التكنولوجيا الحيوية
التلاعب بـ BAG3 – دراسة تسلط الضوء على أهمية التدريب القوي لصحة القلب، السفر إلى الفضاء، وأكثر
أضف Securities.io إلى مصادرك المفضلة على Google
تحقيق أهداف صحة قلبك غالبًا ما يبدو عملية معقدة. إنه يتضمن تتبع عدة معايير، بما في ذلك ضغط الدم، الكوليسترول، ميول السكري، مستويات سكر الدم، وأكثر من ذلك. قد يحتاج المرء أيضًا إلى النظر في نوع النظام الغذائي المتبع وتأثيره على مؤشر كتلة الجسم.
على الرغم من مراقبة هذه الجوانب بدقة، قد يفشل البعض في تحقيق هدف صحة القلب المطلوب. وفي الوقت نفسه، على الجانب الآخر من الطيف، قد تكون هناك تعديلات داخلية في بنية أجسامنا قد تؤدي إلى نتائج مرضية.
علوم الصحة تتطور باستمرار، وتظهر تجربة جديدة أن التحلل المنظم للمكونات الخلوية التالفة قد يمنع فشل القلب وأمراض الأعصاب. في الفقرة القادمة، سنغوص أعمق في دراسة جامعة بون هذه.
آليات إزالة النفايات الخلوية: التدريب القوي ينشط هذه الآليات
تم استقبال البحث الذي أجراه فريق من الباحثين في جامعة بون بحماس كبير بعد أن تم نشره في العدد الأخير من مجلة Current Biology لنتائجه التي كان لها القدرة على وضع علاجات جديدة لفشل القلب وأمراض الأعصاب. وعلى الرغم من أن ذلك قد يبدو بعيدًا، فإن النتائج قد تفيد المهمات الفضائية المأهولة.
أهمية البحث ودور بروتين BAG3
الدور في صحة القلب
تكمن أهمية البحث في تحديد الدور الذي يلعبه بروتين BAG3 في إزالة المكونات التالفة في أجسامنا، بما في ذلك العضلات، والأعصاب، والأعضاء عالية الأداء التي تتعرض مكوناتها الخلوية للتآكل المستمر.
الطريقة التي ينفذ بها BAG3 عملية الإزالة هي مثال مثير على مدى تعقيد وظائف جسمنا الداخلية. بعد تحديد المكونات التالفة، يضمن BAG3 احتوائها بأغشية خلوية لتشكيل “أوتوفاجوسوم”، كحقيبة قمامة للنفايات الخلوية لتُجمع لاحقًا لتُقَطع وتُعاد تدويرها.
ومع ذلك، فإن الأهمية الأكبر للبحث هي أنه حدد الطريقة التي يمكن من خلالها تنشيط BAG3 في العضلات—وتلك الطريقة هي التدريب القوي. معرفة كيفية تنشيط BAG3 أمر حاسم لأنه يساعد على ربط المكونات الخلوية التالفة بفعالية وتعزيز تغليف الأغشية، مما ينتج نظامًا نشطًا للإزالة أو التنقية. النتيجة هي الحفاظ على أنسجة العضلات على المدى الطويل.
المصدر: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
بينما يشرح مدى أهمية غياب BAG3، قال البروفيسور جورغ هوهفيلد من جامعة بون، الباحث الرئيسي للفريق، ما يلي:
“إن اضطراب نظام BAG3 يسبب بالفعل ضعفًا عضليًا سريع التقدم لدى الأطفال وكذلك فشل القلب—أحد أكثر أسباب الوفاة شيوعًا في الدول الغربية المتقدمة.”
الدور في صحة الجهاز العصبي
مع ذلك، صحة القلب ليست سوى مجال واحد سيستفيد من البحث. بالإضافة إلى ذلك، للبحث آثار أوسع في مجال الصحة بشكل عام. يمكن لنظام BAG3 أن يتحور ويؤدي إلى مرض يُسمى متلازمة شاركو-ماري-توث. علاوة على ذلك، أدى البحث الحالي حول BAG3 إلى فهم أفضل لسبب المرض. تتسبب متلازمة شاركو-ماري-توث في موت ألياف الأعصاب في الذراعين والساقين. نتيجة لذلك، قد يصبح الأفراد غير قادرين على تحريك أيديهم أو أقدامهم. من خلال التعمق في آلية عمل BAG3، أثبت الباحثون الآن أن بعض تجليات المتلازمة تسبب تنظيمًا خاطئًا لعمليات إلغاء BAG3. وإذا تم تصور أدواره في صحة القلب والجهاز العصبي ضمن حدود علم الصحة، فإن جانبًا من BAG3 يمتد إلى علم الفضاء.
الدور في علم الفضاء
لفهم سيناريو الفضاء والدور المعقد الذي يلعبه BAG3 فيه بشكل أفضل، لنبدأ باقتباس من البروفيسور هوهفيلد، الذي يقول ما يلي:
“يتم تنشيط BAG3 تحت القوة الميكانيكية. لكن ماذا يحدث إذا لم يحدث التحفيز الميكانيكي؟ في رواد الفضاء الذين يعيشون في بيئة خالية من الوزن، على سبيل المثال، أو المرضى المكثفين غير المتحركين على أجهزة التهوية؟”
نقص التحفيز الميكانيكي في بيئة رائد الفضاء يسبب القلق. جزئيًا بسبب عدم تنشيط BAG3، سيحدث ضمور عضلي، أي تآكل أو ترقق كتلة العضلات.
لذلك، قد تكون الأدوية التي تنشط BAG3 هي الحل في الحالات التي يعاني فيها رواد الفضاء من ضمور العضلات.
يتلقى قائد البحث، البروفيسور هوهفيلد، تمويلًا من وكالة الفضاء الألمانية لأن البحث ذو صلة بالمهمات الفضائية المأهولة. الفريق مستعد تمامًا لإجراء تجارب على متن محطة الفضاء الدولية.
اكتشافات أخرى من بحث BAG3
كان للبحث آثار متعددة التخصصات. لقد رأينا بالفعل مشاركته في مجالات صحة القلب، وصحة أنظمتنا العصبية، وعلم الفضاء. ومع ذلك، له أيضًا آثار مهمة على التدريب الرياضي والعلاج الطبيعي.
أثرت نتائج البحث على الرياضة، مما ألهم مشاركة أخصائيي علم وظائف الأعضاء الرياضي في جامعة الرياضة الألمانية في كولونيا وجامعة هيلدسهايم. لم يستطع الأستاذ سيباستيان جيلرت أن يكون أبسط في شرحه لما يعنيه هذا البحث لعلم الرياضة عندما قال:
“نحن الآن نعرف مستوى شدة التدريب القوي المطلوب لتفعيل نظام BAG3، لذا يمكننا تحسين برامج التدريب للرياضيين المتفوقين ومساعدة مرضى العلاج الطبيعي على بناء العضلات بشكل أفضل.”
باختصار، إذا أعدنا النظر إلى البحث مرة أخرى، سندرك أن ما حققه كان هائلًا. الباحثون حول العالم يستكشفون طرقًا جديدة عديدة لمكافحة فشل القلب. إن تحديد وفهم الدور الذي يلعبه BAG3 يضيف تحسينات هامة لتلك الاستراتيجيات.
وفقًا للأرقام الرسمية التي نشرتها منظمة الصحة العالمية، فإن أمراض القلب والأوعية الدموية هي السبب الرئيسي للوفاة على مستوى العالم. الجهود التي تساعد بفعالية في مكافحة هذه الأمراض لا تقل عن كونها مساعدات لتحسين طول عمر الإنسان. يؤثر البحث أيضًا على مجال آخر من الأمراض لا يقل أهمية عن أمراض القلب والأوعية الدموية: المشكلات العصبية.
تشير البيانات إلى أن الحالات العصبية أصبحت الآن السبب الرئيسي للصحة والإعاقة على مستوى العالم، حيث تؤثر على ما يصل إلى 3.4 مليار شخص. يساعد البحث أيضًا في حل جانب من تلك المشكلة الكبيرة. علاوة على ذلك، يترك أثره في مجالين آخرين يتنافسان بشكل متزايد كل يوم: علم الفضاء والرياضة.
طموح الإنسان في غزو الفضاء الخارجي يتطلب إرسال مهمات مأهولة إلى الفضاء لفترات أطول. يوضح هذا البحث كيفية جعل تلك المهمات أكثر أمانًا للأشخاص المشاركين. أخيرًا، يساهم في تحسين صحة الرياضيين — مجال قد يربط عاطفيًا كل شخص عاش على هذا الكوكب.
السؤال الذي يبرز من كل هذا هو: إذا كان BAG3 بهذه الأهمية، لماذا استغرق الأمر كل هذا الوقت لتحقيق هذا الاختراق؟ الجواب البسيط هو أن المجتمع العلمي كان دائمًا نشطًا في مجال BAG3—لدرجة أنه بالإضافة إلى عدد هائل من النتائج البحثية المتاحة في المجال العام، هناك مؤسسة أبحاث BAG3.
في الفقرات القليلة القادمة، سنغوص أعمق في طريقة عمل هذه المؤسسة، وبعض أهم المشاريع البحثية التي أُجريت في هذا المجال خلال السنوات الأخيرة.
مؤسسة أبحاث BAG3
المهمة المعلنة لمؤسسة الأبحاث هي “تقديم المساعدة والدعم للأطفال الذين ولدوا مع طفرة BAG3 P209L”.
تقول المؤسسة إن هناك حوالي 20 طفلًا في العالم يحملون طفرة BAG3 P209L المتنحية النادرة جدًا c.626C>T في الوقت الحالي. تؤدي هذه الطفرة إلى نسخة غير مألوفة من اضطراب عصبي عضلي شديد — مرض الليف العضلي 6 (MFM6).
عادةً ما يتبع هذا المرض مسارًا نمطيًا، يبدأ بظهور ضعف عضلي سريع التقدم مرتبط بأمراض القلب، ومتعدد الأعصاب، وفشل تنفسي خلال مرحلة المراهقة، وتشوهات هيكلية مرتبطة بضعف العضلات، وعمود فقري صلب لدى بعض المرضى.
في البداية، تظهر هذه الأعراض بجعل الأطفال يشعرون بالتعب بسرعة ويسبب صعوبة في المشي بسبب تقلص أوتار أخيل. مع تقدم المرض، تشهد العقدة الثانية من حياتهم أسوأ تأثير، حيث قد يحتاجون إلى زرع قلب، أو تهوية، أو كرسي متحرك بسبب تدهور سريع في الأنظمة الحركية والتنفسية.
تهدف المهمة إلى التدخل من خلال تطوير علاج في النهاية يوقف تقدم المرض ويستعيد وظيفة العضلات بشكل صحيح.
علم الوراثة لـ BAG3: خريطة طريق مغيرة للعبة في مجلة AHA
أصدرت نسخة نوفمبر 2023 من مجلة الجمعية الأمريكية لأمراض القلب اقتراحات للأدوية الدقيقة حيث لاحظوا اتجاهًا لعلاجات BAG3 المتعلقة بفشل القلب تنتقل من المختبر إلى العيادة. كان فهمهم الدقيق وتوصيتهم على النحو التالي:
“ستعتمد القدرة على تقديم الطب الدقيق إلى حد كبير على الفهم العميق للتأثيرات المحتملة لكل من المتغيرات الجينية الشائعة والنادرة على هذه البروتينات المستهدفة.”
في الفقرات التالية من مقالتهم، قاموا بتفصيل جين BAG3، هيكله، ووظائفه في خلايا القلب العضلية (الكارديوميوسايت)، التي تشكل عضلة القلب أو العضلة القلبية. تلعب خلايا القلب دورًا حيويًا في النبض الإيقاعي للقلب وضخ الدم عبر الجهاز الدوري. أثناء سردهم لتشخيصات وعروض سريرية للمتغيرات الجينية لـ BAG3، ذكر المقال المرضي تضخم القلب المتوسّط، التهاب عضلة القلب، تضخم القلب ما بعد الولادة، التسرّب الورمي، والعلاج الكيميائي للسرطان.
دور BAG3 في الأورام النسائية
دراسة أخرى نُشرت في مجلة Nature تفصّلت في دور BAG3 في الأورام النسائية. بحثت الدراسة في BAG3 كعضو من عائلة BAG من البروتينات المرافقة المتعددة المجالات، وهو بروتين متعدد المجالات يشارك في عدة عمليات خلوية. على وجه التحديد، ذكرت الدور الذي يلعبه في التحكم في apoptosis (الموت المبرمج)، والالتهام الذاتي، وديناميكيات الهيكل الخلوي.
المصدر: Nature
مشابهًا للبحث الذي أشرنا إليه في بداية مقالتنا، شدد الباحثون على أن تعبير BAG3، الذي يكون عادةً ضئيلًا في معظم الخلايا، يمكن تحفيزه بواسطة محفزات الإجهاد أو التحول الخبيث. لاحظ الباحثون دور تعبير BAG3 في حالات سرطانات النساء مثل سرطان المبيض، وسرطان بطانة الرحم، وسرطان عنق الرحم.
في بعض الأورام، عزّز BAG3 بقاء الخلايا ومقاومتها للعلاج. كما ارتبط تعبير BAG3 بدرجة التشوه في آفات الظهارة الحرشفية لعنق الرحم. حدد الباحثون الحاجة إلى مزيد من دراسة BAG3 لفهم طبيعة التفاعل الكيميائي الحيوي والوظيفي الذي يحدث مع بروتينات فيروس الورم الحليمي البشري (HPV).
كما يتضح من جميع الأبحاث الهامة التي أشرنا إليها حتى الآن، ينتشر دور BAG3 عبر مجموعة متنوعة من المجالات الطبية والرعاية الصحية، بما في ذلك أمراض القلب، وعلم الأعصاب، وعلم الأورام، وأمراض النساء، وغيرها. هذا التورط المتعدد المجالات لـ BAG3 ألهم العديد من شركات الأدوية للاستثمار أكثر في العلاجات المتعلقة بـ BAG3. في الفقرات الختامية، سنستعرض بعضًا من هذه الشركات.
#1. Rocket Pharmaceuticals Inc.
في سبتمبر 2022، وصلت شركة Rocket Pharmaceuticals, Inc. (RCKT ) (NASDAQ: RCKT) إلى اتفاق نهائي مع شركة Renovacor, Inc. (NYSE: RCOR)، حيث قررت Rocket الاستحواذ على Renovacor في صفقة أسهم بالكامل بقيمة تقريبية تبلغ 2.60 دولار للسهم. جمع هاتين الشركتين ركّز على العلاجات المتعلقة بـ BAG3.
بينما يوضح MD والرئيس التنفيذي لشركة Rocket، غاوراف شاه، ما يلي:
“استنادًا إلى نجاحنا في مرض دانون حتى الآن، أشعر بحماس خاص لتوسيع تركيزنا وقدراتنا في مجال أمراض القلب ومعالجة حاجة طبية واضحة غير ملباة في اعتلال عضلة القلب المتوسّط المرتبط بـ BAG3. من خلال دمج العمل ما قبل السريري المثير للإعجاب من Renovacor مع خبرتنا المشتركة في السريرية والتنظيمية وإدارة الإنتاج (CMC)، نعتقد أننا سنكون في موقع جيد لتقديم علاج جيني ذو تأثير كبير مع أفضل فرصة للنجاح لهؤلاء المرضى بأكثر الطرق إنتاجية وكفاءة ممكنة.”
وبشكل أكثر تحديدًا، تم إجراء الاستحواذ على Renovacor مع مراعاة برنامج الشركة الأكثر تقدمًا، REN-001، وهو علاج جيني قائم على فيروس AAV يستهدف اعتلال عضلة القلب المتوسّط المرتبط بـ BAG3 (DCM)، وهو شكل شديد من فشل القلب. ساعدت الشراكة مع Renovacor شركة Rocket في الوصول إلى قدرات العلاج الدقيق التي تعالج الأمراض القلبية المدفوعة جينيًا، ومحفظة الملكية الفكرية القوية للمتعاون العلمي العالمي المستوى، والموظفين ذوي الخبرة في BAG3-DCM.
RCKT مخطط السعر
سجلت Rocket خسارة صافية قدرها 245.6 مليون دولار أمريكي للسنة المالية التي انتهت في 31 ديسمبر 2023.
#2. Obsidian Therapeutics
تقوم شركة Obsidian بعمل رائد لتقديم تحرير الجينات باستخدام فيروس AAV بطريقة تسمح بتنظيم العلاج الجيني كدواء جزيئي صغير. نظرًا لأن حل Renovacor الرائد في مجال العلاج الجيني لـ BAG3 يعتمد أيضًا على AAV، يمكن لعمل Obsidian أن يكمل حل Renovacor على المدى الطويل.
تعمل Obsidian مع شركة Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) لتقديم تقنية cytoDRiVE التي تجعل التنظيم ممكنًا من خلال تمكين إنزيم التحرير من التفعيل فقط في وجود دواء جزيئي صغير معين. عندما يغادر الدواء نظام المريض، يتوقف نشاط التحرير.
ما يميز Obsidian هو أنه بينما تستخدم تقنيات أخرى مفتاح إيقاف لتشغيل أو إيقاف العلاج، تجعل Obsidian من الممكن تمكين التنظيم الصاعد والنازل. نتيجة لذلك، تساعد تقنية Obsidian في تنفيذ تحرير غير مستهدف مع متانة علاجية أطول وتقليل خطر التحسس المناعي، مما يخلق خصائص شبيهة بالدواء في عملية التحرير.
وفقًا لأحدث البيانات المتاحة في أبريل 2024، أغلقت Obsidian جولة تمويل من الفئة C بقيمة 160.5 مليون دولار أمريكي، وقد تم الاكتتاب فيها بشكل كبير، مع مجموعة من المستثمرين الرائدين في علوم الحياة بقيادة المستثمر الجديد Wellington Management.
أفكار ختامية
فهم آلية عمل BAG3 بشكل أفضل سيسمح بالتلاعب به بصورة أكثر فعالية. سيؤدي التلاعب المحسن إلى تأثير إيجابي على مجموعة من المجالات العلاجية التي تشمل القلب، والأعصاب، والعديد من الأعضاء الهامة في أجسامنا.
بعيدًا عما رأيناه بالفعل، تُظهر عقود من الأبحاث ذات الصلة أن BAG3 يلعب دورًا حاسمًا في الحفاظ على التوازن القلبي. تُظهر الأبحاث أن BAG3 قد يكون أساسيًا في علم الأمراض للإصابة بنقص التروية أو إصابة الإعادة التروية. يمكن أن تؤدي طفرة غير متزامنة في BAG3 إلى تطور مرض الليف العضلي. كما يلعب دورًا في اعتلال عضلة القلب المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية.
بشكل عام، يمكن لقوة التلاعب بـ BAG3 بطرق دقيقة أن تحقق إنجازات مذهلة. وللعودة إلى البحث الذي بدأنا مناقشاته، أصبح الآن معروفًا لنا مستوى شدة التدريب القوي المطلوب لتفعيل نظام BAG3. بينما ستخدم برامج العلاج احتياجات العلاجات المحددة المتعلقة بأعضاء معينة، ستفيد البرامج التدريبية البسيطة والمُحسّنة علميًا عددًا كبيرًا من الناس من خلال مساعدتهم على بناء عضلاتهم بشكل أفضل. ستوسع الأدوية المطورة لتنشيط BAG3 النطاق أكثر من خلال تمكين مكافحة ضمور العضلات.
لذلك، فإن تأثير العلاجات المتعلقة بـ BAG3 لا يقتصر على تحسين معايير الحياة الصحية فحسب، بل يشمل أيضًا مكافحة العديد من الأمراض المعقدة التي كانت تهددنا لفترة طويلة جدًا.
