Fra Blindhet til Kjøttsubstitutter: CRISPR-genredigering fortsetter å gi lovende resultater

CRISPR-revolusjonen

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) er et nylig oppdaget verktøy for genetisk redigering. Det tillater svært presis og målrettet genredigering, og oppdagerne har vunnet 2020 Nobel Prize.

Kilde: Lab Associates

Den første CRISPR‑systemet som ble oppdaget var CRISPR‑Cas9, og mange modifiserte CRISPR‑systemer har blitt oppdaget eller laget siden. Du kan lese mer om de tekniske detaljene i CRISPR i artikkelen vår «What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter»?

CRISPR er i frontlinjen av den genomiske revolusjonen, med de første gen‑terapiene som bruker den nå godkjent for blodsykdommer, noe vi utforsket i dybden i «How CRISPR Companies Target Sickle Cell Anemia».

Nesten hver måned som går ser det ut til å bringe en helt ny revolusjonerende CRISPR‑terapi eller -applikasjon. Den nyeste er å kurere en sjelden form for blindhet.

Kurere blindhet med CRISPR?

I et vitenskapelig papir med tittelen “Gene Editing for CEP290-Associated Retinal Degeneration”, forskere og leger ved Harvard Medical School, Pennsylvania, Michigan, Miami, Oregon Health and Science, samt Perelman School of Medicine og Editas Medicine (EDIT ) har sett bemerkelsesverdige resultater i behandlingen av en sykdom kalt Leber Congenital Amaurosis (LCA)

LCA forårsaker nedbrytning av synet i de første månedene av livet. Det finnes for tiden ingen behandling for LCA, og den rammer anslagsvis 50 000 mennesker i USA og 180 000 mennesker verden over.

Kilde: Frontiers

Etter en pause i 2022,  Editas Medicine kunngjorde i mai 2024 at klinisk studie for EDIT-101 har sett 79 % av de 14 deltakerne oppleve målbar forbedring etter å ha mottatt den eksperimentelle gen‑terapien.

“En av våre studiedeltakere har delt flere eksempler, inkludert å kunne finne telefonen etter å ha mistet den og vite at kaffemaskinen fungerer ved å se de små lysene.

Selv om slike oppgaver kan virke trivielle for personer med normalt syn, kan slike forbedringer ha enorm innvirkning på livskvaliteten for de med nedsatt syn.” – Mark Pennesi, M.D., Ph.D. – Oregon Health & Science University’s lead scientist

Neste steg for EDIT-101

Nå som effektiviteten av behandlingen er bevist, og det ikke var alvorlige bivirkninger, er neste steg å bestemme den «ideelle doseringen», om behandlingseffekten er mer uttalt i visse aldersgrupper som yngre pasienter, og inkludere raffinerte endepunkter for å måle påvirkning på daglige aktiviteter.

“Vi håper at studien vil bane vei for behandlinger av yngre barn med lignende tilstander og ytterligere forbedringer i synet.

Denne studien representerer et milepæl i behandlingen av genetiske sykdommer, spesielt genetisk blindhet, ved å tilby et viktig alternativ når tradisjonelle terapier, som gen‑augmentasjon, ikke er et alternativ.” – Tomas S. Aleman, M.D. – Pediatrisk øyelege ved Children’s Hospital of Philadelphia.

Siste CRISPR-fremskritt

Kommer av in‑vivo CISPR

Resultatene fra EDIT-101 viser potensialet i den «in‑vivo» tilnærmingen til CRISPR‑terapier, som skiller seg fra den «ex‑vivo» metoden som brukes i de nå godkjente CRISPR‑terapiene for blodsykdommer som sigdcelleanemi og beta‑thalassemi.

(Vi diskuterte i detalj denne første godkjente CRISPR‑behandlingen i artikkelen vår “Sickle Cell Disease Gene Therapies Approved by FDA Highlighting Potential of CRISPR/Cas9 Technologies”).

En kur for medfødt blindhet kan bare være begynnelsen på slike terapier, med andre lovende resultater:

• I januar 2024 ble en verdensførst etablert i vellykket behandling av en 11‑år gammel gutt født med medfødt døvhet. Klinisk studie ble utført av Eli Lilly(LLY) og et lite biotekfirma de eier, Akouos. Bruk av CRISPR for å kurere døvhet ble utforsket i vår artikkel “Hearing Restored in Deaf Children in Gene Therapy Clinical Trial”.
  • Andre lignende studier pågår, hvorav 2 i Kina støttet av Otovia Therapeutics& Shanghai Refreshgene Therapeutics, og én av Regeneron (REGN) + Decibel Therapeutics
• Excision Bios EBT-101‑terapi for humant immunsviktvirus (HIV) fikk sine første positive resultater (sikkerhetsprofil), og ser nå på å starte terapeutisk evaluering, med mål om å «fjerne det integrerte retroviruset fra genomet til menneskelige celler».
• Verve Therapeutics har to in‑vivo gen‑terapier under utvikling, VERVE-101 og VERVE-102, begge rettet mot kardiovaskulære sykdommer.
  • Selskapets teknologi baserer seg på base‑redigering, et potensielt sikrere og/eller kraftigere alternativ enn klassisk CRISPR‑genredigering.
• Base‑redigering er et tema vi diskuterte tidligere, i “Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (CRSP ) ”. Og Beam Therapeutics, en annen forkjemper for base‑redigering, gjør også fremskritt.
  • Beam Therapeutics ser på å bruke base‑redigering for å endre CAR‑T‑celler for å behandle T‑celle akutt lymfoblastisk leukemi (T‑ALL) og T‑celle lymfoblastisk lymfom (T‑LL)

Andre arbeider med å utnytte CRISPR mot kreft, inkludert CRISPR Therapeutics, Ginkgo Bioworks Holdings (DNA ), Editas Medicine., Caribou Biosciences (CRBU ), og Intellia Therapeutics. (NTLA )  Vi utforsker dette temaet i mer detalj i artikkelen vår “How Can CRISPR Be Used to Treat Cancer”.

CRISPR utover medisin

Hvis CRISPR er trygt for å endre pasienters kropper, er det også trygt å endre maten vår. For eksempel kan det brukes til å lage kjøttalternativer laget av sopp som smaker og føles som kjøtt, som vi så i “Using CRISPR-Cas9 to Gene Hack Edible Mycelium Into Meat Substitutes.”

I “CRISPR Beyond Human Health: The New Investing Frontier for Gene Editing” forklarte vi hvordan CRISPR også vil bli brukt til å modifisere planter, oppnå mer kontrollerte genetiske endringer for å skape nye avlingsvarianter, redusere behovet for pesticider og herbicider, eller utvikle mer effektive alge‑biofueller.

Det vil også bli brukt til å skape mer produktivt husdyr og kanskje gjøre planter og dyr til biofabrikker som produserer menneskelige medisiner, organer klare for transplantasjon, organiske krydder‑ og dufter, osv.

CRISPR kan til og med brukes til å «gjenopplive» utdødde arter, med selskapet Colossal Laboratories & Biosciences som jobber med å gjenskape en mammut fra frossen DNA, ved hjelp av CRISPR.

Utnytte nye teknologier

Mer data

En liten del av spissen av bioteknisk innovasjon er den teknologiske fremgangen i andre vitenskapelige felt.

Et første løft for genetisk vitenskap var fremveksten av billig masse‑genomsekvensering, som vi så da vi undersøkte de to største sekvenseringsprodusentene, i “Illumina vs Pacific Bioscience: Choosing the Next Generation Genome Sequencing Company”.

Mer presise analytiske verktøy blir også modne, særlig romlig biologi (“Spatial Biology: Nanostring vs 10x Genomics (TXG ) ”) og generelt konvergensen av mange –omics som proteomikk, transkriptomikk, metabolomikk osv. inn i multi‑omisk analyser (“Multiomics Are The Next Step In Biotechnology”)

Håndtere data med AI

I den lengste perioden i medisinsk historie var det vanskelig å få gode data om hva som foregår i kroppen.

Flommen av nye analytiske verktøy har etterlatt medisinsk vitenskap med et motsatt problem: for mye data å behandle, så komplekse at de nesten er umulige å forstå. Vi utforsket dette temaet med mange eksempler i artikkelen vår “Advances in AI and CRISPR Technologies To Expedite Our Understanding of Genetic Diseases”.

AI‑verktøy som DeepCRISPR, CRISTA og DeepHF brukes til å veilede RNA‑er for en spesifisert målsekvens. Å forutsi optimale guide‑RNA‑er tar flere faktorer i betraktning, som genomisk kontekst, ønsket mutasjonstype, on‑target‑score, off‑target‑score, potensielle off‑target‑lokasjoner, og mulige virkninger av genredigering på funksjonen.

AI‑modeller hjelper videre med å optimalisere ulike teknologier for å redigere genomet, som base‑redigering (gjør målrettede endringer i DNA‑sekvensen), prime‑redigering (en «søk‑og‑erstatt»-redigering), og epigenom‑redigering (legge til eller fjerne molekylære merker fra DNA), som tillater presise og programmerbare endringer i DNA‑sekvenser uten å være avhengig av donor‑DNA‑maler.

Det beste er at slike verktøy ikke vil være begrenset til proprietær programvare, låst bak lukkede dører av farmasøytisk industri.

I stedet blir nye AI‑verktøy for å optimalisere CRISPR‑genredigering nå sluppet i åpen kildekode‑format, som vi snakket om i “AI-Enabled Gene-Editing Made Possible with ‘OpenCRISPR-1’”.

CRISPR-selskaper

1. CRISPR Therapeutics

Det som skiller CRISPR Therapeutics fra andre er det stjernefylte grunnlagsteamet, som inkluderer Dr. Emmanuelle Charpentier, hvis banebrytende forskning avdekket de viktigste mekanismene i CRISPR‑Cas9‑teknologien, og la grunnlaget for bruk av CRISPR‑Cas9 som et allsidig og presist genredigeringsverktøy. Flere priser har anerkjent hennes arbeid, inkludert Breakthrough Prize i livsvitenskap.

CRISPR Therapeutics utvikler en effektiv og allsidig CRISPR/Cas9‑genredigeringsplattform for terapier som skal behandle hemoglobinopatier, kreft, diabetes og andre sykdommer.

Den første terapien de fremmet var rettet mot blodsykdommene β‑thalassemi og sigdcelleanemi.

De har nå fått godkjenning under handelsnavnet Casgevy for begge anvendelser. Selskapets første allogeneiske CAR‑T‑program rettet mot B‑cellemaligniteter er også i kliniske studier.

Selv om sigdcelle er en sykdom med et sannsynligvis lite marked, kan de når teknologien er moden gå videre til å rette andre sykdomsvektorer.

Som det første selskapet med en godkjent CRISPR‑terapi, er CRISPR Therapeutics i en god posisjon til å være først med å generere positiv kontantstrøm fra teknologien og utvide bruksområdene ytterligere.

Og denne strålende merittlisten vil sannsynligvis gjøre selskapet til en foretrukket partner for andre farmasøytiske selskaper som ønsker å ta igjen i CRISPR‑terapier.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Selskapet produserer on‑demand organismer for spesifikke anvendelser. Det har bredt diversifisert sine anvendelser med mange forskningsprogrammer og partnerskap:

• Cannabinoider
• mRNA‑vaksineproduksjon og nukleinsyre‑medisin
• Matproteiner
• Biologisk gjødselproduksjon i partnerskap med Bayer
• Programmerbare mikrober for tarmsykdommer
• Bioremediering av mikroplast
• Biotilstand og patogendeteksjon
• Resirkulering av avfall og forurensninger

Mange av disse modifikasjonene er avhengige av CRISPR eller lignende genredigeringsteknologier, spesielt deres CAR‑T‑kreftcelle‑terapier.

Ved å tilby en klar plattform for celle‑ingeniørkunst, blir Ginkgo en nøkkelleverandør i biotek‑industrien, som går utover farmasøytisk industri og inn i landbruk, biotilstand og industrielle kjemiske prosesser. De leverer ekspertise og hastighet og kan bidra til å redusere faste kostnader og mengden capex som trengs for et forskningsprosjekt.

Dette demonstreres av det svært mangfoldige spekteret av kunder og partnere selskapet har hatt de siste årene.

Kilde: Gingko Bioworks

Det er en attraktiv aksje for investorer som ønsker å satse på genredigering og celle‑ingeniørkunst, men ikke på én spesiell anvendelse. Dette er også typisk mer interessant for vekst‑fokuserte investorer.

Det store flertallet av CRISPR‑selskaper fokuserer på menneskelig medisin og genetiske sykdommer, noe som åpner muligheter for Ginkgo innen landbruk, bio‑ingeniørkunst, energi og bioprodukter (inkludert cannabinoider). Sammen med den raske ekspansjonen av genetiske datasett, genredigeringsverktøy og AI (inkludert åpen kilde), kan dette bli en massiv mulighet for Ginkgo Bioworks.