Biotechnologie
Durchbruchstudie liefert neue Erkenntnisse zu fortgeschrittenen Heilungsfaktoren
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Eine neue Studie hat einen Weg entdeckt, die Wundheilung signifikant zu beschleunigen, was bis zu $250 Mrd an globalen Gesundheitskosten ausmacht.
Die Wundheilung ist ein großes klinisches Problem, wobei Wunden im Jahr 2014 allein mehr als 8 Millionen Menschen in den USA betrafen. Die zunehmend alternde und fettleibige Bevölkerung des Landes hat dazu geführt, dass die Marktgröße für Wundverschlussprodukte im Jahr 2022 auf $21,4 Mrd angewachsen ist. Es wird prognostiziert, dass sie bis zum Ende dieses Jahrzehnts um mehr als 4 % weiter steigen wird.
Es gibt einen Grund für diese alarmierenden Zahlen. Die Haut ist der äußerste Teil unseres Körpers und besteht aus drei Schichten: Epidermis, Dermis und Hypodermis. Sie fungiert als erste Barriere des Körpers gegen Chemikalien, Krankheitserreger, mechanische Verletzungen und UV‑Licht.
Da sie das am leichtesten zugängliche Organ unseres Körpers ist, lässt sie sich leicht verletzen, was zu einer Wunde führt. Solche Verletzungen sind häufig und können von geringfügig bis schwer reichen. Sie werden in der Regel als akut oder chronisch klassifiziert.
Wenn eine Wunde entsteht, beginnt unser Körper, sich durch eine komplexe Interaktion von zellulären, chemischen und physikalischen Vorgängen selbst zu reparieren. Dies geschieht über zwei Mechanismen: Geweberegeneration, die das beschädigte Gewebe durch Replikation identischer Zellen ersetzt, und Gewebereparatur, die die zerstörten Gewebe repariert, wobei diese jedoch ihre ursprüngliche Struktur und spezialisierte Funktion verlieren.
Der anspruchsvolle Prozess der normalen Heilung einer akuten Wunde umfasst hauptsächlich vier Phasen: Hämostase, Entzündung, Proliferation und Umbau. Wunden, die diese normalen Schritte nicht durchlaufen, verbleiben häufig in einem dysregulierten Entzündungszustand.
In Phase eins beschädigt eine Verletzung die Blutgefäße, und der Körper aktiviert Blutplättchen und setzt Wachstumsfaktoren frei, um den Blutfluss zu stoppen. In Phase zwei beginnt eine spezielle Art weißer Blutkörperchen, die Neutrophile, abgestorbenes Gewebe abzubauen und zu entfernen. Im späteren Teil dieser Phase erscheint ein weiterer Typ weißer Blutkörperchen, die Monozyten, die zu großen Zellen, den Makrophagen, heranreifen, welche das beschädigte Gewebe verzehren und Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren freisetzen.
In Phase drei produzieren Makrophagen verschiedene Substanzen, die den Körper zur Bildung neuen Gewebes anregen, das die Wundfläche füllt und die Wunde schließt. In Phase vier, der letzten Phase, produziert und baut der Körper Kollagen ab, um das neue Gewebe umzubauen.
Mehrere Faktoren beeinträchtigen diesen Wundheilungsprozess, darunter Medikamente, Infektionen und Begleiterkrankungen sowie Lebensgewohnheiten, Ernährungsstatus und die bereits vorhandene Integrität der Haut.
Zu diesen Faktoren gehören Rauchen, das den Blutfluss beeinträchtigt; Alkohol, der die Immunfunktion verringert; Strahlung, die die Wundheilung verlangsamt; Nekrose, die Gewebeuntergang verursacht; Diabetes, der zu Komplikationen wie peripherer Neuropathie und Ischämie führt; Fettleibigkeit, die mit unzureichender Gewebeoxygenierung und erhöhtem Risiko für Ischämie einhergeht; Steroide, die die Kollagenproduktion und Fibroblastenproliferation reduzieren; und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), die die Angiogenese hemmen.
Das Immunsystem nutzen
Hautverletzungen beeinträchtigen das tägliche Leben von Millionen Menschen, was nicht nur zu Infektionen und verlängerten Krankenhausaufenthalten führt, sondern in vielen Fällen sogar zum Tod. Es werden erhebliche Ressourcen auf die Suche nach effektiven Wundmanagement-Strategien verwendet.
Im Bereich der Wundversorgung liegt der Schwerpunkt darauf, neue therapeutische Ansätze und technische Fortschritte für das Management akuter und chronischer Wunden zu finden. Dies erfordert jedoch ein Verständnis der Wissenschaft der Wundheilung und wie Gewebe nach einer Verletzung repariert und regeneriert werden.
Obwohl bereits viele Fortschritte beim Verständnis des komplexen Prozesses der Wundheilung erzielt wurden, gibt es noch weitere Schritte, die entdeckt werden müssen. Genau das hat die neue Studie erreicht. Ein Forscherteam erzielte einen bedeutenden Durchbruch, indem es einen entscheidenden Teil des Wundheilungsprozesses identifizierte, der bei Bedingungen wie fortgeschrittener Alterung und Diabetes beeinträchtigt ist.
Erfolgreiche regenerative Medizinbehandlungen müssen tatsächlich die Faktoren nutzen, die eine Schlüsselrolle bei der Gewebheilung spielen. Wenn es um die Heilung von Geweben geht, spielt unser Immunsystem hier eine entscheidende Rolle.
Daher hat sich die Anpassung des Immunsystems zur Förderung der Wundheilung als sehr wirksam erwiesen. Für eine ordnungsgemäße Heilung arbeiten Immunkomponenten zusammen, um eine komplexe Reihe von Ereignissen zu erzeugen. Folglich haben sich regenerative Strategien, die Immunkomponenten steuern, bei der Wundheilung als effektiv erwiesen, insbesondere in Fällen, in denen eine Immundysregulation infolge von Krankheiten wie Diabetes oder Alterung die Gewebheilung nach einer Verletzung beeinträchtigt hat.
Diese Bedingungen haben tendenziell eine negative Auswirkung auf die Gewebheilung und führen typischerweise zu einer anhaltenden Entzündung an der Verletzungsstelle. Diabetiker haben tatsächlich ein lebenslanges Risiko von 25 % für die Entwicklung eines Fußulcera (DFU), von denen 14 % zu einer Amputation führen.
„Die Wahrscheinlichkeit, diese häufige diabetesbedingte Wunde zu erhalten, steigt mit zunehmender Lebenserwartung und medizinischer Komplexität von Menschen mit Diabetes.“
– Dr. Yen-Zhen Lu von ARMI, Mitautor der neuesten Studie
Ein weiterer Faktor, der eine Schlüsselrolle bei der Gewebereparatur und -regeneration spielt, ist das Nervensystem. Studien haben gezeigt, dass periphere Nerven bei einigen Tierarten, die in der Lage sind, Gewebe zu regenerieren, essenziell sind. Einige Studien haben bei Mäusen eine Nervenabnahme verwendet, was gezeigt hat, dass nozizeptive Neuronen die Hautreparatur fördern und nicht‑peptiderge C‑Fasern die Regeneration von Fettgewebe (Bindegewebe, das sich durch unseren Körper erstreckt) nach UV‑induzierter Schädigung unterstützen.
Jetzt sind nozizeptive sensorische Neuronen oder Nozizeptoren spezialisierte primäre sensorische Nerven, die Schmerz wahrnehmen, indem sie toxische Reize von Temperatur, Entzündung und Chemikalien bis hin zu starkem Druck erkennen und darauf reagieren.
Diese sensorischen Neuronen mit Nervenenden im Gewebe spielen eine wichtige Rolle als Immunregulatoren und wirken sowohl schützend als auch schädlich. Beispielsweise können Nozizeptoren Entzündungen sowohl reduzieren als auch verstärken.
Angesichts der Fähigkeit von Nozizeptoren, das Immunsystem zu modifizieren, und der kritischen Rolle des Immunsystems bei der Gewebereparatur und -regeneration untersuchte die Studie die Bedeutung peptiderger sensorischer Neuronen bei der Heilung von Gewebe nach einer akuten Verletzung. Die Forscher untersuchten weiter die Nutzung neuro‑immuner Interaktionen, um die Gewebheilung voranzutreiben.
Das Team verwendete speziell Muskel- und Hautgewebe als Modell mit Nozizeptoren, bei denen das Immunsystem bei Reparatur und Regeneration hilft.
Nervensensoren für die Gewebheilung nutzen
Obwohl es kein klares Verständnis darüber gibt, wie neuro‑immunere Interaktionen die Wiederherstellung von Geweben nach einer plötzlichen Wunde beeinflussen, zeigte die neueste Studie, veröffentlicht in Nature, dass das Entfernen oder Zerstören des NaV1.8‑Nozizeptors hier eine Schlüsselrolle spielt.
Nav1.8, ein spannungsabhängiger Natriumkanal, ist im dorsalen Wurzelganglion (DRG) vorhanden, einer Ansammlung von Neuronen im dorsalen Wurzelbereich eines Spinalnervs in kleinen sensorischen Neuronen, den C‑Fasern. Diese C‑Fasern können durch mechanische Reize aktiviert werden und somit Schmerzsignale übertragen. Daher kann die Lage von Nav1.8 es zu einem entscheidenden therapeutischen Ziel für die Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung chronischer Schmerzen machen.
Die Studie ergab, dass während des Heilungsprozesses Nozizeptor‑Endigungen in verletzte Gewebe wachsen und über das Neuropeptid CGRP mit Immunzellen kommunizieren.
„Bemerkenswerterweise wirkt dieses Neuropeptid auf Immunzellen, um sie zu steuern und die Gewebheilung nach einer Verletzung zu erleichtern.“
– Leitender Forscher Mikaël Martino
CGRP, das calcitonin‑Gen‑bezogene Peptid, wird von sensorischen Nerven freigesetzt und besitzt schützende Mechanismen, die für die Wundheilung wichtig sind. Es wirkt über das Rezeptor‑Aktivitäts‑Modifizierende Protein 1 (RAMP1) auf Neutrophile, Monozyten und Makrophagen, um die Entzündungsabwicklung zu hemmen, den Zelltod zu beschleunigen, die Effereozytose zu verstärken und Makrophagen zu einem pro‑reparativen Phänotyp zu polarisieren.
Die Wirkungen von CGRP auf Neutrophile (weiße Blutkörperchen, die bei der Bekämpfung von Infektionen helfen) und Makrophagen (weiße Blutkörperchen, die Mikroorganismen abtöten, abgestorbene Zellen entfernen und andere Immunzellen aktivieren) werden über die Freisetzung von Thrombospondin‑1 vermittelt.
Bemerkenswerterweise sind sensorische Neuronen wichtig für die Verteilung von CGRP. Dies wurde gezeigt, indem man bei Mäusen selektiv die sensorischen Neuronen entfernte, was zu einer Reduktion von CGRP führte und die Heilung von Hautwunden sowie die Muskelregeneration nach Verletzungen erheblich verringerte.
Allerdings stellt die geringe Größe von CGRP eine Herausforderung dar, um nachhaltige Effekte zu erzielen, wenn es lokal in das Gewebe verabreicht wird. Zudem ist eine hohe CGRP‑Konzentration im Körper nicht empfehlenswert, da mögliche Off‑Target‑Effekte auftreten können.
Daher entwickelte das Team CGRP und fusionierte es anschließend mit einer ECM‑bindenden Sequenz, um die Retention und den Schutz zu verbessern, ohne seine Aktivität zu schädigen. CGRP‑Varianten wurden schließlich topisch in die Haut und über ein Fibrin‑Hydrogel für den Muskel verabreicht.
Bei einer Verabreichung von 1 µg verbesserten beide CGRP‑Varianten das Ausmaß der Wundheilung und Muskelregeneration. Eine niedrigere Dosis von 250 ng des entwickelten CGRP erzielte noch bessere Ergebnisse, während eine hohe Dosis von 10 µg zu einer peripheren nozizeptiven Sensibilisierung beitrug.
Zusammenfassend stellte die Studie fest, dass bei Mäusen, denen Nozizeptoren fehlen, und bei solchen mit peripheren Neuropathien, die denen von diabetischen Patienten ähneln, die Injektion von eCGRP (der entwickelten Variante) die Wundschließung beschleunigte und die Muskelregeneration förderte. Die Studie erwähnt sogar, dass die CGRP‑Anwendung wahrscheinlich die Hornhautreparatur fördert.
Dies zeigt, dass wir durch die Nutzung neuro‑immuner Interaktionen Gewebe, die aufgrund dysregulierter neuro‑immuner Interaktionen nicht heilen, behandeln können.
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Neue Wege für wirksame Therapien eröffnen
Wie wir gesehen haben, hat diese neueste Studie eine tiefgreifende Entdeckung gemacht, „die komplexe Wechselwirkung zwischen Nozizeptoren, Immunzellen und Gewebheilungsprozessen“, die erhebliche Auswirkungen auf das Vorantreiben unseres Verständnisses des Gewebheilungsprozesses nach akuter Verletzung hat.
Diese Entdeckung, laut Associate Professor Martino, hat das Potenzial, das Gesicht der regenerativen Medizin völlig zu verändern, indem sie Licht auf „die entscheidende Rolle sensorischer Neuronen bei der Orchestrierung der Reparatur und Regeneration von Geweben wirft und vielversprechende Implikationen für die Verbesserung von Patientenergebnissen bietet.“
Zusätzlich können diese Erkenntnisse bei der Behandlung schlecht heilender Gewebe und chronischer Wunden sehr hilfreich sein. Laut Martino, Gruppenleiter am Australian Regenerative Medicine Institute (ARMI) der Monash University und EMBL Australia:
„Durch die Nutzung neuro‑immuner Interaktionen will das Team innovative Therapien entwickeln, die eine der Grundursachen für beeinträchtigte Gewebheilung adressieren und Millionen Hoffnung geben.“
Er fügte hinzu, dass die Nutzung des Potenzials von „neuro‑immuno‑regenerativ“ zur Schaffung wirksamer Therapien als eigenständige Behandlungen oder in Kombination mit bestehenden Ansätzen führen kann.
Das Aufdecken der grundlegenden Mechanismen in den komplexen Aspekten des Heilungsprozesses ist grundlegend für die Wundforschung und das Finden besserer und effektiverer Lösungen zur Behandlung von Wunden.
Zahlreiche klinische Studien laufen derzeit, die sich auf neuartige Medikamente und fortschrittliche Therapien konzentrieren. Insbesondere befinden sich Hunderte innovativer Wundverbände mit neuen und unterschiedlichen Wirkmechanismen in der präklinischen und klinischen Entwicklung zur Behandlung akuter und chronischer Wunden.
Bei akuten Wunden wird Fortschritt bei Wundverbänden erzielt, die Blutungen unterdrücken, auslaufende Flüssigkeiten absorbieren und Wunden schließen, um die Heilung zu fördern. Beispielsweise werden Materialien wie Alginate, Poly(N‑Isopropylacrylamid) und Hydrogele erforscht, um einen stark haftenden Wundverband zu schaffen, der die Wundkontraktion beschleunigt.
Bei chronischen Wunden, die nicht durch die üblichen Heilungsphasen fortschreiten, zielen neue Verbände auf die Entzündungsphase ab, in der sie zu lange verweilen. Zusätzlich stellen diese Verbände das Hautgewebe wieder her und bieten Schutz vor Infektionen. Bei diabetischen Wunden zielen Studien darauf ab, den Heilungsprozess zu starten, indem sie eine akute Entzündung durch die Freisetzung des Neuropeptids Substanz P und die Verabreichung eines Mastzell‑Stabilisators induzieren. Bei diabetischen Mäusen hat die Entfernung von Gewebe‑schädigenden pro‑inflammatorischen Faktoren gezeigt, dass die Geweberegeneration und Heilung verbessert werden.
Ein weiteres Fokusgebiet sind Hautwundsubstitute für schwere Verbrennungswunden, bei denen 3D‑Bioprinting erhebliche Aufmerksamkeit erhält. Darüber hinaus laufen klinische Studien zu fortschrittlichen anti‑Narben‑ und Heilungsansätzen, einschließlich solcher, die sich auf Stammzellen, Exosomen und Peptide beziehen.
Trotz aller Fortschritte stellt die Behandlung akuter und chronischer Wunden viele Herausforderungen dar. Um diese zu bewältigen, benötigen wir ein tieferes Verständnis der Prozesse, die Verletzungen und Wundheilung in den verschiedenen Fällen antreiben.
Fazit
Während Menschen weitgehend gescheitert sind, ihre Wunden ohne Narben zu heilen, können viele Tiere Wunden narbenfrei regenerieren. Cetaceans, enghäutige Säugetiere, haben eine außergewöhnliche Fähigkeit gezeigt, tiefe Weichteilverletzungen zu heilen, obwohl wesentliche Informationen über ihre Wundheilung noch fehlen. Salamander hingegen besitzen beeindruckende regenerative Fähigkeiten. Sie können nicht nur sowohl innere als auch äußere Verletzungen ohne Narben heilen, sondern Salamander können auch verlorene Gliedmaßen nachwachsen lassen.
Bemerkenswert, Tiere, die ohne Narben regenerieren können, haben typischerweise Knochen, die „sehr klein“ und Gewebe, das „fast gallertartig“ ist.
Es liegt nicht daran, dass Menschen diese Fähigkeiten fehlen; die erstaunliche Fähigkeit menschlicher Föten, Hautwunden im Mutterleib narbenfrei zu heilen, wurde von Wissenschaftlern untersucht, eine Fähigkeit, die wir nach der Geburt zu verlieren scheinen. Aber jetzt, wie oben diskutiert, hat die Entdeckung des Moleküls den Heilungsprozess signifikant beschleunigt, bis zu 2,5‑mal schneller und 1,6‑mal mehr Muskelregeneration in Tiermodellen.
Insgesamt stellen Innovationen, Durchbrüche und technologische Fortschritte sicher, dass Patienten die effektivste Behandlung erhalten, was auf eine vielversprechende Zukunft für die Wundversorgung und fortschrittliche Heilung für Menschen hinweist.
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