الذكاء الاصطناعي
آفاق النمذجة الاستباقية في اكتشاف الأدوية بالذكاء الاصطناعي
أضف Securities.io إلى مصادرك المفضلة على Google
التنبؤ بالتفاعلات الكيميائية
اعتمد اكتشاف الأدوية في بداياته على اختبار مركبات كيميائية والبحث عن مواد فعالة في الطبيعة والطب التقليدي. ومن الأساليب الحديثة تحديد بروتين مستهدف في الجسم، ثم البحث عن جزيء يرتبط به، ويُسمى الجزيء المرتبط «ربيطة».
قد يتطلب العثور على الربيطة المناسبة وقتاً طويلاً من التجربة والاختبار. وتساعد زيادة القدرة الحاسوبية على نمذجة بنية البروتين وتفاعلاته، لكن التنبؤ بالبنية ليس هو نفسه محاكاة حركة جميع ذرات البروتين وتفاعلاته كاملةً.
تتعلم خوارزميات التعلم العميق أنماطاً من البيانات لتوقع البنى والخصائص، بدلاً من تجربة كل احتمال حسابياً. وتظل هذه التوقعات بحاجة إلى تقييم واختبارات مناسبة.
ومن هذه الأدوات AlphaFold، الذي طورته DeepMind التابعة لمجموعة Alphabet (GOOG ) /Google. وقد أُتيحت شيفرة AlphaFold 2 علناً. ومع إطلاق AlphaFold 3 في مايو 2024، نراجع هنا دراسة استخدمت بنى متوقعة بالإصدار الثاني لاكتشاف ربيطات جديدة واختبارها عملياً.
كيف يعمل AlphaFold؟
يتعلم AlphaFold أنماط العلاقة بين تسلسل البروتين وبنيته ثلاثية الأبعاد اعتماداً على بيانات تسلسلية وبنى تجريبية معروفة. ويستخدم هذه الأنماط لتوقع البنية؛ ولا يعني ذلك أنه يحاكي عملية الطي الفعلية أو يتنبأ تلقائياً بكل تفاعل دوائي.
هذه معلومات حاسمة لأن البروتينات هي في الواقع الآلة التي تجعل الخلايا تعمل. تعتمد وظيفتها ليس فقط على تسلسلاتها (التي يمكن معرفتها من الجينوم) بل أيضًا على تكوينها الثلاثي الأبعاد بمجرد أن يطوى البروتين على نفسه.
المصدر: News Medical
يمكن تحديد البنى تجريبياً بوسائل مثل التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي وعلم البلورات بالأشعة السينية والمجهر الإلكتروني بالتبريد. وقد تكون هذه الوسائل مكلفة أو صعبة لبعض البروتينات؛ وتكمل النماذج الحاسوبية الأدلة التجريبية ولا تستبدلها في جميع الحالات.
أخيرًا، طريقة تفاعل البروتين مع مواد كيميائية أخرى هي المفتاح لفعالية معظم الأدوية المحتملة. وهذا يضيف طبقة أخرى من التعقيد إلى السؤال.
تتنوع البروتينات وصورها الجزيئية تنوعاً هائلاً، ولا توجد حصيلة ثابتة شاملة لجميع بروتينات الأرض. ولهذا تبرز أهمية أدوات التنبؤ البنيوي مثل AlphaFold. ولا ينبغي الخلط بين عدد الجينات المشفرة للبروتين وعدد الأشكال البروتينية المختلفة الناتجة عنها.
اختبار بنى AlphaFold 2 في اكتشاف ربيطات جديدة
بحث العلماء هذه المسألة في دراسة بعنوان «بنى AlphaFold2 توجه الاكتشاف الاستباقي للربيطات».
شاركت في الدراسة فرق من جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو، وجامعة نورث كارولاينا، وجامعة ستانفورد، وكلية الطب بجامعة هارفارد، وشركة Chemspace في أوكرانيا.
ركز الباحثون على مستقبلَي sigma-2 و5-HT2A، وهما هدفان مهمان في أبحاث وظائف الجهاز العصبي والأدوية. واستخدموا نماذج AlphaFold 2 وقارنوها بالبنى التجريبية؛ وليس دقيقاً وصف ذلك بأنه تعلم من الصفر بلا معلومات عن البروتينات ذات الصلة.
دراسة استعادية
بدأ الباحثون بإرساء ربيطات معروفة حاسوبياً باستخدام برنامج DOCK3.8 على البنى المتوقعة بالإصدار AlphaFold 2. وكان التعرف على الربيطات المعروفة أقل نجاحاً في بعض المقارنات منه عند استخدام البنى التجريبية.
هذا ليس بالأمر الجديد، وقد جعل هذا القيد في الدراسات الاستعادية لـ AlphaFold 2 الباحثين يشككون أحيانًا في فائدته.
بعد ذلك، اختبروا ما إذا كانت البنى المتوقعة مفيدة في انتقاء ربيطات جديدة من مكتبات كيميائية كبيرة، حتى إن لم تكن الأفضل في إعادة التعرف على الربيطات المعروفة.
دراسة مستقبلية
استخدمت الدراسة برنامج DOCK3.8 لفحص نحو 490 مليون مركب مقابل مستقبل sigma-2، وأكثر من 1.6 مليار مركب مقابل مستقبل 5-HT2A. وقد وفر AlphaFold 2 نماذج بنى المستقبلات؛ ولم يكن هو برنامج الإرساء الذي فحص هذه المركبات.
اختيرت مركبات عالية الترتيب من نتائج الإرساء لتصنيعها واختبارها مخبرياً.
ثم اختبر الباحثون المركبات المنتقاة عملياً لمعرفة ما إذا كانت ترتبط بالمستقبلات وتؤثر في نشاطها.
أظهرت اختبارات الارتباط معدلات إصابة مرتفعة بين المركبات المنتقاة: 54% عند استخدام نموذج AlphaFold2 لمستقبل sigma-2، و26% لمستقبل 5-HT2A. وهذه نسب ضمن العينات المختارة للاختبار، وليست نسب نجاح تطوير دواء أو نسباً من كامل المكتبات المفحوصة.
توضح النتائج أن الفرز الحاسوبي يمكن أن يثري مجموعة المركبات المختارة بربيطات فعالة، بدلاً من اختبار المكتبة الكيميائية كاملةً في المختبر.
ومع ذلك، فالربيطة التي تحقق نتيجة إيجابية في اختبار مخبري ليست بالضرورة دواءً آمناً وفعالاً لدى البشر. وتبقى مراحل تحسين المركب وتقييم سميته ودراسته قبل سريرياً وسريرياً ضرورية.
قد يساعد الفرز الرقمي لمكتبات تضم ملايين أو مليارات المركبات على توجيه الموارد نحو مرشحين أكثر وعداً، لكن الأثر على التكلفة الإجمالية لاكتشاف دواء يعتمد على نتائج التطوير اللاحقة.
وفي حالات إعادة توظيف دواء معتمد سابقاً، قد تتوفر معلومات مفيدة عن سلامته واستخدامه. إلا أن الاستطباب الجديد والجرعة والفئة المستهدفة قد تتطلب أدلة وتجارب إضافية؛ والمركبات الجديدة في هذه الدراسة ليست أدوية معتمدة لمجرد ارتباطها بالمستقبل.
في تجربة مستقبل sigma-2، أعطى 64 من أصل 119 مركباً اختيرت باستخدام بنية AlphaFold2 نتيجة ارتباط إيجابية، أي 54%. وبلغ المعدل المقابل باستخدام البنية التجريبية 51%، ولم يكن الفرق بين المعدلين ذا دلالة إحصائية.
تشير المقارنة إلى أن بنى AlphaFold2 قد تدعم اكتشاف ربيطات جديدة رغم محدوديتها في بعض الاختبارات الاستعادية، مع استمرار الحاجة إلى التحقق التجريبي.
دخول الذكاء الاصطناعي إلى الرعاية الصحية
اكتشاف الأدوية
يمثل اكتشاف الأدوية مجالاً مهماً لتطبيقات الذكاء الاصطناعي في الرعاية الصحية، خصوصاً أن تطوير دواء جديد قد يكون مكلفاً جداً، وقد تصل تقديرات التكلفة إلى مليار دولار أو أكثر، بحسب طريقة الحساب والبرنامج الدوائي.
AlphaFold هو مجرد مثال واحد، وقد تساعد أدوات أخرى على دراسة مؤشرات السمية أو تحسين الإنتاج، دون أن تحل محل اختبارات السلامة. وتتوافر أيضاً أدوات مفتوحة في بعض المجالات، ومنها تحرير الجينات، كما ناقشنا في “تحرير الجينات بالذكاء الاصطناعي باستخدام OpenCRISPR-1“.
وقد يستهدف اكتشاف الأدوية بالذكاء الاصطناعي بروتينات غير بشرية أيضاً، كما في البحث عن مضادات حيوية جديدة. وناقشنا مثالاً في «ازدياد انتشار المكورات العنقودية المقاومة للميثيسيلين في الرعاية الصحية: هل يوفر الذكاء الاصطناعي أداة للمواجهة؟».
الذكاء الاصطناعي في التشخيص وإدارة رعاية المرضى
تُدرس أدوات الذكاء الاصطناعي لتحليل صور الأشعة ودعم الكشف عن السرطان. كما أظهرت أداة بحثية نتائج واعدة في تشخيص التهاب الأذن، كما ناقشنا في «الذكاء الاصطناعي أداة محتملة ذات قيمة كبيرة في التشخيص الطبي». ولا تعني نتيجة دراسة محددة أن جميع هذه الأدوات تتفوق على الأطباء في الممارسة السريرية.
وقد تساعد نماذج التعلم الآلي في دراسة قرارات إعطاء حمض الترانيكساميك (TXA) بعد الإصابات، كما ناقشنا في «التعلم الآلي يتيح مراجعة بروتوكولات الطوارئ القديمة». وتبقى قرارات العلاج خاضعة للتقييم السريري والأدلة المعتمدة.
وقد تساعد النماذج اللغوية الكبيرة مستقبلاً في تنظيم المعلومات ودعم التقييم الطبي، لكن قدرتها على توليد إجابات خاطئة تستلزم التحقق والإشراف المناسبين.
إدارة البيانات الطبية بالذكاء الاصطناعي
تضمنت السجلات الطبية تقليدياً صور الأشعة والفحوص المخبرية وملاحظات الأطباء.
وقد تشمل أيضاً بيانات نمط الحياة، مثل التغذية والنشاط البدني، وقياسات الأجهزة القابلة للارتداء، مثل النوم ومعدل القلب، إلى جانب ضغط الدم وسكر الدم والبيانات الجينومية عند توفرها. ولا تقيس جميع الأجهزة القابلة للارتداء هذه المؤشرات بالدقة نفسها.
يمكن أن يساعد الذكاء الاصطناعي الأطباء في إعداد مسودات السجلات ودمج المعلومات من برامج ومصادر متعددة، مع مراجعة الدقة وحماية الخصوصية.
يتطلب استخراج المعلومات ذات الصلة وتوظيفها لتحسين الرعاية جمع البيانات بصورة مناسبة وتحليلها مع مراعاة جودتها وسياقها.
وينطبق ذلك أيضاً على البيانات السكانية، التي قد تكشف ارتباطات بين الأمراض ونمط الحياة أو التعرض للمواد الكيميائية. ولا يثبت الارتباط الإحصائي وحده علاقة سببية.
الروبوتات
تُستخدم الروبوتات بصورة متزايدة لمساعدة الجراحين في بعض الإجراءات، وقد توفر أدوات دقيقة وتحسناً في سهولة العمل. وتعتمد الفائدة السريرية على الإجراء والجهاز وخبرة الفريق، وليست جميع العمليات مناسبة للجراحة الروبوتية.
المصدر: Grand View Research
ويمكن لبعض الأنظمة إتاحة التحكم الجراحي عن بُعد، لكن ذلك يتطلب بنية اتصال وتجهيزات وضوابط سريرية مناسبة. وقد استعرضنا شركات في هذا المجال في «خمسة أسهم في مجال الجراحة الروبوتية».
زرعات متقدمة
ومن التطبيقات الأخرى للتقنية الطبية الغرسات الاصطناعية، التي تشمل تقنيات مستخدمة فعلياً وأخرى ما زالت في مراحل بحثية.
تُدرس الهياكل والبدلات الخارجية لمساعدة المرضى على الحركة، كما في «الاستقلال والحركة بالروبوتات: كيف يمكن للبدلات الخارجية مساعدة المصابين بمرض باركنسون؟».
وتشمل واجهات الدماغ والحاسوب غرسات مثل تلك التي تطورها شركة Neuralink المرتبطة بإيلون ماسك. ويُبحث استخدامها لتحويل إشارات الدماغ إلى أوامر للتحكم في الحاسوب أو الأجهزة المساعدة، ضمن التجارب والضوابط الطبية المناسبة.
وتعد الغرسات الدماغية والهياكل الخارجية والأطراف الاصطناعية بعض التقنيات التي ناقشناها في «تعزيز قدرات الجسم البشري: الروبوتات الخلوية والترانزستورات العضوية والغرسات الدماغية وغيرها».
شركات اكتشاف الأدوية بالذكاء الاصطناعي
(الشركات في هذه القائمة قد تستخدم أدوات حسابية وذكاء اصطناعي، ومنها عتاد NVIDIA (NVDA ). ومع ذلك، نركز هنا على شركات اكتشاف الأدوية فقط وليس الذكاء الاصطناعي بشكل عام أو شركات التقنية مثل Google.)
1. Schrödinger, Inc.
SDGR مخطط السعر
تستخدم الشركة نماذج قائمة على الفيزياء للمساعدة في اختيار جزيئات مناسبة لهدف معين، مع الموازنة بين خصائص مثل الفعالية والقابلية للذوبان والعمر النصفي وسهولة التصنيع.
تجمع الشركة بين التعلم الآلي والنمذجة القائمة على الفيزياء لدراسة خصائص الجزيئات وتفاعلاتها، وقد يفيد ذلك عند محدودية بيانات التدريب. يتيح ذلك لشركة Schrödinger (SDGR ) عرض أمثلة للفرز الحاسوبي من مليار جزيء محتمل إلى ثمانية مرشحين خلال أيام. وهذا لا يعني إثبات سلامتهم أو فعاليتهم السريرية بالحساب وحده.
المصدر: Schrodinger
أبرمت Schrödinger مع Bayer تحالفاً تقنياً لمدة خمس سنوات في 2020، مع مدفوعات متوقعة بنحو 10 ملايين يورو. ويهدف الاتفاق إلى الجمع بين تقنيات التصميم الجزيئي لدى Schrödinger ونماذج Bayer للتنبؤ بخصائص المركبات.
ومن الشراكات المعلنة أيضاً اتفاق مع Lilly في عام 2022، الذي شمل دفعة مقدمة وإمكان الحصول على مدفوعات مرتبطة بمراحل الإنجاز تصل إلى 425 مليون دولار، إضافة إلى إتاوات. وهذه مبالغ مشروطة وليست إيرادات محققة بالكامل.
وشملت علاقات التعاون السابقة Takeda وSanofi (SNW.DE ) (SNY ) وBristol Myers Squibb وشركات أدوية أخرى أصغر حجماً.
تعمل Schrödinger على تطوير محفظة من البرامج المملوكة لها وبرامج الشراكة. ووفق الأرقام التاريخية المعروضة هنا، ضمت ثمانية برامج في خط تطويرها المملوك، منها اثنان في المرحلة السريرية الأولى. وضمت برامج الشراكة والتعاون 23 برنامجاً، منها خمسة في المرحلة الأولى وثلاثة في المرحلة الثانية. وهي برامج تطوير وليست منتجات معتمدة للبيع.
المصدر: Schrodinger
تحقق Schrödinger إيرادات من البرمجيات والتعاون في اكتشاف الأدوية. وفي الفترة التي تناولتها المقالة، واصلت الاستثمار في البحث والتطوير والتوسع. ويجب تقييم الخسائر التشغيلية والسيولة ومعدل الإنفاق معاً؛ فوجود احتياطي نقدي لا يلغي مخاطر التمويل والتطوير.
كما تنظر الشركة في التوسع إلى قطاعات جديدة خارج اكتشاف الأدوية، مثل المستحضرات الصيدلانية الحيوية المعقدة أو حتى المواد مثل المواد الكيميائية، البطاريات، أو البوليمرات.
المصدر: Schrodinger
يمكن للمستثمرين متابعة الشراكات ونتائج التطوير وتوسع التقنية إلى أسواق جديدة. لكن توقيع اتفاق لا يكشف بالضرورة كل بيانات تقييم الشريك، ولا يثبت وحده نجاح المنصة سريرياً أو تجارياً.
2. Exscientia
تستخدم الشركة الذكاء الاصطناعي لتطوير علاجات دقيقة. وتدير تقنية اكتشاف أدوية بالذكاء الاصطناعي “متكاملة” مع برنامج مخصص في كل مرحلة من عملية اكتشاف الدواء.
المصدر: Exscientia
إلى جانب فرز المركبات، تستخدم الشركة منصة Precision Design AI لتصميم جزيئات ملائمة للأهداف التي تساعد منصة Precision Target AI على تحديدها.
نقلت الشركة تقديرات بانخفاض الوقت اللازم لبعض مراحل الاكتشاف بنسبة 70% وتحسن الكفاءة الرأسمالية بنسبة 80%. وتعتمد هذه المقارنات على المشروعات والمعايير المستخدمة، ولا تعني تقليل مدة التطوير السريري الكامل أو تكلفته بهذه النسب في كل دواء.
جزء من توفير الوقت والتكلفة يأتي من عملية مؤتمتة للغاية، مع “أتمتة روبوتية شاملة عبر دورة التجربة بأكملها“.
تضمنت المحفظة التاريخية المعروضة أربعة مركبات في مراحل سريرية مبكرة، مع اهتمام بالأورام والأمراض الالتهابية. وأشارت الشركة إلى إمكان مدفوعات مرتبطة بمراحل إنجاز قبل التسويق تبلغ نحو 4 مليارات دولار ضمن اتفاقاتها. وهي مدفوعات مشروطة وليست مبيعات مضمونة أو قيمة أدوية معتمدة.
المصدر: Exscientia
حققت الشركة إيرادات من تعاوناتها، ووصفت احتياطياتها النقدية في تلك الفترة بأنها تدعم عدة سنوات من الإنفاق المتوقع. ويعتمد أفق التمويل الفعلي على تكاليف التشغيل والتطوير والمدفوعات المستقبلية.
تجمع Exscientia بين اكتشاف الأدوية بالذكاء الاصطناعي وأساليب العلاج الدقيق. وشملت علاقاتها في الفترة التي تناولتها المقالة Merck KGaA وSanofi وBristol Myers Squibb (BMS). وتدل هذه الاتفاقات على اهتمام الشركاء بالتقنية، لكنها لا تضمن النجاح السريري أو التجاري.
