Nobelpriser

Investera i Nobelpristagarnas prestationer – CRISPR för exakt genetisk ingenjörskonst

mm
Publicerad
Uppdaterad
Lägg till Securities.io bland dina föredragna källor på Google
Information: Securities.io kan få ersättning när du använder länkar till produkter vi granskar. Det påverkar inte våra redaktionella bedömningar. Vi är inte registrerad investeringsrådgivare; detta är inte investeringsråd. Läs vår affiliateinformation.

Nobelpriset är det mest prestigefyllda priset i den vetenskapliga världen. Det skapades enligt Alfred Nobels testamente för att ge ett pris “till dem som under det föregående året har gjort den största nyttan för mänskligheten” inom fysik, kemi, fysiologi eller medicin, litteratur och fred. Ett sjätte pris skapades senare för ekonomiska vetenskaper av Sveriges riksbank.

Vem som ska tilldelas priset tillhör flera svenska akademiska institutioner.

Arvssyner

Beslutet att skapa Nobelpriset kom till Alfred Nobel efter att han läste sin egen dödsannons, efter ett misstag av en fransk tidning som missförstod nyheten om hans brors död. Artikeln med rubriken “Dödsfärdens köpmän är död” kritiserade Nobel för hans uppfinning av rökfria sprängämnen, där dynamiten var den mest kända.

Hans uppfinningar hade stor inverkan på modern krigföring, och Nobel köpte ett massivt järn- och stålföretag för att göra det till en stor vapentillverkare. Eftersom han först var kemist, ingenjör och uppfinnare insåg Nobel att han inte ville att hans arv skulle bli att han kom ihåg som en man som tjänade en förmögenhet på krig och andras död.

Nobelpriset

Numera förvaras Nobels förmögenhet i en fond som investeras för att generera inkomster till att finansiera Nobelstiftelsen och den guldförgyllda gröna guldmedaljen, diplom och det monetära priset på 11 miljoner SEK (cirka 1 miljon USD) som tilldelas vinnarna.

Källa: Britannica

Ofta delas Nobelprispengarna mellan flera vinnare, särskilt inom vetenskapliga områden där det är vanligt att 2 eller 3 ledande personer bidrar tillsammans eller parallellt till en banbrytande upptäckt.

Genom åren har Nobelpriset blivit DET vetenskapliga priset, som försöker balansera mellan teoretiska och mycket praktiska upptäckter. Det har belönat prestationer som byggde grunderna för den moderna världen som radioaktivitet, antibiotika, röntgenstrålar eller PCR, samt grundläggande vetenskap som solens energikälla, elektronladdning, atomstruktur eller superfluiditet.

CRISPR – Revolutionen inom genetisk ingenjörskonst

Svårigheter med genredigering

Sedan upptäckten av gener och hur man analyserar dem genom PCR (Nobelpriset 1993) har forskare och läkare drömt om att redigera människors, djurs och växters genom när de vill. I praktiken har detta visat sig vara mycket svårt, och de flesta tidiga metoderna som utvecklades har visat sig otillräckliga.

Det beror på att det inte räcker att bara identifiera en gen eller skapa rätt genetisk sekvens i ett provrör. Genen måste sedan sättas in i levande celler och integreras i organismens genom.

Om målet till exempel är att “bara” skapa en ny växtsort, kan en hög felfrekvens och slumpmässig insättning i genomet vara acceptabelt. Även om 99,9 % av de behandlade cellerna dör eller inte visar den insatta genen korrekt, betyder det också att 0,1 % producerar de avsedda resultaten och senare kan multipliceras och säljas till jordbrukare.

Sådana metoder är dock helt otillräckliga för behandling av människor och har mött kritik för sin grovhet när de tillämpas på växter och djur.

Ett nytt paradigm

Allt detta förändrades när Jennifer Doudna & Emmanuelle Charpentier upptäckte ett protein de kallade CRISPR‑Cas9 år 2012. Båda fick Nobelpriset i kemi 2020 för sitt arbete. Med endast åtta år mellan upptäckten och det tillhörande Nobelpriset är det tydligt att upptäckten omedelbart identifierades som en spelväxlare inom biologi.

CRISPR‑systemet låter oss “redigera” gener på ett riktat sätt, genom att peka ut en specifik plats i genomet som ska ersättas med den önskade sekvensen. CRISPR kan användas på flera sätt för att avbryta en redan befintlig gen, ta bort en specifik sekvens eller redigera/införa rätt genetisk sekvens.

I varje fall sker genredigeringen bara i en specifik del av hela genomet på ett helt förutsägbart sätt. Detta är viktigt eftersom ostyrd geninsättning har kopplats till stora problem, särskilt cancerrisker.

Kanske ännu viktigare är att genmodifieringsprocessen i stort sett är ofarlig för de riktade cellerna, vilket minskar behandlingens toxicitet med en storleksordning jämfört med tidigare metoder.

Mycket fler CRISPR‑system

På grund av sin enorma potential blev CRISPR omedelbart centrum för en massiv FoU‑insats i hela bioteknikindustrin. Nya CRISPR‑system upptäcktes, som Cas12, CAs12a, men också Cas13, Cas 5, Cas8, Csx10 osv.

För närvarande är de flesta forskningsinsatserna för mänsklig medicin koncentrerade till CAs9 och CAs12.

Om du är tekniskt lagd och vill lära dig mer om skillnaden mellan dessa två huvud‑CRISPR‑system rekommenderar vi att du läser denna vetenskapliga publikation och denna artikel, samt vår artikel om CRISPR‑CAs12a.

AI‑CRISPR

Ett vanligt problem i modern biologi är överflödet av data. Hela genom med miljarder aminosyror, 3D‑strukturer av proteiner där konfigurationen av några få atomer kan förändra funktionaliteten, och hela mikrobiomkartor med tusentals bakterieslag – det saknas inte på datapunkter att analysera och korsgranska.

Lyckligtvis hjälper AI‑framväxten nu forskare att hantera detta dataflöde, och CRISPR är inget undantag. Ännu bättre, öppen källkod blir tillgänglig, som OpenCRISPR‑1. Sådana AI‑system kan hjälpa till att skapa miljontals olika CRISPR‑liknande proteiner som inte finns naturligt, samt “single‑guide RNA‑sekvenser för Cas9‑liknande effektorproteiner”.

När man testar den verkliga effektiviteten hos dessa nya CRISPR‑liknande proteiner och RNA‑sekvenser visar de genererade genredigerarna jämförbar eller förbättrad aktivitet och specificitet jämfört med SpCas9.

CRISPR som ett mirakelmedel

Genetiska sjukdomar

Den första och mest uppenbara tillämpningen av CRISPR är att bota genetiska sjukdomar. Genetiska sjukdomar är ofta dödliga eller förlamande; en av tio amerikaner har en av de 7 000 sällsynta sjukdomarna, och hälften av de drabbade är barn.

Sällsynta sjukdomar, som har genetiska orsaker för 72 % av dem, har varit några av de svåraste att bota, främst för att en helt saknad biologisk funktion inte kan stimuleras eller aktiveras med läkemedel. De är vanligtvis kopplade till en enda gen med en felaktig sekvens, ibland en saknad gen, en gen i överskott, etc. Dessutom är bristen på cellulär nivå, vilket gör det svårt för någon behandling att nå rätt plats.

För var och en av dessa sjukdomar kan vi föreställa oss ett skräddarsytt CRISPR‑baserat system som specifikt riktar sig mot den defekta delen av genomet och reparerar den.

Första framgången

Den allra första bevisade tillämpningen av CRISPR uppnåddes år 2023 när en behandling för sicklecellsjukdom (SCD) godkändes av FDA. Företaget bakom detta var CRISPR Therapeutics, grundat av CRISPR‑medupptäckaren Emmanuelle Charpentier.

(Du kan läsa mer om alla företag som arbetar med SCD i vår dedikerade artikel).

Behandlingen som fungerade för SCD har sedan dess också godkänts för att bota en annan blodgenetisk sjukdom, beta‑thalassemi.

Fler botemedel

En annan medicinsk användning av CRISPR som snart kan komma är att bota vissa former av blindhet, den här gången med stöd av Editas Medicine (EDIT ), ett företag grundat av den andra CRISPR‑medupptäckaren, Jennifer Doudna.

“En av våra studiedeltagare har delat flera exempel, bland annat att kunna hitta sin telefon efter att ha tappat bort den och veta att kaffemaskinen fungerar genom att se dess små lampor.

Medan dessa typer av uppgifter kan verka triviala för dem som har normalt seende, kan sådana förbättringar ha enorm inverkan på livskvaliteten för dem med nedsatt syn.” – Mark Pennesi, M.D., Ph.D. – Oregon Health & Science Universitys ledande forskare

Det som är unikt med denna blindhetsbehandling är att den är en “in‑vivo”‑terapi, som modifierar generna i celler i kroppen.

Detta är ett steg över SCD‑godkända terapin, som använder CRISPR för att modifiera celler “ex‑vivo”, i ett laboratorium efter att de har tagits ur kroppen, för att sedan återinjiceras i patienten.

Ett botemedel för medfödd blindhet kan bara vara början på sådana terapier, med andra lovande resultat från kliniska prövningar i tidigt stadium:

Använda CRISPR för icke‑genetiska sjukdomar

CRISPR kan användas för terapier bortom genetiska sjukdomar tack vare dess förmåga att ta bort eller lägga till gener när som helst.

Till exempel hade Excision Bios EBT‑101‑terapi för humant immunbristvirus (HIV) sina första positiva prövningsresultat (säkerhetsprofil) och planerar att påbörja terapeutisk utvärdering, med avsikt att “ta bort det integrerade retroviruset från människocellernas genom”.

Eller Verve Therapeutics och deras två in‑vivo gen‑terapier i arbete, VERVE‑101 och VERVE‑102, som båda riktar sig mot kardiovaskulära sjukdomar. Företagets teknik bygger på basredigering, ett potentiellt säkrare och/eller kraftfullare alternativ än klassisk CRISPR‑genredigering.

Diabetes

En annan sjukdom som CRISPR kan bidra till att bota är typ‑1‑diabetes.

En ledande kandidat för detta är CRISPR Therapeutics, genom samarbete med ViaCyte (köpt av Vertex i juli 2022)

Idén är att genredigera stamceller, inkorporera dem i en medicinsk enhet som skyddar dem från immunsystemet, och implantera enheten i patienten för att återuppbygga bukspottkörtelns förlorade funktion.

Fas 1 av kliniska prövningar av detta läkemedel påbörjades i februari 2022. Relationerna mellan CRISPR Therapeutics och Vertex är komplexa, då de två företagen redan är partners för den första godkända genredigeringsterapin för sicklecellsjukdom.

I januari 2024 valde Vertex “att avstå från diabetes‑genredigerade stamcellsterapin som de fick genom förvärvet av ViaCyte, vilket lämnade CRISPR att själva föra den kliniska fas‑programmet framåt”.

Det är oklart vad som motiverade detta beslut, och det har dämpat investerarnas entusiasm för företaget. Ändå är strategin att återuppbygga insulinproduktion OCH skydda den från immunsystemet troligen rätt riktning totalt sett.

Du kan läsa mer i den systematiska översikten “Genterapi – Kan den bota typ‑1‑diabetes?” om andra forskningsinsatser som syftar till att använda genredigering för att bota typ‑1‑diabetes.

CRISPR för cancer

Basredigering är ett ämne vi diskuterade tidigare, i “Genredigering: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (BEAM ) ”, och är en variation av CRISPR‑baserade teknologier.

Beam Therapeutics avser att använda basredigering för att redigera CAR‑T‑celler för att behandla blodcancer som T‑cell‑akut lymfatisk leukemi (T‑ALL) och T‑cell‑lymfoblastisk lymfom (T‑LL)

Idén bakom Beam‑terapier och andra CRISPR‑baserade cancer‑terapier är att modifiera immunceller (T‑celler) så att de kan identifiera och rikta in sig på cancerceller.

Källa: Cancer.gov

Tillsammans med mRNA‑baserade cancer‑terapier kan CRISPR bevisa att genredigering kan gå bortom specifika tillämpningar och bli ett mångsidigt verktyg för att bota de flesta sjukdomar.

CRISPR bortom terapeutik

CRISPR‑precision kan utnyttjas för mer än att bota mänskliga sjukdomar. En direkt tillämpning av CRISPR‑baserad genredigering är att skapa nya växt‑ och djurvarianter för jordbruk och industriell produktion.

Som vi diskuterade i “CRISPR bortom mänsklig hälsa: Den nya investeringsfronten för genredigering”, kan detta skapa nya grödvarianter.

Det kan också skapa helt nya användningsområden för jordbruk, såsom:

(För en djupare genomgång av möjligheter och utmaningar med jordbruks‑CRISPR‑genredigering, kan du konsultera denna sida från Innovative Genomics Institute.)

CRISPR:s exakta matchning med specifika genetiska sekvenser kan leda till att den ersätter de nu vanliga PCR‑testerna, med nya tekniker som möjliggör testning utanför laboratoriemiljö och med reagens vid rumstemperatur.

CRISPR kan till och med användas för att “återuppväcka” utdöda arter, med företaget Colossal Laboratories & Biosciences som arbetar med att återskapa ett mammut från fruset DNA med hjälp av CRISPR.

Investera i CRISPR

CRISPR är nu en del av verktygslådan för många biotekföretag, liksom för stora läkemedelsjättar. Ändå är de mest avancerade programmen och företagen, kanske förvåningsvis, initierade av de två medupptäckarna av CRISPR‑Cas9.

Så investerare som är intresserade av CRISPR kan vilja fokusera på de företag som byggts av hjärnorna som först förstod hur CRISPR fungerade.

Du kan investera i CRISPR‑relaterade företag via många mäklare, och på denna webbplats hittar du våra rekommendationer för de bästa mäklarna i USA, Kanada, Australien, Storbritannien, såväl som många andra länder.

Om du inte är intresserad av att välja specifika företag som använder CRISPR kan du också titta på biotech‑ETF:er som Ark Genomic Revolution ETF (ARKG) eller Global X Genomics & Biotechnology ETF (GNOM), som ger en mer diversifierad exponering.

Emmanuelle Charpentiers företag – CRISPR Therapeutics

CRSP Prisdiagram

Efter att hon upptäckte CRISPR‑Cas9 grundade fru Charpentier CRISPR Therapeutics. Från starten har företaget haft ett extremt skarpt fokus på sicklecellsjukdom (SCD) och beta‑thalassemi, eftersom båda sjukdomarna kan behandlas med samma tillvägagångssätt. De är också försvagande sjukdomar med många patienter, vilket är extremt kostsamt för hela sjukvårdssystemet.

Det gjorde SCD & beta‑thalassemi till en perfekt kandidat för den första FDA‑godkännandet. Den nuvarande kostnaden för att behandla dessa patienter (genomsnittlig livstidskostnad är omkring 1,7 miljon USD) bidrog också till att motivera ett dyrt pris på 2,2 miljon USD per patient.

Som det första företaget med en godkänd CRISPR‑terapi är CRISPR Therapeutics i en god position att vara först med att generera positivt kassaflöde från teknologin och expandera sina tillämpningar ytterligare. Detta lysande meritlista kommer sannolikt göra företaget till en föredragen partner för andra läkemedelsföretag som vill komma ikapp inom CRISPR‑terapier.

VD Samarth Kulkarni sade 2024:

“Vi kommer fortsätta driva våra program framåt och utöka vår pipeline med målet att leverera paradigmskiftande genredigeringsterapier till patienter. Vi är väl positionerade för att genomföra våra kliniska prövningar inom olika terapeutiska områden, inklusive onkologi, autoimmuna sjukdomar, kardiovaskulära sjukdomar och diabetes.”

CRISPR Therapeutics expanderar aggressivt med 5 program inom onkologi/immunologi, 7 in‑vivo‑terapier (mest kardiovaskulära), 3 sällsynta sjukdomar och 1 diabetes‑terapi (mer detaljer ovan).

Bland denna rika FoU‑pipeline är diabetesprogrammet med hela tiden den största adresserbara marknaden. Så investerare i företaget vill hålla ett nära öga på de associerade kliniska prövningarna (CVTX211) och förstå teknologin väl.

 Jennifer Doudna‑företag

Den andra CRISPR‑Cas9‑medupptäckaren, fru Doudna, var medgrundare till flera företag, med ett tillvägagångssätt som skiljer sig markant från fru Charpentiers:

Jennifer Doudna grundade också Innovative Genomics Institute (IGI) år 2014, vilket samlar forskare från flera kaliforniska universitet.

Hon är också aktiv vid Gladstone Institute of Data Science and Biotechnology och vid sitt Doudna‑lab i Berkeley, där hon leder Center for Genomic Editing and Recording (CGER).

Slutligen är Doudna även närvarande i rådgivande roller i Sixth Street, ett investeringsföretag, och i InvisiShield, som utvecklar intranässala förebyggande respiratoriska virus.

Om du vill veta mer kan du läsa en längre biografi om fru Doudna på Britannica eller hennes biografi skriven av Steve Jobs biograf.

EDIT Prisdiagram

Editas började arbeta med CRISPR‑Cas9 men fokuserar nu på en egenutvecklad version av Cas12 som de konstruerat: Cas12a.

Du kan läsa mer om Cas12a:s unika egenskaper i vår dedikerade artikel “What Is CRISPR‑Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

Kort sagt har Cas12a unika funktioner såsom:

  • Problem som är svåra att lösa med Cas9 kan vara möjliga med Cas12a
  • Detta ger högre sannolikhet för genredigering än med Cas9.
  • Fler än en gen kan modifieras samtidigt med CAs12a.

Editas fokuserar på sicklecellsjukdom (SCD) och beta‑thalassemi, 2 sjukdomar där de förlorade racet om första behandlingsgodkännandet till konkurrenterna CRISPR Therapeutics och BlueBirdBio.

Sammanlagt har SCD‑programmet (nyligen omdöpt till reni‑cell) försenats flera gånger, vilket väcker oro bland investerare, även om uppdateringar förväntas i mitten av 2024 och vid årsskiftet.

Trots detta äger Editas betydande patent på CRISPR‑Cas12, som har använts av forskare vid University of New South Wales, Australien, för att utveckla ett COVID‑19‑snabbtest.

Editas har också skrivit ett avtal på 50 miljoner USD med Vertex för att låta Vertex använda Editas’ Cas9‑IP, vilket visar Vertex fortsatta intresse för teknologin även efter det senaste uppenbara brottet med CRISPR Therapeutics kring diabetes‑terapi.

Editas fokuserar på andra CRISPR‑versioner än den “klassiska” CRISPR‑Cas9 och deras forsknings‑IP kan bli användbar för att etablera partnerskap och generera intäkter utan en FDA‑godkänd produkt, utöver ett kassaflöde som sträcker sig till 2026.

Caribou Biosciences

CRBU Prisdiagram

Företaget grundades för att kommersialisera och licensiera CRISPR‑patenten som innehas av Berkeley. Listan över sådana licenser är ganska imponerande, inklusive stora företag som Novartis och Corteva:

Det samarbetar också med AbbVie (ABBV )  för cancer‑cellterapier (CAR‑T) och sina egna cancer‑terapier (CAR‑NK).

Likt Editas arbetar de med en Cas12‑teknik, chRDNA, som använder både RNA och DNA för att vägleda genredigeringsmålsystemet. Den skulle användas för “multipla geninsättningar, med hög specificitet och lägre nivåer av off‑target‑redigering än första‑generationens CRISPR‑Cas.

“I den tidiga forskningen kring användning av CRISPR‑baserad teknik för genomredigering upptäcktes att all‑RNA‑guider, som bakterier använder i naturen, medför en betydande risk för off‑target‑effekter, vilket kan vara farligt i ett däggdjurs‑terapeutiskt sammanhang. Caribou, å andra sidan, försöker övervinna denna risk med hybrid‑RNA‑DNA‑guider, där preklinisk forskning lyckades uppnå on‑target‑redigering utan att producera detekterbara off‑target‑redigeringar.”

Dr. Steve Kanner – chef för vetenskaplig avdelning på Caribou Biosciences

Källa: Caribou

Endast 2 program i Caribous FoU‑pipeline är redan i klinisk prövning, båda i fas 1. Sammantaget placerar detta Caribou i kategorin tidiga biotekföretag, även om prestandan hos chRDNA‑genredigering är imponerande.

Jennifer Doudna‑privata företag

Mammoth Biosciences

Mammoth är inte börsnoterat och samlade in 195 miljoner USD år 2021, vilket lyfte deras värdering till över 1 miljard USD.

De lämnade stealth‑läget 2018, med målet att använda CRISPR‑teknik för att skapa enkla kit och en smartphone‑app som kan upptäcka sjukdomar på sjukhus eller till och med hemma, med resultat på 20 minuter.

Företaget vill också upptäcka nya CRISPR‑system, såsom Cas13, Cas14, CasZ, CasY och CasPhi.

Dessa är avsedda att skapa en hel plattform som kan utföra basredigering, epigenetisk redigering och RT‑redigering, med rätt alternativ för varje specifikt mål och sjukdom.

Källa: Mammoth

Till viss del verkar Mammoths affärsmodell mer baserad på att utveckla patent på CRISPR‑system och licensiera dem för terapeutiska eller industriella tillämpningar i framtiden.

Scribe Therapeutics

Scribe Therapeutics (SCTX ) är inte börsnoterat och grundades 2018. Företaget fokuserar på att konstruera nya SCRIPR‑system, och företaget har samlat in 100 miljoner USD år 2021.

Det förlitar sig på Cas‑X, ett mindre protein än Cas9, vilket gör det mer sannolikt att fungera inuti levande celler. Företaget är relativt diskret om sina framsteg, med endast en allmän lista över terapeutiska områden och tekniska prestationer som annonseras.

Bakom kulisserna gör företaget ändå stora framsteg om vi bedömer deras senaste våg av partnerskap.

Företaget har kommit överens med Biogen för att undersöka CasX för amyotrofisk lateralskleros (ALS) för ett totalt potentiellt värde på 400 miljoner USD.

Det har också skrivit ett licensavtal på 1 miljard USD med Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) för att utveckla nya naturliga killer‑cell‑terapier (NK‑celler) för cancer och utökade detta samarbete med Sanofi år 2024.

mm

Jonathan är en tidigare biokemistforskare som arbetade med genetisk analys och kliniska prövningar. Han är nu en aktieanalytiker och finansskribent med fokus på innovation, marknadscykler och geopolitik i sin publikation 'The Eurasian Century'.