Bioteknologi
CRISPR‑kapasiteter utvides med ny antiviral aktivitet
Legg til Securities.io blant dine foretrukne kilder på Google
Utvidelse av CRISPRs potensial – hva er CRISPR og hvorfor det er viktig
Since its discovery, CRISPR (“Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”), which won the 2020 Nobelprisen i kjemi, has revolutionized medicine and biotechnology.
Kilde: Nobelprisen
Dette skyldes at CRISPR er den første metoden for genredigering som tillater svært presis målretting av en spesifikk genetisk sekvens, og gjør det mulig å korrigere genetiske feil enten in vitro eller in vivo uten å risikere uønskede mutasjoner.
Dette er viktig fordi urettet geninnsetting har blitt knyttet til store problemer, spesielt kreftfare, noe som gjør deres terapeutiske bruk vanskelig og kontroversiell.
CRISPR kan brukes på flere måter for å avbryte et allerede tilstedeværende gen, slette en spesifikk sekvens, eller redigere/innsette den riktige genetiske sekvensen.
Kilde: CRISPR Therapeutics
Dette utviklet seg til et medisinsk gjennombrudd med FDA-godkjenning for den første CRISPR‑baserte terapien i 2023, utviklet av CRISPR Therapeutics (CRSP ) for genetiske blodsykdommer (følg lenken for en dedikert rapport om CRISPR Therapeutics).
Imidlertid er presis genredigering kontrollert av mennesker ikke det CRISPR ble brukt til i naturen. Dette er først og fremst et antiviralt verktøy som bakterier bruker for å overleve angrep fra virus.
Og det ser nå ut til at CRISPR er enda mer allsidig enn tidligere forstått, da det kan endre en celles metabolisme og blokkere viral replikasjon. Dette var en oppdagelse gjort av fem forskere ved Rockefeller University og Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
De publiserte sine resultater i det prestisjetunge vitenskapelige tidsskriftet Science1, under tittelen “Cat1 danner filamentnettverk for å bryte ned NAD+ under type III CRISPR-Cas antiviral respons”.
CRISPRs naturlige opprinnelse i bakterier
De fleste bakterier er under konstant trussel fra virus som er spesialiserte på å angripe dem, kalt bakteriofager (bokstavelig talt “bakterie‑spisere”).
Av den grunn er disse fagene for tiden undersøkt for deres potensial i å danne «levende antibiotika» som ville omgå de fleste av de økende antibiotikaresistansene.
Hver CRISPR-genetiske sekvens som finnes i en individuell bakteriell CRISPR er avledet fra et DNA-fragment fra en bakteriofag som tidligere hadde infisert prokaryoten eller en av dens forfedre.
Disse sekvensene brukes til å oppdage og ødelegge DNA fra lignende bakteriofager under påfølgende infeksjoner, og danner en slags «ervervet immunitet» mot fagene. CRISPR finnes i omtrent 50 % av sekvenserte bakterielle genomer.
Med tanke på hvor utbredt CRISPR-systemer er, og hvor viktige de er mot virale infeksjoner eller bakterier, er det kanskje ikke så overraskende at de har andre ekstra antivirale egenskaper.
CRISPR kan blokkere virus ved å stoppe cellefunksjon
CRISPR som bakterienes kollektive immunsystem
Andre aktiviteter enn «genetisk saks» for CRISPR-systemer blir stadig bedre forstått, særlig takket være innsatsen fra Rockefellers Laboratory of Bacteriology ledet av Pr. Luciano Marraffini.
Kilde: Amacad
De fokuserte spesielt på en klasse av molekyler i CRISPR-Cas10-systemer kalt CARF‑effektorer, som er proteiner som aktiveres ved faginfeksjon av en bakterie.
CARF‑effektorer har ulike flere tilnærminger for å nå det samme målet: å stoppe cellulær aktivitet. Når DNA‑replikasjon og proteinproduksjon stopper i de infiserte cellene, stopper også virusproduksjonen.
«Det kollektive arbeidet i laboratoriene våre avslører hvor effektive – og ulike – disse CARF‑effektorene er. Omfanget av deres molekylære aktiviteter er ganske fantastisk.»
Pr. Luciano Marraffini – Rockefeller’s Laboratory of Bacteriology
Denne effekten beskytter indirekte alle de andre bakteriene i området og er i prinsippet ganske lik mammalers immunsystemlymfocyt NK (Natural Killer) som dreper infiserte celler (og kreftceller) for å stoppe virusspredning.
Cat1‑protein: nøkkelen til CRISPRs nye triks
Som for mange nylige bioteknologioppdagelser, kom avanserte AI‑verktøy til å hjelpe forskerne med å finne en nål i en høystabel. I dette tilfellet var det et verktøy kalt Foldseek, et søkeprogram basert på Googles (GOOGL ) AlphaFold‑verktøy for å forutsi 3D‑konfigurasjonen av proteiner.
I stedet for å sammenligne proteinsekvenser, sammenligner Foldseek deres 3D‑struktur, noe som øker sjansen for å finne proteiner som er funksjonelt like, selv om de bruker en annen aminosyresekvens. Foldseek reduserer beregningstider med fire til fem størrelsesordener sammenlignet med tidligere metoder.
Kilde: ResearchGate
Med Foldseek fant forskerne et protein som sannsynligvis er en CARF‑effektor, som de kalte Cat1, og som viste seg å ha et svært presist aktiveringssystem.
Dette proteinet varsles om en viruss tilstedeværelse av sekundære budbringer‑molekyler kalt syklisk tetra‑adenylat, eller cA4. Deretter får det Cat1 til å bryte ned et essensielt metabolitt i cellen kalt NAD+.
«Når en tilstrekkelig mengde NAD+ er splittet, går cellen inn i en vekst‑stopp‑tilstand.
Med cellulær funksjon på pause kan faget ikke lenger replikere og spre seg til resten av bakteriepopulasjonen.
»
Christian Baca – TPCB masterstudent.
Hva strukturen til Cat1 avslører
Som ofte er jo flere vitenskapelige oppdagelser som gjøres, jo flere nye spørsmål oppstår også.
Da de studerte den faktiske strukturen til Cat1, fant forskerne at den har en merkelig form.
Doble kopier av Cat1 holdes sammen av cA4‑signalmolekylet, og danner lange filamenter ved viral infeksjon, og fanger NAD+‑metabolittene i klebrige molekylære lommer. Den danner også mer komplekse strukturer på cellenivå.
«Filamentene interagerer med hverandre for å danne trigonal spiralpakker, og disse pakkene kan deretter utvide seg til å danne pentagonal spiralpakker,»
Puja Majumder – postdoktoral forskningsstipendiat i Patel‑lab
Kan disse antivirale triksene fungere hos mennesker?
Den svært komplekse og brede rekkevidden av antivirale kapasiteter i CRISPR-systemer hos bakterier reiser et spørsmål: Kan dette også fungere for mennesker?
Dette er selvfølgelig en idé som allerede har blitt diskutert, spesielt siden virus fortsatt er mye vanskeligere å bekjempe enn bakterier, for hvilke antibiotika (fortsatt for det meste) er effektive.
En slik mulighet ville være genredigering for å behandle kroniske virusinfeksjoner som HIV, SARS‑CoV‑2 og hepatittvirus. Virus som variola og monkeypox kan også muligens behandles på denne måten.
Dette høyere nivået av forståelse av CRISPR-systemer kan også bidra til å legge til funksjonaliteter eller redusere bivirkninger av eksisterende CRISPR‑basert genbehandling, og gjøre dem til et enda bedre terapeutisk verktøy.
Investering i CRISPR‑teknologier
CRISPR Therapeutics
CRSP Prisdiagram
Det som skiller CRISPR Therapeutics ut er det stjernebesatte grunnleggerteamet, som inkluderer Dr. Emmanuelle Charpentier, hvis banebrytende forskning avdekket de viktigste mekanismene i CRISPR‑Cas9‑teknologien.
Den la grunnlaget for bruken av CRISPR‑Cas9 som et allsidig og presist genredigeringsverktøy. Flere priser har anerkjent hennes arbeid, inkludert the 2020 Nobelprisen i medisin og Breakthrough Prize i Life Science.
CRISPR Therapeutics utvikler en effektiv og allsidig CRISPR/Cas9‑genredigeringsplattform for terapier som skal behandle hemoglobinopatier, kreft, diabetes og andre sykdommer.
Den første terapien de utviklet var rettet mot blodsykdommene β‑thalassemi og sigdcelleanemi.
De har nå blitt godkjent under det kommersielle navnet Casgevy for begge anvendelser. Selskapets første allogene CAR‑T‑program rettet mot B‑celle‑maligniteter er også i kliniske studier.
Selv om sigdcelle er en sykdom med et sannsynligvis lite marked, kan de etter hvert som teknologien modnes gå videre til å rette seg mot andre sykdomsvektorer.
Som det første selskapet med en godkjent CRISPR‑terapi, er CRISPR Therapeutics i en god posisjon til å være den første som genererer positiv kontantstrøm fra teknologien og utvider dens anvendelser ytterligere.
Dette imponerende resultatet vil sannsynligvis gjøre selskapet til en foretrukket partner for andre farmasøytiske selskaper som ønsker å ta igjen i CRISPR‑terapier.
Siste CRISPR Therapeutics (CRSP) Aksjenyheter og utviklinger
Studie referert:
1. Christian F. Baca et al. Cat1 danner filamentnettverk for å bryte ned NAD+ under type III CRISPR-Cas antiviral respons. Science 10 Apr 2025. DOI: 10.1126/science.adv9045
