinien und/oder monoklonale Antikörper zu produzieren.

Neben Krebs verzeichnete BMS im September 2024 die Zulassung von Cobenfy, dem ersten neuen Wirkmechanismus seit Jahrzehnten zur Behandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen (1,6 Mio. Menschen in den USA). Der Markteintritt von Cobenfy außerhalb der USA wird voraussichtlich um drei Jahre verzögert sein.

BMS hat seit 2018 ein rapides Wachstum verzeichnet und ist zu einem der führenden Unternehmen im Bereich Onkologie geworden. Diese Position wird voraussichtlich in den nächsten Jahren bestehen bleiben und für die Aktionäre sehr profitabel sein.