Hvordan kan CRISPR brukes til å behandle kreft

CRISPR utover genetiske sykdommer

Utviklingen av CRISPR-Cas9 som metode for genredigering ga Emmanuelle Charpentier og Jennifer Doudna Nobelprisen i kjemi i 2020. Genterapi var en nærliggende anvendelse: målrettet redigering kunne gjøre det mulig å korrigere unormale DNA-sekvenser i pasientenes celler.

Et annet voksende bruksområde var onkologi, altså kreftbehandling. I 2023 pågikk mange kliniske studier av genredigering på dette feltet.

Kilde: ARK Invest

En av de første anvendelsene i kreftforskning var å erstatte eldre verktøy for genetisk modifisering. Lavere kostnad, høyere hastighet og enklere bruk ga flere forskere tilgang til genmodifiserte dyremodeller, som mus.

Bruken som forskningsverktøy var bare begynnelsen. Forskere undersøkte også CRISPR som et middel til å utvikle kreftbehandlinger.

Kan CRISPR bidra til å behandle kreft?

Et viktig hinder er at kreft ikke er én sykdom. Ulike svulster har forskjellige egenskaper og genetiske endringer. Derfor forventes ikke ett legemiddel å virke mot alle former: hver krefttype kan ha egne sårbarheter og resistensmekanismer.

En lovende tilnærming er å hente immunceller fra pasienten og endre dem slik at de gjenkjenner og dreper kreftceller. Cellene oppformeres i laboratoriet og gis deretter tilbake til pasienten.

Kilde: Cancer.gov

Dette er det generelle prinsippet bak CAR-T-behandlinger: T-celler som bærer en kimær antigenreseptor (CAR). Ikke alle CAR-T-behandlinger bruker CRISPR. NCI-bildet over viser en eksperimentell T-cellebehandling med en T-cellereseptor mot NY-ESO-1 og er ikke spesifikt en illustrasjon av CAR-T.

Beslektede metoder bruker andre immunceller enn T-lymfocytter, for eksempel naturlige dreperceller, NK-celler. CRISPR kan brukes til endringer som skal redusere avstøtning og styrke gjenkjenning og ødeleggelse av svulster. Dette var forskningsmål, ikke garanterte resultater.

En forskningsretning var å produsere allogene CAR-T- eller CAR-NK-celler fra donorer i store partier til flere pasienter. Sikkerhet, effekt og forebygging av avstøtning måtte undersøkes klinisk.

Selskaper som utvikler kreftbehandlinger med genredigering

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Prisdiagram

CRISPR Therapeutics (CRSP ) var et viktig selskap i sektoren. Medgrunnlegger Emmanuelle Charpentier var en av utviklerne av CRISPR-Cas9-metoden.

De allogene CAR-T-cellene ble endret for å angripe kreft og redusere risikoen for transplantat-mot-vert-sykdom, der donorceller angriper mottakeren. Ytterligere redigeringer skulle styrke cellenes aktivitet og overlevelse i kroppen, slik at de kunne virke lenger.

Kilde: CRISPR Therapeutics

Den opprinnelige artikkelen presenterte et historisk øyeblikksbilde med sju kandidater, hvorav fire i kliniske studier. Selskapets oppdatering fra august 2023 bekreftet kliniske studier med de fire onkologiske CAR-T-kandidatene CTX110, CTX112, CTX130 og CTX131. Dette er en historisk beskrivelse av utviklingsprogrammer, ikke en aktuell liste over godkjente behandlinger.

Selskapet undersøkte også CAR-NK-behandlinger, sammen med Nkarta Therapeutics (NKTX), i preklinisk fase. Forskere undersøkte muligheten for lavere risiko for enkelte bivirkninger og effekt mot solide svulster; generell klinisk overlegenhet over CAR-T var ikke bevist. Solide svulster utgjør omtrent 90% av krefttilfellene hos voksne, ifølge anslaget i Ginkgos kunngjøring.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

DNA Prisdiagram

Syntetisk-biologiselskapet Ginkgo Bioworks kunngjorde i april 2023 et samarbeid med Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) om nye GD2-rettede CAR-T-behandlinger for solide svulster. Forskerne Krishanu Saha og Christian Capitini ved University of Wisconsin–Madison deltok. Capitini var hovedutprøver ved ett deltakende studiesenter i studien som førte til den første FDA-godkjenningen av CAR-T; WARF alene utviklet ikke den første behandlingen. I 2023 var seks CAR-T-behandlinger godkjent i USA for blodkreft. Bruk mot solide svulster var fortsatt et forskningsmål.

Et viktig verktøy hos Ginkgo var CAR-T-screeningsplattformen med høy kapasitet, som gjorde det mulig å undersøke mange reseptordesign parallelt. Artikkelen beskrev vurdering av hundretusener av design for raskere og rimeligere å finne egnede kandidater mot solide svulster.

3. Editas Medicine, Inc.

EDIT Prisdiagram

Editas Medicine var et annet genredigeringsselskap med onkologiske samarbeid. I 2023 arbeidet det gjennom partnere med to retninger for endring av T-celler. Den bredere strategien var rettet mot hemoglobinopatier og genredigering inne i kroppen, altså in vivo.

Kilde: Editas

Samarbeidet med Bristol Myers Squibb (BMY) omfattet eksperimentelle behandlinger med endrede alfa-beta-T-celler, blant annet autologe tilnærminger med pasientens egne celler.

Editas samarbeidet også med Immatics (IMTX) om selskapets ACTallo-plattform for allogen adoptiv celleterapi (ACT) med gamma-delta-T-celler fra friske donorer. Genredigering skulle styrke gjenkjenning og ødeleggelse av kreft. ACT står for adoptive cell therapy, ikke activated. Plattformen er ikke definert som en kjemisk endring av svulstens mikromiljø. Behandling rettet mot svulststroma var en separat forskningsretning hos Immatics.

Editas brukte blant annet AsCas12a, en nuklease i CRISPR-familien, med mål om mer presis og effektiv genredigering. Fordelene avhenger av det konkrete målet og bruksområdet.

I en beslektet artikkel omtalte vi et annet protein, Cas12a2: «Hva er CRISPR-Cas12a2, og hvorfor er det viktig?». Cas12a2 er ikke samme nuklease som AsCas12a.

4. Caribou Biosciences

CRBU Prisdiagram

Caribou Biosciences (CRBU ) utviklet CAR-T-behandlinger for blodkreft. I august 2023 var to av tre CAR-T-kandidater, CB-010 og CB-011, i fase 1, mens CB-012 var i forberedende studier for en IND-søknad. Selskapet hadde også en preklinisk CAR-NK-plattform for solide svulster.

Da den opprinnelige artikkelen ble publisert, fantes også et samarbeid med AbbVie (ABBV ) om preklinisk utvikling av allogene CAR-T-behandlinger. De enkelte målantigenene var ikke offentliggjort. AbbVie sa opp avtalen 26. september 2023, med virkning fra 25. oktober 2023.

Kilde: Caribou

Caribou utviklet også chRDNA, en CRISPR-teknologi med hybride RNA-DNA-guider. Dette gjelder utformingen av molekylene som leder nukleasen, ikke et hybridgenom.

Teknologien skulle redusere redigering utenfor målsekvensen, en viktig bekymring ved genredigering. Høyere spesifisitet kunne forbedre sikkerhet og effektivitet. Lavere risiko eller doser måtte imidlertid påvises for hver behandling og fulgte ikke automatisk av plattformen.

5. Intellia Therapeutics, Inc.

NTLA Prisdiagram

Intellia presenterte i 2021 de første kliniske dataene fra systemisk tilført CRISPR-genredigering hos mennesker, med en reduksjon av TTR-proteinet. Dette var dokumentasjon på genredigering, ikke et generelt bevis på helbredelse. Redigering inne i kroppen var særlig interessant for sykdommer som ikke kan behandles ved å endre immunceller i laboratoriet. Innen onkologi undersøkte selskapet hovedsakelig allogene celler som ble endret utenfor kroppen.

Kilde: Intellia

Intellia var særlig rettet mot sjeldne sykdommer. Artikkelen presenterte den gang åtte kandidater, hvorav to i tidlig klinisk utvikling. Det historiske onkologiske øyeblikksbildet omfattet én preklinisk kandidat og én i forberedende studier for en Investigational New Drug-søknad (IND), en søknad om å begynne klinisk utprøving, ikke en markedsføringstillatelse. I 2023 videreutviklet selskapet prekliniske allogene programmer; studien av autologt NTLA-5001 var allerede avsluttet i 2022.

Selv om Intellias onkologiske programmer var interessante, forventet artikkelen i 2023 at porteføljen for sjeldne sykdommer ville forbli et viktig fokus for markedet. Dette var en investeringsvurdering fra den gang, ikke en garantert utvikling.