المستقبل المشرق للنمذجة المستقبلية لاكتشاف الأدوية القائم على الذكاء الاصطناعي

التنبؤ بالتفاعلات الكيميائية

Drug discovery initially relied on randomly testing new chemical compounds or trying to find active compounds in nature and traditional medicine. A more modern version of this process is to find a target protein in the body and determine what molecule would attach to it (a “ligand”).

عادةً ما يتضمن العثور على الراابط المناسب عملية طويلة من التجربة والخطأ. ومع ذلك، مع زيادة قوة الحوسبة، تصبح إمكانية محاكاة البروتينات بالكامل (المكوّنة من عشرات الآلاف، إن لم يكن ملايين، من الذرات) على المستوى الذري واقعية.

أصبح ذلك أكثر قابلية للتنفيذ الآن بعد أن سمحت خوارزميات التعلم العميق للذكاء الاصطناعي بـ “تخمين” الإجابة الصحيحة بدلاً من اتباع نهج “القوة الغاشمة” في هذه المسائل الحاسوبية.

One such software is AlphaFold, a proprietary AI created by DeepMind, a branch of Alphabet (GOOG ) /Google. With the release of AlphaFold 3 in مايو 2024, it is worth looking at the results from the previous version, AlphaFold 2, and if they are actually matching real-life protein-ligand interactions.

كيف يعمل AlphaFold؟

AlphaFold is designed to learn from the known 3D configuration of 100,000 known proteins. From this, the machine started to find rules and guesses on how protein folds.

هذه معلومات حاسمة لأن البروتينات هي في الواقع الآلة التي تجعل الخلايا تعمل. تعتمد وظيفتها ليس فقط على تسلسلاتها (التي يمكن معرفتها من الجينوم) بل أيضًا على تكوينها الثلاثي الأبعاد بمجرد أن يطوى البروتين على نفسه.

المصدر: News Medical

يمكن استخدام تقنيات مثل الرنين المغناطيسي والتبلور بالأشعة السينية لاكتشاف هذا التكوين الثلاثي الأبعاد، لكن هذه عملية مكلفة جدًا وبطيئة. أيضًا، لا يمكن العثور على تكوينات ثلاثية الأبعاد لبعض البروتينات باستخدام هذه التقنيات.

أخيرًا، طريقة تفاعل البروتين مع مواد كيميائية أخرى هي المفتاح لفعالية معظم الأدوية المحتملة. وهذا يضيف طبقة أخرى من التعقيد إلى السؤال.

مع وجود 300,000 بروتين مختلف في جسم الإنسان و300,000,000 بروتين مختلف على الأرض، هناك حاجة إلى طريقة أخرى مثل AlphaFold.

اختبار AlphaFold 2 بأثر رجعي

Checking AlphaFold 2’s accuracy is what researchers did in a scientific paper titled “AlphaFold2 structures guide prospective ligand discovery”.

The work was done through a massive collaboration between 20 researchers at the University of California, the University of North Carolina, Stanford University, Harvard Medical School, and Chemspace LLC in Ukraine.

The researchers used two proteins, sigma-2 and 5-HT2A, involved in neuropsychiatric diseases like Alzheimer’s disease and schizophrenia. These proteins were used because AlphaFold 2 had not been trained on any data involving these proteins, allowing it to double-check if it could “deduce” new findings from scratch.

دراسة استعادية

The first thing the researchers did was ask AlphaFold 2 about the interactions with ligands they already knew bind to the protein in real life. In some cases, the interactions were predicted correctly, but not always.

هذا ليس بالأمر الجديد، وقد جعل هذا القيد في الدراسات الاستعادية لـ AlphaFold 2 الباحثين يشككون أحيانًا في فائدته.

So, the next step was to check if AlphaFold could help find new protein-ligand interactions that were previously unknown.

دراسة مستقبلية

In this study, the researchers gave AlphaFold 2 the proteins’ structure and asked it to check for interaction with 1.6 million potential ligands/drugs.

توقع AlphaFold عدة مرشحين دوائيين لكل من البروتينين.

The researchers then checked in real life if these potential ligands actually worked.

حدد الباحثون أن نسبة المركبات التي غيرت نشاط البروتين لكل من النماذج كانت حوالي 50٪ و20٪ لمستقبل sigma-2 ومستقبل 5-HT2A على التوالي. النتيجة التي تتجاوز 5٪ تُعتبر استثنائية.

Considering that drug discovery is very much like trying to manually find a needle in a haystack, a 50% success rate of “guessing” where the needle is from the first try is indeed exceptional.

نظرًا لأن اكتشاف الأدوية يشبه إلى حد كبير محاولة العثور يدويًا على إبرة في كومة قش، فإن معدل نجاح 50٪ في “تخمين” مكان الإبرة من المحاولة الأولى يُعد فعلاً استثنائيًا.

This could radically cut into drug discovery costs, as it allows to digitally comb through chemical databases containing millions of potential drug candidates.

The ideal situation is, of course, when the newly found drug candidate is already FDA-approved and has a known safety profile, which would speed up the clinical trials stage.

من بين مئات الملايين من التركيبات المحتملة، تم تفعيل 54٪ من تفاعلات الدواء-البروتين باستخدام نماذج بروتين sigma-2 من AlphaFold2 بنجاح عبر مرشح دوائي مرتبط. وقد أنتج النموذج التجريبي لـ sigma-2 نتائج مماثلة بمعدل نجاح قدره 51٪.

This shows that even if retrospective studies are not always conclusive, AI is an extremely powerful tool for new ligand drug discovery.

دخول الذكاء الاصطناعي إلى الرعاية الصحية

اكتشاف الأدوية

Drug discovery is one big segment of the potential of AI in healthcare, especially as the cost to develop a new drug has grown over the past decades, often reaching a bill in the billion-dollar range or more.

AlphaFold هو مجرد مثال واحد، ويمكن أيضًا تقييم سلامة الدواء بشكل صحيح أو العثور على طرق جديدة لإنتاجه بكفاءة. لا يلزم ذلك أن يكون باستخدام برامج مملوكة، فظهور الذكاء الاصطناعي مفتوح المصدر، بما في ذلك تحرير الجينات كما ناقشنا في “AI-Enabled Gene-Editing Made Possible with ‘OpenCRISPR-1’”.

Finally, AI drug discovery can target non-human proteins as well, for example finding from scratch new classes of antibiotics, as discussed in “MRSA is Increasingly Common in HealthCare Settings – Has AI Just Given a Tool to Fight Back?“.

تشخيص الذكاء الاصطناعي وإدارة المرضى

AI is now being used to analyze radiology images to determine the presence of cancer. It is even more accurate than human doctors when it comes to detecting ear infections, as discussed in our article “AI Poised to Become Invaluable Medical Diagnosis Tool“.

It can even determine when TXA, a risky but often life-saving drug, should be administrated after a trauma, as discussed in “Outdated Emergency Protocols Primed to be Modernized by Machine Learning“.

LLMs (Large Language Models) might also soon become good diagnosticians, helping patients either in collaboration with doctors or by themselves.

إدارة بيانات الذكاء الاصطناعي

Patient data used to be limited to a few radios or scanners, blood analyses, and notes from doctors.

Soon they will include lifestyle data (diet, exercise), wearable monitoring (sleep, heart rate, blood pressure, blood sugar), and even full genomic data.

AI can also help doctor productivity by prefilling patients’ files and helping with integrating multiple software and data sources.

Finding the relevant data and determining how to improve health outcomes from it will increasingly rely on bringing together these data, and having AIs analyzing them.

This will equally be true for population-scale datasets allowing us to find new ways to improve public health by finding previously unknown links between diseases and lifestyle or chemicals.

الروبوتات

Surgery is increasingly done with robots, allowing for a more precise treatment and comfort for the surgeons. And this sector is growing very quickly.

المصدر: Grand View Research

Robots can also allow surgeons to be hundreds or thousands of kilometers away, controlling the robot remotely. We looked into the leaders of this medical revolution in our article “Top 5 Robotic Surgery Stocks“.

زرعات متقدمة

One more futuristic, but not anymore limited to science fiction, use of technology in healthcare are artificial implants.

Exoskeletons are now entering the set of solutions to help patients, as illustrated in “Independence and Mobility through Robotics – How Exosuits Can Help Those with Parkinson’s Disease“.

A further step will be direct human-machine interfaces, notably through chips like Elon Musk’s Neuralink. It could be used to directly control artificial limbs or computers with just a thought.

Brain implants, exoskeletons, and prosthetics are just a few components of the revolution we explored in “Next-Level Evolution: Enhancing the Human Body With Anthrobots, Organic Transistors, Brain Implants, and More”.

شركات اكتشاف الأدوية بالذكاء الاصطناعي

(الشركات في هذه القائمة ستستخدم أدوات الذكاء الاصطناعي، مثل أجهزة NVIDIA (NVDA ). ومع ذلك، نركز هنا على شركات اكتشاف الأدوية فقط وليس الذكاء الاصطناعي بشكل عام أو شركات التقنية مثل Google.)

1. Schrödinger, Inc.

تتخصص الشركة في النماذج القائمة على الفيزياء للعثور على أفضل جزيء ممكن لهدف معين، مع موازنة المقاييس المتضاربة مثل الفعالية، القابلية للذوبان، نصف العمر، إمكانية التصنيع، وغيرها.

كما تستخدم التعلم الآلي “العادي”، لكن إضافة نموذج قائم على الفيزياء يسمح باختباره في مجالات جديدة تمامًا لا توجد لها مجموعة بيانات لتدريب الذكاء الاصطناعي. يتيح ذلك لشركة Schrödinger (SDGR ) الانتقال من مليار جزيء محتمل إلى 8 مرشحين ثابتين فقط في غضون أيام، وذلك عبر الحسابات الرقمية فقط.

المصدر: Schrodinger

Schrödinger signed with Bayer a 5-year collaboration agreement in 2020 for revenue of $10M. فكرة الاتفاق هي استخدام تقنية Schrödinger مع Bayer في نماذج التنبؤ الحاسوبية.

Another recent partnership is with Lilly in 2022, with up to $425M in total milestone payments for successful discovery.

Past collaborations included Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) Bristol Myers Squibb, and other smaller pharmaceutical companies.

Overall, Schrödinger is building a growing portfolio, including more and more proprietary and fully-owned molecules. It currently has 8 products in its proprietary pipeline, with 2 in phase I of clinical trials. And 23 products in partnered programs and collaborations, with 5 in phase I and 3 in phase II of clinical trials.

المصدر: Schrodinger

على الرغم من عدم تحقيق إيرادات مسبقة، لا تزال الشركة غير مربحة، وتركز على التوسع وإنفاق البحث والتطوير لتحسين تقنيتها. لا ينبغي أن يكون ذلك مصدر قلق كبير على المدى القصير، حيث تمتلك الشركة عدة سنوات من النقد تعادل عملياتها.

كما تنظر الشركة في التوسع إلى قطاعات جديدة خارج اكتشاف الأدوية، مثل المستحضرات الصيدلانية الحيوية المعقدة أو حتى المواد مثل المواد الكيميائية، البطاريات، أو البوليمرات.

المصدر: Schrodinger

سيرغب المستثمرون في متابعة الشراكات الجديدة، حيث ستعكس تقدم تقنية Schrödinger، كما يقيمها قادة الصناعة من بيانات سرية، بالإضافة إلى احتمال النجاح في توسيع التقنية الأساسية إلى أسواق جديدة.

2. Exscientia

تستخدم الشركة الذكاء الاصطناعي لتطوير precision therapies. وتدير تقنية اكتشاف أدوية بالذكاء الاصطناعي “متكاملة” مع برنامج مخصص في كل مرحلة من عملية اكتشاف الدواء.

المصدر: Exscientia

بدلاً من البحث عن الجزيئات الموجودة، تقوم Precision Design AI الخاصة بـ Exscientia بتصميم جزيئات مخصصة لتتناسب مع الهدف الذي وجده Precision Target AI.

تقلل تقنية Exscientia من الوقت المطلوب بنسبة 70٪ للانتقال من هدف بيولوجي إلى العثور على دواء مطابق، وتحقق عملية أكثر كفاءة رأس مالية بنسبة 80٪.

جزء من توفير الوقت والتكلفة يأتي من عملية مؤتمتة للغاية، مع “أتمتة روبوتية شاملة عبر دورة التجربة بأكملها“.

أدى ذلك إلى وجود 4 مركبات في مراحل سريرية مبكرة، مع تركيز رئيسي على الأورام (السرطان) والأمراض الالتهابية. تُظهر الشركة إمكانات إنجازات ما قبل التجارية بقيمة 4 مليارات دولار.

المصدر: Exscientia

تبدأ الشركة فقط في تسجيل إيرادات، لكنها تمتلك احتياطيًا نقديًا طويلًا يكفي لعدة سنوات من الإنفاق على ميزانيتها.

من خلال وجودها عند تقاطع اكتشاف الأدوية بالذكاء الاصطناعي والعلاج الدقيق، تستهدف Exscientia اثنين من أكثر المجالات تحولًا في العلوم الطبية. استنادًا إلى الشراكة القائمة مع Merck وSanofi وBMI، تعتبر شركات الأدوية الكبرى الأخرى أن المنصة لديها إمكانات كبيرة.