Biotechnologie
Sphärische Nukleinsäuren verbessern die Chemotherapie‑Zustellung dramatisch
Nanotechnologie-gesteuerte therapeutische Verabreichung bei Krebs
Unser Verständnis von Krebs hat sich in den letzten Jahrzehnten stark weiterentwickelt, was zur Entdeckung verschiedener Moleküle führte, die Krebszellen abtöten können. Das Problem ist jedoch, dass Krebszellen weiterhin Teil des Körpers sind, obwohl sie abnormal agieren und letztlich die übrigen Zellen töten werden.
Das bedeutet, dass dieselben Medikamente, die Krebszellen abtöten, auch für die übrigen Körperzellen ziemlich toxisch sein können. Zusätzlich behindern die metabolischen und genetischen Anomalien von Krebszellen häufig deren Aufnahme der Chemikalien, die gegen sie wirksam sind.
Aus beiden Gründen kann der Prozess, Krebsmedikamente zu den Krebszellen zu transportieren, genauso wichtig – wenn nicht sogar wichtiger – sein als die Wirksamkeit des Medikaments selbst. Auf diese Weise werden nicht nur negative Nebenwirkungen reduziert, sondern die Behandlung ist effizient genug, um den Patienten zu retten.
Eine präzise Zielgerichtetheit ist ebenfalls wichtig, um das Risiko eines Rückfalls zu verringern, da höhere Effizienz bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit, dass verbleibende Krebszellen sich der Behandlung „verstecken“, geringer ist.
Eine besonders vielversprechende Verabreichungsmethode verwendet sphärische Nukleinsäuren (SNAs), eine neue Art von Nanomolekülen, die vom Körper gut vertragen werden. Forscher der Northwestern University haben kürzlich gezeigt, dass SNAs die Wirksamkeit eines Leukämie‑Medikaments radikal steigern können.
Sie veröffentlichten ihre Ergebnisse in ACS Nano1 unter dem Titel “Chemotherapeutic Spherical Nucleic Acids”.
Herausforderungen bei der Verabreichung von Krebsmedikamenten
Ein großer Teil des Anstiegs der Überlebensrate bei Krebs in den letzten zwei Jahrzehnten ist auf bessere Verabreichungssysteme für Krebstherapien zurückzuführen. Zum Beispiel haben Antikörper, insbesondere monoklonale Antikörper, sich zu einer der besten therapeutischen Optionen für viele Krebsarten entwickelt.
Eine weitere Möglichkeit besteht in der Verwendung eines passiven Zielsystems für Medikamente, bei dem Biomoleküle oder Nanopartikel gezielt auf die Krebszellen abzielen.
Quelle: MDPI
Während Antikörper in den vergangenen Jahren im Fokus der Onkologie standen, gewinnt die Nanotechnologie als aufstrebende Alternative, mit speziell entwickelten Nanopartikeln, die direkt an Krebszellen anhaften und Chemotherapie über die Zellmembran hinweg abgeben können, an Bedeutung.
Quelle: MDPI
Sphärische Nukleinsäuren (SNAs)
Die Forscher in dieser Studie verwendeten liposomale sphärische Nukleinsäure‑Konstrukte (SNA). Sie bestehen aus einem Nanopartikel‑Kern, umgeben von einer Hülle, die aus einer dicht gepackten, stark orientierten Anordnung von Nukleinsäuren besteht.
Quelle: Nature
SNAs wurden 1996 von Chad Mirkin an Northwestern University, der auch der leitende Forscher dieser Studie ist.
Viele verschiedene SNAs können durch Variation des Nanopartikel‑Kerns (Gold, Silber, Silizium, Liposom, Proteine usw.) und der Sequenzen der Nukleinsäuren (DNA, RNA usw.) erstellt werden.
Quelle: Cancers
Strukturelle Nanomedizin: Eine neue Ära der Medikamentenabgabe
In früheren Studien wurde entdeckt, dass Zellen SNAs erkennen und sie aufnehmen. Noch wichtiger ist, dass Krebszellen aufgrund ihrer übermäßigen Aktivität SNAs in viel höherer Rate als gesunde Zellen integrieren.
So die Natur von Krebszellen macht sie also reaktiver gegenüber SNAs.
“Die meisten Zellen besitzen Scavenger‑Rezeptoren auf ihrer Oberfläche. Myeloide Zellen überexprimieren jedoch diese Rezeptoren, sodass es noch mehr davon gibt.
Wenn sie ein Molekül erkennen, ziehen sie es in die Zelle. Anstatt sich gewaltsam in Zellen zu drängen, werden SNAs natürlich von diesen Rezeptoren aufgenommen.
Dies ist Teil des insgesamt wachsenden Feldes der strukturellen Nanomedizin, das präzise strukturelle sowie zusammensetzende Kontrolle nutzt, um die Interaktion von Nanomedizin mit dem menschlichen Körper fein abzustimmen.
Derzeit gibt es 7 SNA‑basierte Therapien in klinischen Studien, nicht nur für Krebs, sondern auch für Infektionskrankheiten, neurodegenerative Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen.
Präklinische Ergebnisse bei akuter myeloischer Leukämie (AML)
Aufbau von Chemotherapie‑SNAs
Die Forscher testeten ihr liposomales SNA zur Behandlung von Leukämie. Sie verwendeten 5‑Fluorouracil (5‑Fu), wobei die Nukleinsäure‑Komponente des SNA aus 10 Einheiten von chemisch miteinander verbundenem 5‑Fluoro‑2′‑Deoxyuridin bestand.
Quelle: ACS Publications
Die herkömmliche Chemotherapie 5‑Fu erreicht Krebszellen oft nicht effizient. Sie kann zudem viele problematische Nebenwirkungen der Chemotherapie verursachen: Übelkeit, Müdigkeit und in seltenen Fällen sogar Herzversagen.
Das Problem liegt nicht nur in der Toxizität des Medikaments selbst, sondern auch darin, dass kaum 1 % der Behandlung im Körper löslich sind. Daher verklumpen sie oder bleiben in fester Form, und der Körper kann sie nicht effizient aufnehmen.
Wir wissen alle, dass Chemotherapie oft schrecklich toxisch ist. Aber viele Menschen erkennen nicht, dass sie auch häufig schlecht löslich ist, sodass wir Wege finden müssen, sie in wasserlösliche Formen zu überführen und effektiv zu verabreichen.
Die Überexpression von SNA‑Rezeptoren durch myeloide Zellen (die die Leukämie verursachen) bedeutet, dass selbst eine niedrigere Dosis von 5‑Fu die Krebszellen erreichen wird, während eine viel geringere Dosis gesunde Zellen erreicht.
Ein zusätzlicher Bonus ist, dass die liposomalen SNAs sehr löslich sind, wodurch dieses Problem ebenfalls beseitigt wird.
“Die heutigen Chemotherapeutika töten alles, was sie treffen. Sie töten also die Krebszellen, aber auch viele gesunde Zellen. Unsere strukturelle Nanomedizin sucht gezielt die myeloiden Zellen.
Anstatt den gesamten Körper mit Chemotherapie zu überfluten, liefert sie eine höhere, fokussiertere Dosis genau dort, wo sie benötigt wird.
Effizienzsteigerungen durch SNA‑Verabreichung
Die SNA‑gesteuerte Verabreichung von 5‑Fu in die Zellen ist 12,5‑mal höher als ohne SNA. Noch wichtiger ist, dass in einer In‑Vitro‑Studie ein Anstieg um vier Größenordnungen (>1.000‑fach) erzielt wurde.
In Mäusen, die zur Simulation von menschlicher Leukämie verwendet wurden, zeigte das chemotherapeutische SNA eine 59‑mal höhere Antitumor‑Wirksamkeit als 5‑Fu allein. Vielleicht noch wichtiger ist, dass die Mäuse bei einer Behandlung mit SNAs keinerlei der Nebenwirkungen von 5‑Fu zeigten.
“In Tiermodellen haben wir gezeigt, dass wir Tumoren in ihren Bahnen stoppen können.
Wenn sich das auf menschliche Patienten übertragen lässt, ist das ein wirklich aufregender Fortschritt. Es würde bedeuten, dass die Chemotherapie wirksamer, die Ansprechrate höher und die Nebenwirkungen geringer sind.
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| Metrik | Freies 5‑Fu (Standard) | Durch SNA verabreichtes 5‑Fu (liposomales SNA) |
|---|---|---|
| Zellaufnahme (AML‑Zellen) | 1× (Basiswert) | ~12,5× höher |
| In‑vitro‑Zellabtötungspotenz | 1× (Basiswert) | Bis zu ~10.000× höher |
| Antitumor‑Wirksamkeit bei Mäusen (AML‑Modell) | 1× (Basiswert) | ~59× größere Tumorreduktion |
| Beobachtete Toxizität/Nebenwirkungen (in Studie) | Bekannte signifikante Nebenwirkungen von 5‑Fu (Übelkeit, Müdigkeit, Kardiotoxizität) | Keine offensichtliche Toxizität in den bewerteten Parametern beobachtet (Mausstudie) |
Zukünftige klinische und kommerzielle Anwendungen von SNAs
SNAs entwickeln sich schnell zu einem sehr vielversprechenden Verabreichungsmechanismus für Chemotherapie‑Medikamente.
Der nächste Schritt wird wahrscheinlich darin bestehen, andere Medikamente im selben Tiermodell zu untersuchen, um zu sehen, ob die Ergebnisse noch weiter verbessert werden können. Zum Beispiel könnte ein weiteres Chemotherapie‑Medikament, das für seine Toxizitätsprobleme bekannt ist, aber sehr effizient Zellen abtötet, mit SNAs verträglich oder fast harmlos gemacht werden, während es noch wirksamer gegen Krebszellen wird.
Langfristig müssen Studien am Menschen durchgeführt werden, um das Potenzial dieser Technologie bei echten Patienten zu bewerten. Dies ist oft ein kostspieliger Prozess, beginnend mit Phase I (Testen gesunder Personen, um zu bestimmen, ob sie das Medikament vertragen) bis Phase III (Tests an vielen echten Krebspatienten).
Kommerzialisierung und SNA‑Start‑ups
CancerVax
Chad A. Mirkin, der leitende Wissenschaftler dieser Studie und Entdecker der SNAs, ist zudem der wissenschaftliche Gründer von Flashpoint Therapeutics, einem Unternehmen, das sich der Anwendung von SNAs in menschlichen therapeutischen Anwendungen widmet.
Sie behaupten basierend auf 9 In‑Vivo‑Studien, dass SNAs eine 35‑fach verbesserte Verabreichung, eine 80‑fach stärkere Immunaktivierung und eine 6,5‑fach erhöhte Tumortötung durch T‑Zellen zeigen. Die SNAs können von mehr als 60 verschiedenen Zelltypen aufgenommen werden.
Quelle: Flashpoint Therapeutics
Das Unternehmen hat eine Forschungsvereinbarung mit CancerVax angekündigt, einem Unternehmen, das eine universelle Krebsbehandlungsplattform entwickelt, die das Immunsystem des Körpers nutzt, um Krebs zu bekämpfen.
Direkte Investitionen in CancerVax sind nur für akkreditierte Investoren möglich, aber eine Eigenkapitalfinanzierung über Crowdfunding läuft ebenfalls, offen für alle Investorentypen, zu $2,1 pro Aktie, wodurch das Unternehmen mit einer Bewertung von über $80 M bewertet wird.
“Die Universal‑Cancer‑Treatment‑Plattform von CancerVax erfordert eine präzise, mehrkomponentige Verabreichung, um Krebszellen effektiv zu erkennen und zu markieren.
Unsere Technologie ist für diese Herausforderung einzigartig geeignet und bietet die Möglichkeit, intelligente mRNA‑Nutzlasten mit der Effizienz und Genauigkeit zu verpacken und zu liefern, die erforderlich sind, um das volle Potenzial dieses vielversprechenden therapeutischen Ansatzes zu realisieren.
Neben Krebs könnten SNAs auch für die Verabreichung von CRISPR‑basierten Therapien eingesetzt werden.
LNP‑SNAs drangen bis zu dreimal effektiver in Zellen ein, verursachten weniger Toxizität, steigerten die Gen‑Editier‑Effizienz um das Dreifache und verbesserten präzise DNA‑Reparaturen um mehr als 60 %, verglichen mit herkömmlichen Lipid‑Nanopartikel‑Verabreichungssystemen.
Insgesamt erreichen SNAs eindeutig den Punkt, an dem sie aus In‑Vitro‑ und In‑Vivo‑Tierstudien eine sehr vielversprechende Technologie darstellen und bereit sind, menschliche Anwendungen für Krebs, Gentherapie und andere wichtige medizinische Anwendungen zu erforschen.
Sie werden voraussichtlich auch von dem Aufkommen anderer Präzisionstherapien und -technologien, wie CRISPR, profitieren, die das Potenzial von SNAs weiter steigern werden.
Studie referenziert
1 .Taokun Luo, Young Jun Kim, Zhenyu Han, Jeongmin Hwang, Sneha Kumari, Vinzenz Mayer, Alex Cushing, Roger A. Romero, Chad A. Mirkin. Chemotherapeutische sphärische Nukleinsäuren. ACS NanoVol 19/Issue 44. 29. Oktober 2025. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c16609
