Bot av diabetes med nya läkemedel, smarta enheter och genterapier

Flera typer av diabetes

Diabetes är faktiskt två olika sjukdomar, båda kännetecknade av felaktig hantering av blodsockernivåer och problem med hormonet insulin som reglerar dem.

Insulin fungerar genom att låta sockret i blodet komma in i cellerna. När den fungerar korrekt kontrollerar och reglerar insulinproduktionen blodsockret.

Källa: Warner Orthopedics

Klassiska symptom på diabetes inkluderar viktnedgång, suddig syn och vad som ofta kallas de ‘4 P:na för diabetes’. Dessa inkluderar,

• Polyuri (överdriven urinering)
• Polydipsi (överdriven törst)
• Polyfagi (överdriven hunger)
• Polyneuropati (nervskada)

Om den lämnas obehandlad kan diabetes orsaka hjärt‑kärlproblem, samt skador på njurar, ögon, nerver, hörsel och fötter (inklusive upp till amputation). Obehandlad eller dåligt behandlad diabetes står för cirka 1,5 miljoner dödsfall varje år. Och det trots att vården och läkemedlen för diabetes har förbättrats över åren.

Typ-1-diabetes

Typ-1-diabetes är en följd av att immunsystemet attackerar bukspottkörteln, de celler som producerar insulin. Före insulinproduktionen av läkemedelsindustrin (först från djur, sedan från modifierade bakterier) var detta en 100 % dödlig sjukdom, som mest drabbade barn.

Källa: Diabetologia

Som för många autoimmuna sjukdomar är de grundläggande orsakerna till sjukdomen inte helt kända, med genetiska faktorer som spelar en roll, samt eventuellt kost, virusinfektion och miljömässiga orsaker. Även om vissa livsstilsförändringar kan hjälpa finns det inget idiotsäkert sätt att förebygga typ-1-diabetes.

Källa: Danii

Typ-1-diabetes drabbar omkring 9 miljoner människor, de flesta i höginkomstländer, med 2 miljoner enbart i USA.

Typ-2-diabetes

Typ-2-diabetes är en följd av att kroppens celler blir okänsliga för insulin. Så, till skillnad från typ-1-diabetes, produceras insulin fortfarande av kroppen men förlorar gradvis sin effekt. Av den anledningen kallas den också insulinresistent diabetes.

Källa: Danii

Även om genetik och etnicitet verkar vara riskfaktorer, är den senaste ökningen av typ-2-diabetes mest kopplad till förändringar i befolkningens livsstil, med överdriven konsumtion av socker, tobak, fetma, brist på fysisk aktivitet och högt blodtryck som huvudriskfaktorer.

Nästan 37 miljoner amerikaner har typ-2-diabetes med 1,2 miljoner nya fall per år, och sjukdomen drabbar 537 miljoner vuxna i världen, eller 10,5 % av den vuxna befolkningen. Sjukdomen har utvecklats snabbt de senaste åren, med fallökning som korrelerar med ekonomisk utveckling och förändrad kost.

Källa: IDF

Graviditetsdiabetes

En tredje typ av diabetes, känd som graviditetsdiabetes, framkallas av graviditet och tenderar att vara tillfällig, som ett resultat av de hormonella förändringarna.

Så, även om den vanligtvis är tillfällig, är den ändå ett allvarligt tillstånd som kan leda till svåra komplikationer för både modern och barnet om den lämnas obehandlad.

Av den anledningen är tidig upptäckt av potentiell graviditetsdiabetes och övervakning av blodsockret under graviditeten av en medicinsk professionell extremt viktigt.

Bot av diabetes?

Eftersom de i slutändan är olika sjukdomar, även om de har liknande symptom, kommer behandlingar för typ-1 och typ-2 diabetes att skilja sig, även om vissa behandlingskoncept kan överlappa.

En bot för typ-1-diabetes skulle kräva reparation av normal insulinproduktion och antingen undvika nya autoimmuna skador eller skydda den nya produktionen från immunsystemet. Samtidigt skulle en bot för typ-2-diabetes behöva avbryta insulinresistensen på något sätt.

Bättre insulinkemi

Insulin är hormonet som reglerar blodsocker, och även om det inte alltid är en perfekt lösning, är det fortfarande en av de vanligaste terapierna som förskrivs till diabetiker.

Den första kommersialiserade insulinen extraherades från ett djurs bukspottkörtel. Den första behandlingen gjordes 1922 på en 14‑årig pojke som dog av diabetes, räddad på mindre än 24 timmar. Nobelpriset i medicin tilldelades insulinfinnarna 1923.

Brist på produktion, instabil koncentration och risk för föroreningar fick läkemedelsindustrin att byta till insulin producerat av genetiskt modifierade bakterier så snart tekniken kommersialiserades 1982, vilket startade bioteknikindustrins födelse.

Sedan dess har många omformuleringar av grundläggande insulin gjorts för att modulera dess styrka och varaktighet. Detta kan göras genom att ändra en del av aminosyrakedjan i insulinproteinet eller till och med använda en 14‑kolatomig fettsyra i fallet med insulin detemir.

Källa: Healthline

I framtiden kan ännu mer avancerade former av insulin, till exempel veckovis insulin, ultrastabil insulin (utan behov av kylkedja), eller till och med “GELA”‑ i fas 2 av kliniska studier hos Novo Nordisk & GE Healthcare.

Bättre diabeteshanteringsenheter

För närvarande levereras insulin vanligtvis via injektion eller andra medicinska enheter. Blodsocker övervakas med dedikerade enheter som kräver det besvärliga provet av en droppe blod från patientens finger.

Källa: Healthline

Detta kan förändras snart. Till exempel diskuterade vi hur insulin kan bli lika enkelt att ta som en tablett, och vilket företag som kan tillverka det i “Insulinberoende diabetiker kan snart dra nytta av oral leverans av medicin”.

Glucometrar är också dyra enheter, endast användbara för denna specifika funktion. Forskare har upptäckt att magnetometern som redan är integrerad i smartphones kan omvandlas till en glukometer till låga kostnader, som vi utforskade i “Behöver du en glukometer? Din telefon kan snart vara lösningen”.

Vi diskuterar också möjligheten att glukosmätare kan drivas av batterier som använder blodsockret självt i “Kan interna batterier driva nästa generations wearables och till och med bekämpa cancer?”.

På lång sikt kan artificiella pankreassystem (APS) bli bioniska implantat som helt ersätter både pankreasens insulinproduktionsroll och insulininjektioner, med smarta plåster med mikronålar och övervakning av blodsockernivåer som ett mellanalternativ.

Diabetesläkemedel

För närvarande godkända läkemedel

Förutom insulin finns många läkemedel som kan tas för att minska svårighetsgraden av diabetes eller till och med försöka förebygga den. De flesta diabetesläkemedel är avsedda för typ-2-diabetes, både den vanligaste typen och den för vilken insulininjektioner ofta är otillräckliga.

• Alfa-glukosidasinhibitorer: Denna läkemedelsklass blockerar tarmarna från att bryta ner stärkelse (en huvudkomponent i spannmål) till socker, vilket minskar blodsockerökningen från mat.
• Biguanider & Tiazolidindioner : denna klass inkluderar metformin, ett vanligt diabetesläkemedel. Det minskar mängden socker som släpps ut i blodet av levern, och hjälper även muskler att absorbera glukos, vilket båda leder till lägre blodsockernivåer.
• Gallsyrasekvestranter (BAS): främst ett kolesteroldrugs, det minskar också socker genom en fortfarande oklar mekanism.
• Meglitinider & Sulfonylurea: de stimulerar frisättningen av insulin från bukspottkörteln (uppenbarligen inte ett läkemedel som är användbart för typ-1-diabetes).
• SGLT2-hämmare: denna klass ökar utsöndringen av glukos via njurarna i urinen.
• Dopamin-2-agonister: a Parkinsons sjukdomsläkemedel, det har också visat sig minska blodsocker och återställa den cirkadiska rytmen.
• DPP-4-hämmare/gliptiner: denna läkemedelsklass förlänger livslängden för GLP-1, ett naturligt producerat hormon som reglerar blodsocker.
• GLP-1-agonister: dessa läkemedel aktiverar de receptorer som är känsliga för GLP-1. På senare tid har de fått ett rykte som ett “mirakelmedel” mot fetma och för viktnedgång efter godkännande av FDA för detta ändamål, med en enorm kommersiell framgång som vi diskuterade i “The New Blockbuster Drug: Wegovy”.

Alla dessa läkemedel fungerar främst genom att försöka tvinga kroppen att ignorera insulinresistensen eller modifiera blodsockernivåerna trots insulinresistensen. En särskild medicin förtjänar dock en egen sektion: Tzield (Teplizumab), ett monoklonalt antikropp.

Det som gör den anmärkningsvärd är att detta läkemedel, godkänt 2022, kan hjälpa till att fördröja eller förhindra steg 3 av typ-1-diabetes (när skadan på bukspottkörteln blir allvarlig). Tzield utvecklades av Provention Bio , som förvärvades av Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) för 2,9 miljarder dollar i mars 2023.

Andra liknande behandlingar är under utveckling, särskilt från Novo Nordisk, med DNA‑immunterapi för att bevara funktionen hos pankreatiska celler.

Även om de inte löser det underliggande problemet, kan vissa läkemedel hjälpa till att begränsa den skada som diabetes orsakar. Till exempel kan ett läkemedel som riktar sig mot S100A9‑molekylen i kroppen minska risken för farlig ketogenes.

Läkemedel som minskar risken för hjärtinfarkt eller skador på andra organ kan också hjälpa.

Anti-fetmaläkemedel

Eftersom typ-2-diabetes är tätt kopplad till metaboliskt syndrom och fetma, kan minskning av denna faktor ha stor inverkan på diabetes också.

GLP-1-agonister och andra relaterade läkemedel verkar ha stark påverkan på fetma men har senare också fått en indikation för att minska kardiovaskulära risker. Så det är ännu inte bekräftat, men de kan en dag hjälpa till att direkt hantera diabetes, särskilt med ytterligare avancerade iterationer av GLP-1‑fokuserade terapier.

Genterapi

Typ-1-diabetes

Det första målet för genterapi att bota diabetes är typ-1-diabetes. Idéerna är varierande, från att skydda pankreasens celler från början (förebyggande behandling) till att bota denna typ av diabetes genom att antingen återuppbygga insulinproduktionskapaciteten och/eller modulera immunsystemets aktivitet.

En ledande kandidat för denna teknik är CRISPR Therapeutics (CRSP ), genom samarbete med ViaCyte (köpt av Vertex i juli 2022)

Idén är att genredigera stamceller, integrera dem i en medicinsk enhet som skyddar dem från immunsystemet, och implantera enheten i patienten, vilket återupprättar de förlorade funktionerna i pankreaten.

Källa: CRISPR Therapeutics

Fas 1 av kliniska studier för detta läkemedel startade i februari 2022. Förhållandet mellan CRISPR Therapeutics och Vertex är komplext, med de två företagen redan partners för den första godkända genredigeringsterapin för en sällsynt blodsjukdom.

I januari 2024 valde Vertex “att avstå från diabetesgenredigerad stamcellsterapi som de fick genom förvärvet av ViaCyte, vilket lämnar CRISPR att driva det kliniska fasprogrammet vidare själva”.

Det är oklart vad som motiverade detta beslut, och det har definitivt dämpat investerarnas entusiasm för företaget. Ändå är strategin att återuppbygga insulinproduktionen OCH skydda den från immunsystemet troligen den rätta riktningen.

Du kan också läsa mer i den systematiska översikten med titeln “Gene Therapy – Can it Cure Type 1 Diabetes?” om andra forskningsinsatser för att använda genredigering för att bota typ-1-diabetes.

Typ-2-diabetes

Även om det är mindre rakt på sak än att “återväxa de saknade cellerna”, kan genredigering också vara användbart för att behandla insulinresistent diabetes.

En möjlighet är till exempel att rikta levern för genterapi, genom att minska aktiviteten hos DPP-4‑enzymet, som redan är måltavla för vissa läkemedel.

Ett annat alternativ är att rikta PAX5‑genen, vilket kan återställa normala PAX5‑nivåer hos individer med typ‑2‑diabetes. Många andra gener är potentiella mål (mer än 15 hittills), eftersom de har kopplats till ökad risk för att utveckla typ‑2‑diabetes.

Källa: Biotechnology & Biotechnological Equipment

Diabetesföretag

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) är ett nyligen upptäckt verktyg för genredigering. Det möjliggör mycket exakt och riktad genredigering, och dess upptäckare har vunnit 2020 års Nobelpris.

Källa:

Källa: Lab Associates

Det som särskiljer CRISPR Therapeutics är det stjärnspäckade teamet av grundare, inklusive Dr. Emmanuelle Charpentier, en av medupptäckarna av CRISPR‑Cas9‑teknologin.

CRISPR Therapeutics utvecklar en effektiv och mångsidig CRISPR/Cas9‑genredigeringsplattform för terapier som behandlar hemoglobinopatier, cancer, diabetes och andra sjukdomar.

Den första terapin de utvecklade riktade sig mot blodsjukdomarna β‑thalassemi och sicklecellanemi.

De har nu godkänts under det kommersiella namnet Casgevy för båda tillämpningarna, vilket gör det till den första någonsin godkända CRISPR‑genbehandlingen. Sicklecell och beta‑thalassemi är stora sällsynta sjukdomar, och behandlingen har ett pris på 2,2 miljoner dollar per terapi.

På lång sikt arbetar de med att göra denna genbehandling möjlig in vivo (istället för den nuvarande ex vivo‑metoden, som kräver dyr och komplex extraktion av patientens benmärgsceller först).

En annan stor potential för CRISPR Therapeutics, även om den inte gäller sällsynta sjukdomar, är att bota typ‑1‑diabetes. Vi har redan diskuterat ovan och mer i detalj CRISPR Therapeutics genbehandling för detta ändamål

• Duchene’s Muscular Dystrophy (DMD): IND‑möjliggörande fas (Investigational New Drug)
• Akut hepatisk porfyri: IND‑möjliggörande fas.
• Myotonisk dystrofi typ-1 (DM1): preklinisk
• Fibros cystica: preklinisk
• 2 andra icke avslöjade program för sällsynta sjukdomar.

Företagets första allogena CAR‑T‑program som riktar sig mot B‑cells maligniteter (cancer) är också i kliniska studier.

Du kan också läsa mer om CRISPR Therapeutic i vår artikel “Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (BEAM ).”

Sammanfattningsvis, trots separationen med Vertex angående diabetesprogrammet, är CRISPR Therapeutics fortfarande i framkant av en potentiell bot för typ‑1‑diabetes, vilket gör det till en riskfylld men potentiellt mycket lönsam biotech‑innovatör.

2. Novo Nordisk A/S

Novo Nordisk är mest känt för sina diabetesbehandlingar, som utgör 79 % av dess nuvarande intäkter.

Det är ett företag vi redan behandlat i “Top 5 Blue Chip Pharmaceutical Companies”

Källa: Novo Nordisk

En mindre del av dess verksamhet är fetma, med endast 9 % av försäljningen. Men en viktig del är den förbluffande tillväxttakten på 84 % år 2022. Detta är helt baserat på lanseringen av Wegovy, ett injicerbart viktnedgångsmedel. Wegovy efterliknar ett viktrelaterat hormon som kallas GLP‑1 (glukagonliknande peptid‑1).

Det hade en lysande start, så pass att vissa tillverkningsproblem har lett till en global läkemedelsbrist. Framgången med Wegovy har ökat Novo Nordisks förväntade försäljningstillväxt för 2023 från 13‑19 % till 24‑30 %, eftersom produktionen nu är tillräckligt hög för att möta efterfrågan.

I USA rekryterade de den amerikanska rapparen Queen Latifah för en kampanj om stigmat kring fetmabehandlingar. Framgången är global, särskilt i Kina:

Unga flickor trängde in i endokrin- och ämnesavdelningen på sjukhuset, oavsett om de var smala eller feta, bara för att få en dos semaglutid.

På läkarens sjukhus förskrivdes bara drygt 100 doser semaglutid i juni, men nu har antalet ökat till 1500‑2000 doser, vilket är den genomsnittliga försäljningsvolymen av semaglutid på de flesta tertiära sjukhus i Shanghai.

När Wegovy försvann från lagret, användes den andra Novo Nordisk‑behandlingen för typ‑2‑diabetes, läkemedlet Ozempic, som använder samma molekyl, ofta som ersättning. Till och med Elon Musk hänvisade till Wegovy som ett sätt för honom att gå ner i oönskad vikt.

“Att använda tirzepatide kan vara ett livslångt beslut.” Fierce Pharma – Dr. Dan Skovronsky, Eli Lillys chef för vetenskap och medicin,

Det måste dock betonas att potentiella biverkningar är inget skämt, inklusive sköldkörtelcancer, pankreatit, njurproblem och gallsten. Så det rekommenderas starkt att först söka medicinsk rådgivning och endast använda det för svår fetma, och INTE för små viktnedgångar som de unga kinesiska flickorna nämnda ovan.

Dessa problem är relaterade till hela ämnesomsättningen, så konkurrenternas produkter kommer sannolikt att ha samma risker. Detta är något investerare bör ha i åtanke.

Vi diskuterade i detalj framgången med Wegovy i våra artiklar “The New Blockbuster Drug: Wegovy” och vad som kommer härnäst i “Will Amycretin Be the Next Big Thing for Novo Nordisk?”.

När det gäller diabetes arbetar Novo Nordisk med veckovisa och månatliga insuliner, bättre insulinpumpar/implantat och DNA‑immunterapi.

Novo Nordisks FoU‑pipeline inkluderar också andra sjukdomar, särskilt MASH (metabolisk dysfunktion‑associerad steatohepatit) med 4 kandidatläkemedel.

Som en långvarig ledare inom diabetes har Novo Nordisks historia formats av förbättringen av diabetesbehandlingar och sjukdomens spridning. Det blir nu ett lika viktigt företag i behandlingen av den snabbt växande fetmaepidemin.

Eftersom en permanent bot för typ‑2‑diabetes verkar ligga flera år bort åtminstone, är det sannolikt att Novo Nordisk kommer fortsätta att dra stark nytta av fetma och diabetes, båda förorsakade av en allt mer stillasittande livsstil och ohälsosam kost.