Neurônios PT Guardam o Segredo do Impacto da Psilocibina na Saúde Mental

Os cogumelos não são apenas sobre visuais psicodélicos e vibrações de euforia. Esses ‘cogumelos mágicos’ também são conhecidos por sua incrível promessa terapêutica. Mas você já se perguntou o que está por trás desse efeito alucinógeno que você sente ao consumir os cogumelos? 

Bem, a estrela deste espetáculo é a psilocibina, que não está presente em todos os cogumelos, mas apenas em certos tipos. Esse ingrediente ativo é o que traz a ‘magia’ nos ‘cogumelos mágicos’, e está ganhando muita atenção não apenas por seus efeitos alucinógenos, mas também por seu potencial de curar a mente.

Um estudo realizado¹ pelo Departamento de Psiquiatria da Washington University School of Medicine no verão passado descobriu que apenas uma dose única de psilocibina é suficiente para produzir efeitos terapêuticos rápidos e persistentes em humanos.

Estudos também descobriram que a psilocibina é eficaz no tratamento de depressão e ansiedade, bem como de transtornos de uso de tabaco e álcool. A diminuição dos sintomas clínicos tem sido demonstrada como durando até doze meses após apenas uma a três administrações de psilocibina. 

Um estudo² de alguns anos atrás do Center for Psychedelic and Consciousness Research, Departamento de Psiquiatria e Ciências do Comportamento da Johns Hopkins University School of Medicine, descobriu que a psilocibina pode até aumentar a plasticidade emocional e cerebral. As descobertas também apoiaram a hipótese de que efeitos negativos podem ser um alvo terapêutico para a psilocibina.

Embora a psilocibina seja conhecida por evocar euforia, tranquilidade e despertar espiritual, seus efeitos vão muito além disso.

Outros efeitos potenciais deste composto psicodélico incluem pensamento distorcido, desrealização, despersonalização, tontura, sonolência, paranoia, confusão, náusea, alucinações assustadoras e, mais importante, uma percepção alterada do tempo e do espaço e mudanças intensas no humor e sentimento.

Apesar disso, o uso de cogumelos mágicos tem aumentado tanto recreativamente quanto para melhorar a saúde mental.

Embora a psilocibina tenha visto ampla adoção e promissoras grandes avanços, ainda não é bem compreendida. Portanto, pesquisadores e cientistas estão constantemente tentando entender este composto psicodélico clássico, bem como as mudanças que ele pode trazer à mente humana.

Com o objetivo de ajudar nisso, pesquisadores da Cornell University estudaram o psicodélico clássico. Eles revelaram dois principais mecanismos cerebrais que ajudam a esclarecer como a psilocibina consegue criar efeitos antidepressivos duradouros.

Eles identificaram neurônios específicos, neurônios corticais frontais PT, e 5-HT2A, um receptor de serotonina, como componentes essenciais que mediam a ação de longo prazo da psilocibina, a plasticidade cerebral e o comportamento relacionado à depressão.

A Chave para a Ação Terapêutica da Psilocibina

O psicodélico é conhecido por tratar efetivamente transtornos psiquiátricos, com ensaios clínicos mostrando que uma ou duas sessões de terapia assistida por psilocibina reduzem os sintomas de depressão por várias semanas. 

Hipotetiza‑se que os antidepressivos funcionam formando e fortalecendo sinapses no córtex pré‑frontal. Isso previne a disfunção sináptica na depressão. 

De acordo com esse quadro, estudos em ratos mostraram que uma dose única de drogas psicodélicas como a psilocibina resulta em um aumento no tamanho e na densidade de espinhas dendríticas apicais, que desempenham um papel crucial na plasticidade sináptica e no processamento de informações, nas células piramidais corticais.

No entanto, os neurônios são diversos, então não está claro como as adaptações neurais evocadas por psicodélicos se manifestam em diferentes tipos de células excitatórias. 

Em particular, existem duas principais populações não sobrepostas de células piramidais corticais, os neurônios mais comuns no córtex cerebral. Estas incluem neurônios intratelencefálicos (IT) e neurônios de trato piramidal (PT), cada um com propriedades celulares distintas.

Esses neurônios também participam de diferentes circuitos de longo alcance porque enviam projeções axonais diferentes (caminhos formados pelas projeções longas e delgadas dos neurônios que transmitem impulsos elétricos a outros neurônios) para se comunicar com diferentes regiões cerebrais.

Esses tipos de células piramidais sustentam uma variedade de funções comportamentais, e suas deficiências foram associadas a transtornos neuropsiquiátricos.

Quanto a como esses neurônios (PT e IT) respondem à psilocibina, estudos existentes fornecem sinais diferentes sobre como eles devem contribuir para a ação de drogas psicodélicas.

O estudo mais recente mediu o impacto agudo e de longo prazo da psilocibina nos neurônios PT e IT no córtex frontal medial de ratos. Para investigar o impacto da psilocibina nos tipos de células piramidais, os pesquisadores usaram eletrofisiologia específica de tipo celular, perturbação quimiogenética e imagem óptica in vivo.

Foi encontrado que os neurônios PT são especificamente estimulados pela psilocibina a aumentar os transientes de cálcio sináptico, que são aumentos breves na concentração de íons de cálcio cruciais para a plasticidade sináptica. Esses transientes também aumentam a atividade de disparo nos animais. 

Embora a psilocibina evoque plasticidade estrutural tanto nos neurônios PT quanto nos IT, o estudo ainda descobriu que manipulações causais mostram que os neurônios PT do córtex frontal são necessários para os efeitos da psilocibina em testes comportamentais relacionados ao estresse. 

Além disso, o estudo observou que o receptor 5-HT2A é necessário para a remodelação estrutural induzida pela psilocibina nos neurônios PT. Como um subtipo do receptor de serotonina, o receptor 5-HT2A está envolvido em várias funções fisiológicas e condições como psicose e efeitos alucinógenos. 

Essa identificação tem o potencial de permitir que fármacos entreguem os benefícios de alteração de humor da psilocibina enquanto restringem a viagem alucinógena ao direcionar os neurônios específicos e seu receptor de serotonina específico no córtex frontal medial.

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A Jornada Neural da Psilocibina

O estudo mais recente, que foi apoiado pelos National Institutes of Health, pelo Departamento de Saúde Mental e Serviços de Dependência de Connecticut, pela Source Research Foundation e pelo One Mind–COMPASS Rising Star Award, foi liderado por Alex Kwan, professor associado de engenharia biomédica. Ele se baseou em um estudo anterior.

The study from 2022 used optical microscopy along with other tools to uncover how psychedelics light up the brain’s neuropathways, which are the connections between neurons in the brain and nervous system.

Um ano antes disso, Kwan usou microscopia de dois fótons para demonstrar que uma dose única de psilocibina levou a um aumento de 10% no número de conexões neuronais em um cérebro de rato. 

O outro estudo de Kwan de alguns meses atrás, no final do ano passado, compartilhou insights sobre como drogas psicodélicas, psilocibina e mescalina, reduzem a ansiedade. O psicodélico DOI (2,5-dimetoxi-4-iodoanfetamina) faz isso ativando o hipocampo ventral (vHPC), que está envolvido na memória social e emoção, e os interneurônios de disparo rápido lá, que são conhecidos por silenciar outros neurônios e constituem de 10% a 15% das células na região vHPC.

Por seu trabalho, Kwan recebeu o One Mind Rising Star Award 2022 para Pesquisa em Saúde Mental, e então passou a buscar as respostas por trás da criação de novas conexões neuronais, quais caminhos são fortalecidos, e se essas mudanças apoiam os efeitos terapêuticos da psilocibina.

Portanto, usando microscopia de dois fótons, rastreamento viral e manipulações optogenéticas, eles mapearam a resposta neural do cérebro a substâncias psicoativas.

Na época, Kwan observou o “grande vazio em termos de compreensão” do que os psicodélicos fazem ao cérebro ao nível dos circuitos neurais. “Existe uma cadeia de eventos que acontecem e que, em última análise, levam a mudanças comportamentais agudas e de longa duração que podem ser úteis para o tratamento. Mas, entre tudo isso, há uma caixa preta,” acrescentou.

No estudo mais recente, a ideia era identificar exatamente onde as conexões neuronais crescem nos tipos celulares. Segundo Kwan:

“Começamos a brincar com esses tipos celulares e perguntamos: Quais são importantes para os efeitos comportamentais da psilocibina? Se silenciarmos alguns desses neurônios, a psilocibina ainda será capaz de fazer seu efeito e ser terapêutica?” 

Para efeitos terapêuticos, o córtex frontal é importante. Enquanto isso, os efeitos perceptuais subjetivos, também conhecidos como “a viagem”, provavelmente dependem de outra região do cérebro, como os caminhos visuais. Portanto, isso pode ter implicações importantes para o tratamento farmacêutico.

Como Kwan observou, o foco das empresas farmacêuticas atualmente está em desenvolver drogas que possam eliminar a viagem enquanto fornecem os benefícios de tratar doenças mentais. Segundo Kwan, que liderou este projeto:

“Mas o que este trabalho mostra é que isso pode ser difícil, porque no final, eles visam o mesmo receptor. Então, pode‑se pensar em apenas entregar o medicamento a áreas cerebrais específicas, o que pode ser uma maneira melhor de fazer isso.” 

Para o estudo, os pesquisadores usaram microscopia de dois fótons (TPM), uma técnica de imagem de fluorescência que permite a visualização de tecido vivo em grande profundidade, em ratos geneticamente modificados e direcionaram neurônios PT e IT em seus cérebros.

Embora silenciar os neurônios IT não tenha alterado os efeitos comportamentais da psilocibina, inativar os neurônios PT tornou o medicamento ineficaz. Isso provou que os neurônios PT e sua via, que vai do córtex frontal até o mesencéfalo e tronco encefálico, são cruciais para os efeitos da psilocibina.

O receptor 5-HT2A desse tipo celular foi encontrado tão importante quanto. Quando os receptores foram desativados, os efeitos comportamentais positivos da psilocibina também desapareceram. O receptor desempenha um papel essencial na experiência de viagens alucinógenas agudas e de curto prazo. 

“Isso sugere que é realmente o mesmo receptor de serotonina 2A que também é bastante importante para os efeitos comportamentais de longo prazo. O circuito cerebral é onde difere.”

– Kwan

No geral, ao apresentar os tipos celulares e receptores responsáveis pela ação psicodélica, o estudo destaca os circuitos neurais que podem ser alvos promissores para neuromodulação e tratamento de precisão.

Empresa Inovadora

Mind Medicine (MindMed) Inc.

Entre as empresas que exploram ativamente a psilocibina e áreas terapêuticas relacionadas, a Mind Medicine listada na NASDAQ é uma proeminente, que está desenvolvendo medicamentos inspirados em psicodélicos, incluindo derivados de psilocibina.

MindMed é uma empresa biofarmacêutica que desenvolve novos candidatos para tratar transtornos da saúde cerebral. Ela pretende liderar tratamentos que desbloqueiem novas oportunidades para melhorar os resultados dos pacientes ao construir um pipeline de candidatos a produtos focados em vias de neurotransmissores.

Com seus produtos, a empresa oferecerá melhores resultados ao restaurar vias neurais para remissão sustentada, melhorar a experiência do paciente através de administração única, reduzir custos por meio de triagem oportuna e tratamento precoce, e melhorar a experiência do clínico via tratamentos com melhorias significativas.

Em particular, a empresa se esforça para cumprir o potencial terapêutico dos psicodélicos e outros compostos inovadores para tratar Transtorno de Ansiedade Generalizada (GAD), que afeta 20 milhões de adultos, Transtorno Depressivo Maior (MDD), que afeta 31 milhões de pessoas, e Transtorno do Espectro Autista (ASD), que influencia 5,4 milhões de adultos nos EUA.

Agora, as ações da empresa com capitalização de mercado de US$ 368,55 milhões estão sendo negociadas a US$ 4,80, queda de 29,74% neste ano até agora. Esse desempenho decepcionante das ações vem após um forte 2024, embora os preços tenham sido moderados por mais de dois anos e estejam longe do pico de US$ 154 que a MNMD atingiu em março de 2017.

O mais recente período difícil para as ações da MNMD ocorre enquanto todo o mercado de ações dos EUA enfrenta turbulência em meio ao anúncio de tarifas do presidente Donald Trump, que gerou preocupação de uma guerra comercial. 

O amplo mercado de ações está atualmente passando por uma forte queda, com o S&P 500 em baixa de 19%, o Nasdaq em baixa de 23% e o Dow Jones em baixa de 16,4% em relação aos seus respectivos recordes históricos (ATH) atingidos no início deste ano.

Esta semana, Trump também disse que a tarifa “maior” sobre importações farmacêuticas será anunciada em breve.

Então há o fato de que, como uma empresa biofarmacêutica em estágio clínico cujo foco está em medicamentos inspirados em psicodélicos, a MindMed opera em um setor altamente especulativo e volátil. Em tais indústrias, o sentimento dos investidores pode ser particularmente sensível aos resultados de ensaios clínicos, desenvolvimentos regulatórios e mudanças no ambiente econômico mais amplo. Com isso, o EPS (TTM) da MNMD é -1,81 e a relação P/L (TTM) é -2,71.

Esta notícia vem apenas alguns meses depois que a empresa anunciou sua inclusão no Nasdaq Biotechnology Index (NBI) em dezembro.

“Estamos em uma fase crucial de nosso crescimento e a inclusão no NBI valida ainda mais nosso potencial de entregar valor de longo prazo aos acionistas enquanto avançamos nosso pipeline e buscamos oferecer inovação transformadora para pessoas que vivem com transtornos de saúde cerebral.”

– CEO Rob Barrow

Esta conquista marcou o fim de um “ano transformacional” no qual a empresa executou com sucesso muitos marcos importantes. Estes incluíram receber uma patente para o comprimido desintegrante oral MM120 (ODT), expandir o pipeline do MM120 ODT para MDD, e lançar o Voyage, o estudo de Fase 3 do MM120 ODT em GAD. Seu estudo de Fase 2b do MM120 em GAD também recebeu a designação de terapia inovadora da FDA.

O comprimido desintegrante oral MM120 (ODT) é a forma proprietária e farmacêuticamente otimizada de LSD da MindMed, que está sendo explorada para suas potenciais aplicações em muitos transtornos graves de saúde cerebral. O MM402, por sua vez, é a forma proprietária da MindMed de R(-)-MDMA, que é especificamente para o tratamento dos sintomas centrais do ASD.

Mais recentemente, a empresa nomeou Matt Wiley como seu Diretor Comercial (Chief Commercial Officer). Com ampla experiência na introdução de terapias neurocientíficas, Wiley supervisionará a estratégia comercial para o potencial lançamento de seu primeiro produto, MM120.

Isso segue a MindMed ao dosar com sucesso o primeiro participante no estudo de Fase III Panorama de uma forma proprietária de LSD, MM120 ODT, para tratamento de GAD. O ensaio de 52 semanas pretende recrutar cerca de 250 participantes e será realizado nos EUA e na Europa. Segundo o Diretor Médico Dan Karlin:

“O MM120 ODT representa um tratamento potencialmente transformador para pessoas que vivem com GAD, e se nosso programa de desenvolvimento de Fase III for bem‑sucedido, poderá oferecer uma opção diferenciada e atraente para uma das necessidades não atendidas mais significativas na psiquiatria.”

Em relação às finanças da empresa, ela reportou ter caixa e equivalentes de caixa de US$ 273,7 milhões no final de 2024, comparado a US$ 99,7 milhões no final do ano anterior. A MindMed realmente levantou US$ 250 milhões através de duas captações de capital de vários novos investidores institucionais que estenderão sua reserva de caixa até 2027.

Para o 4T 2024, a empresa reportou gastar US$ 25,4 milhões em caixa líquida nas atividades operacionais, acima dos US$ 20,6 milhões no mesmo trimestre do ano anterior, enquanto para o ano inteiro, o valor foi de US$ 79,1 milhões. 

Suas despesas de P&D foram US$ 21,8 milhões no trimestre, um aumento de US$ 10,3 milhões em relação ao 4T23 devido ao início dos ensaios de Fase 3 do programa MM120, e US$ 65,3 milhões para o ano inteiro. As despesas de G&A em 2024, por sua vez, diminuíram um pouco para US$ 38,6 milhões devido à redução das taxas e despesas de serviços profissionais, que foram parcialmente compensadas por atividades pré‑comercialização e aumento das despesas de compensação baseada em ações.

Conclusão

Percorremos um longo caminho desde os primeiros dias de uso da psilocibina, que era principalmente limitada a usos recreativos e cerimoniais tradicionais. Hoje, ela está sendo ativamente investigada para tratar transtornos mentais como ansiedade, depressão, dependência, uso de substâncias, TOC, TEPT e muitos outros.

Estudos mostram que o potencial da psilocibina no tratamento desses problemas de saúde mental não é mais especulação, mas ciência real. 

Apesar de demonstrar enorme potencial no tratamento eficaz desses transtornos, pouco se sabe sobre como o popular composto psicodélico funciona e impacta o cérebro humano.

O estudo mais recente tentou desvendar os mistérios de como essa substância funciona, até os neurônios e receptores específicos. Insights como esses ajudam efetivamente a psilocibina a se tornar uma realidade médica que promete um salto maciço para a terapia de saúde mental.

A descoberta de que os neurônios PT e o receptor 5-HT2A desempenham um papel crucial nos efeitos duradouros da psilocibina não só traz nova clareza à pesquisa psicodélica, mas também abre caminho para o uso medicinal mainstream deste fármaco e um futuro de tratamentos mais direcionados e de próxima geração.