Gen-terapier for sigdcelleanemi godkjent av FDA fremhever potensialet til CRISPR/Cas9-teknologier

I en banebrytende beslutning forrige uke godkjente USAs Food and Drug Administration (FDA) to behandlinger som involverer cellebaserte gen-terapier. 

Et byrå innen USAs Department of Health and Human Services, FDA, garanterer sikkerhet, effekt og trygghet for menneskelige og veterinære legemidler, vaksiner og andre biologiske produkter for menneskelig bruk, samt medisinsk utstyr. 

De to milepælbehandlingene som FDA godkjente er Casgevy og Lyfgenia, som representerer de aller første cellebaserte gen-terapiene for behandling av sigdcelleanemi (SCD) hos pasienter på 12 år og eldre.

Sigdcelleanemi er en sjelden, smertefull, arvelig blodsykdom som påvirker mer enn 100 000 personer i USA – mest vanlig blant afroamerikanske og latinamerikanske amerikanere, med omtrent 20 millioner mennesker verden over som lider av denne sykdommen.

I denne tilstanden er hovedproblemet en mutasjon i hemoglobin (Hb), et protein i røde blodceller som er ansvarlig for å levere oksygen til hele kroppens vev. Røde blodceller er normalt skiveformede, men mutasjonen får dem til å utvikle en «sigd» eller halvmåneform. 

Disse sigdformede røde blodcellene beveger seg ikke lett og har en tendens til å klumpe seg sammen, noe som begrenser blodstrømmen i blodårene og reduserer oksygentilførselen til kroppens vev. Dette fører til alvorlig smerte og problemer som slag, infeksjoner og organsvikt.

Sigdcelleanemi er ikke bare en livslang sykdom, men også livstruende og kan føre til tidlig død. Per i dag er den eneste kuren for denne sykdommen en benmargstransplantasjon fra en donor. Dette medfører imidlertid risiko for avstøt av immunsystemet og den vanskelige prosessen med å finne en passende donor. Nå undersøkes gen-terapi som et mulig kur for denne potensielt dødelige sykdommen.

I begge de nylig godkjente genredigeringsmetodene brukes pasientens egne blodstamceller, noe som betyr at pasienten selv er donor. Disse cellene blir deretter modifisert og til slutt gitt tilbake til pasienten. 

Denne blodstamcelletransplantasjonen innebærer en enkelt dose, en engangsinfusjon. I denne prosessen samles stamceller inn før behandlingen. Deretter gjennomgår pasienten myeloablativ kondisjonering, som fjerner celler fra benmargen. Disse cellene erstattes så med de modifiserte cellene i Casgevy og Lyfgenia.

Pasienter som mottar en av behandlingene vil bli fulgt i en langtidsstudie for å evaluere sikkerheten og effektiviteten til produktene, og om de faktisk hjelper pasientene til å bli bedre og leve lenger, samt eventuelle komplikasjoner. 

Begge disse godkjenningene av cellebaserte gen-terapier blir sett på som et «viktig medisinsk fremskritt» i å målrette potensielt ødeleggende sykdommer og forbedre folkehelsen.

«Gen-terapi har løftet om å levere mer målrettede og effektive behandlinger, spesielt for personer med sjeldne sykdommer hvor de nåværende behandlingsalternativene er begrenset.» 

– sa Nicole Verdun, MD, direktør for kontoret for terapeutiske produkter innen FDAs Center for biologisk evaluering og forskning.

Den innovative genredigeringsteknologien

En av de nylig godkjente behandlingene, Casgevy, er den første behandlingen som bruker en ny genredigeringsteknologi, og markerer et betydelig fremskritt innen gen-terapi. Denne teknologien, kjent som CRISPR/Cas9, ga Jennifer Doudna og Emmanuelle Charpentier Nobelprisen i 2020. Ved å bruke disse «genetiske saksene» kan forskere og vitenskapsfolk presist endre DNA i dyr, planter og mikroorganismer, en teknikk med enestående potensial.

Genredigering eller genredigering er en gruppe teknologier som tillater endringer i en organismes DNA. Disse verktøyene gjør det mulig å målrette bestemte steder i genomet og legge til, fjerne eller endre DNA nøyaktig. Mens flere tilnærminger til genredigering har blitt utviklet, er CRISPR-Cas9 en populær, som er en forkortelse for clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats.

Denne unike typen genredigeringsteknologi, CRISPR/Cas9, gjør det mulig å redigere deler av genomet ved å legge til, fjerne eller endre seksjoner av DNA-sekvensen. Denne genredigeringsteknologien har skapt mye oppmerksomhet i vitenskapsverdenen takket være at den er enkel, presis, billigere, mer effektiv og allsidig for genetisk manipulering.

I CRISPR/Cas9 er det to essensielle komponenter – en guide‑RNA som matcher et ønsket målgen og CRISPR‑assosiert protein 9 eller Cas9, som forårsaker et dobbeltsidig DNA‑brudd for å tillate endringer i genomet.

Denne genredigeringsteknologien er en tilpasning av genredigeringssystemet som naturlig forekommer i kroppen vår og brukes av bakterier som et immunforsvar. Når vi blir infisert av virus, bruker bakteriene DNA‑bitene fra viruset til å plassere seg selv i sine egne for å lage CRISPR‑arrayer. Disse CRISPR‑arrayene er spesielle mønstre som gjør at bakteriene kan huske virusene.

Følgelig, når virusene angriper igjen, produserer bakteriene segmenter av RNA (ribonukleinsyre som finnes i de fleste levende organismer og virus og er essensiell for de fleste biologiske funksjoner) fra CRISPR‑arrayene som gjenkjenner virusenes DNA og binder seg til deres spesifikke regioner. På dette stadiet bruker bakteriene deretter molekylære saksene Cas9 for å redigere DNA, og dermed deaktivere viruset.

Nå er dette immunforsvarssystemet tilpasset for å redigere DNA. Her lages et lite stykke polymerisk RNA‑molekyl med en «guide»-sekvens som fester seg til en spesifikk målsekvens både i cellens DNA og til Cas9‑enzymet. Når den introduseres i cellene, gjenkjenner den guidede RNA‑sekvensen den planlagte DNA‑sekvensen, og Cas9 (CRISPR‑assosiert protein 9) kutter deretter DNA på den aktuelle plasseringen. Til slutt, ved hjelp av cellens eget DNA‑reparasjonsapparat, blir endringer gjort i DNA.

Dermed er genredigering av stor interesse for forebygging og behandling av menneskelige sykdommer, og forskere arbeider med å fastslå om denne tilnærmingen er sikker og effektiv for bruk på mennesker.

For tiden utforskes denne tilnærmingen i forskning og kliniske studier for sykdommer som cystisk fibrose, hemofili og sigdcelleanemi, og den viser løfter for behandling og forebygging av mer komplekse sykdommer som kreft, hjertesykdom, diabetes, Alzheimers og HIV‑infeksjon. Imidlertid er genredigering av kjønnsceller og embryoer ulovlig i mange land på grunn av etiske og sikkerhetsmessige bekymringer.

Effektiviteten til de cellebaserte gen-terapiene

Utviklet av Boston-baserte CRISPR Therapeutics (CRSP ) og Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), er CRISPR‑behandlingen en engangsintervensjon designet for å gi livslang symptomlindring. I denne behandlingen for sigdcelleanemi, rettet mot pasienter på 12 år og eldre som opplever tilbakevendende vaso-okklusive kriser, brukes CRISPR/Cas9‑teknologien til å endre pasientenes blodstamceller gjennom genredigering.

Pasientens DNA kuttes nøyaktig på målrettede områder, og de endrede blodstamcellene overføres tilbake. Inne i pasienten fester disse cellene seg og formerer seg i benmargen og øker produksjonen av en spesiell type hemoglobin (fosterhemoglobin eller HbF) som letter oksygentilførselen for å forhindre at røde blodceller får sigdform.

Data viser at 44 voksne og ungdomspasienter med sigdcelleanemi (SCD) med en historie med to eller flere vaso-okklusive kriser (VOCs) totalt ble behandlet med Casgevy i studien, og 31 av dem hadde tilstrekkelig oppfølgingstid til å kunne evalueres. Av disse 93,5 % (29 pasienter) ble fri for alvorlige VOC‑episoder i minst 12 påfølgende måneder. Samtidig hadde alle behandlede pasienter vellykket innplantning, uten rapporterte avstøt eller svikt.

De vanligste rapporterte bivirkningene var munnsår, kvalme, oppkast, hodepine og kløe. Lave nivåer av blodplater og hvite blodceller, muskel- og skjelettsmerter, magesmerter, feber og lav hvite blodceller var andre bivirkninger av Casgevy‑behandlingen.

Lyfgenia er en annen cellebasert gen-terapi godkjent av FDA for legemiddelfirmaet Bluebird Bio Inc. Denne behandlingen, i motsetning til CRISPR‑baserte terapier, bruker et genleveringskjøretøy; en lentiviral vektor for genetisk modifisering. I denne mer konvensjonelle formen for gen-terapi blir blodstamceller fra pasienter med SCD og en historie med vaso-okklusive hendelser genetisk modifisert for å produsere HbAT87Q.

HbAT87Q er en gen-terapi‑avledet hemoglobin som fungerer likt som den normale voksne hemoglobinen A som produseres hos personer uten sigdcelleanemi. De modifiserte stamcellene, som inneholder denne spesielle hemoglobinen og har lavere risiko for sigdforming og blokkering av blodstrøm, leveres deretter til pasienten.

Når det gjelder sikkerheten og effektiviteten til Lyfgenia, viser analysen av data fra en enkeltarm, 24‑måneders multisentersstudie hos pasienter at 88 % av 32 pasienter, altså 22 pasienter, oppnådde fullstendig resolusjon av vaso-okklusive hendelser (VOE) i løpet av denne perioden.

Når det gjelder bivirkningene, er lave nivåer av blodplater, røde blodceller og hvite blodceller, samt munnsår i lepper, munn og hals, noen av de mest grunnleggende. Feber og lav hvite blodceller har også blitt registrert, i samsvar med kjemoterapi og den underliggende sykdommen. I tillegg har hematologisk malignitet eller blodkreft oppstått hos pasienter behandlet med Lyfgenia. Derfor bør pasienter som mottar dette produktet ha livslang overvåkning for disse malignitetene.

Begrensninger med de nye terapiene

Disse to terapiene, som har blitt ivrig etterspurt av pasienter, familier, leverandører og leger, endrer i hovedsak situasjonen betydelig, med SCD potensielt sett som en kurérbar sykdom i stedet for en smertefull og invalidiserende en.

Når man reflekterer over dette skiftet, sa Dr. Alexis Thompson, leder for hematologisk avdeling ved Children’s Hospital of Philadelphia, i et intervju:

«Jeg tror dette er et avgjørende øyeblikk i feltet. Det har vært virkelig bemerkelsesverdig hvor raskt vi har gått fra den faktiske oppdagelsen av CRISPR, tildelingen av Nobelprisen, og nå faktisk ser det bli et godkjent produkt.»

Imidlertid er ikke disse nye terapiene uten problemer. For det første er de svært dyre. Som oppgitt av Vertex, koster de 2,2 millioner dollar per pasient, noe som gjør dem utilgjengelige for de fleste, om ikke mange, familier. Dette tallet tar ikke engang hensyn til den totale prisen, da kostnadene forbundet med behandlingen, som kjemoterapi eller et langvarig sykehusopphold, driver dette tallet enda høyere. Disse behandlingene har flere faser som involverer måneder med oppfølging og en restitusjonsperiode. Faktisk er ikke bare Casgevy, men også grossistprisen på Lyfgenia like dyr, på 3,1 millioner dollar.

Når man adresserer disse bekymringene, påpeker forkjempere at det å leve med sykdommen i seg selv medfører enorme kostnader. For de med kommersiell forsikring er den gjennomsnittlige levetidskostnaden rundt 1,7 millioner dollar. Følgelig kan den høye innledende behandlingsprisen oppveies av besparelsene fra å unngå livstidskomplikasjoner av SCD. En annen betydelig utfordring er forsikringsdekning. Behandlingen kan kun starte når pasientens forsikringsselskap godkjenner betalingen, og denne prosessen kan ta måneder.

I tillegg til kostnadsutfordringene er de fleste sykehus ikke autorisert til å tilby disse banebrytende behandlingene. For øyeblikket er kun ni sentre tillatt av Vertex å tilby Casgevy‑behandlingen, med planer om å etter hvert utvide til omtrent 50. På samme måte har Bluebird autorisert 27 sentre for Lyfgenia og har også til hensikt å øke dette antallet.

Men selv da krever genredigering strenge og kompliserte prosedyrer som mange sykehus rett og slett ikke kan tilby. Ikke bare mangler land med majoriteten av sigdcellepasienter avanserte medisinske sentre, men selv i USA kan tilgangen til denne kompliserte behandlingen være verken enkel eller utbredt.

Dette er imidlertid ikke de eneste problemene. Mange pasienter kan finne behandlingen skremmende, og det er ytterligere bekymringer om selve behandlingen, som potensielle langsiktige helseproblemer forårsaket av redigeringsfeil, som fortsatt er usikre. FDA er spesielt forsiktig med risikoen for «off-target»-effekter, hvor genredigeringsverktøyet kan endre DNA som ikke er målrettet, og dermed forårsake utilsiktede helsekonsekvenser i fremtiden. I lys av dette har byrået lagt til en boksadvarsel til Lyfgenia om at den i noen tilfeller kan forårsake visse blodkreftformer. Denne sterkeste sikkerhetsadvarselen ble gitt etter at to pasienter i klinisk studie døde av en form for leukemi.

Samtidig viser disse behandlingene løfter for å behandle andre sykdommer. For eksempel har CRISPR‑baserte behandlinger potensial til å behandle familiær hyperkolesterolemi, en arvelig form for høyt kolesterol, og en sjelden leversykdom kalt amyloidose. Så det er et stort øyeblikk for de hvis liv er sterkt forstyrret av denne smertefulle og livstruende sigdcelleanemien og potensialet for mye mer.

Når det er sagt, er det tydelig at genredigeringsbehandlinger har en betydelig vei foran seg før de blir mer tilgjengelige. Dette er imidlertid bare begynnelsen på en transformerende æra innen medisinsk vitenskap.

Klikk her for å lære om de fem beste CRISPR-selskapene å investere i.