Skape levende antibiotika: BiomX mot Armata (september 2026)

Antibiotika‑revolusjonen

Antibiotika kan ha vært en av de viktigste medisinske teknologiene som noen gang er oppfunnet. Før antibiotika kunne selv et lite kutt eller en liten infeksjon bli dødelig. Så, fra 1930‑tallet og fremover, endret den medisinske verden seg fullstendig.

«Før vi hadde antibiotika, kunne infeksjoner som skarlagensfeber til og med føre til hjerteproblemer. Kirurgi førte ofte til dødelige infeksjoner i blodet som bakteremi eller sepsis. 

Tuberkulose er et klassisk eksempel på hva som skjedde før antibiotika. Behandlingen var frisk luft og sengeleie på et sanatorium, og hvis du var heldig, kunne immunforsvaret ditt løse det og du ble kurert. Hvis ikke, ble du verre og du døde. Så kom antibiotikumet streptomycin og endret fullstendig hvordan TB behandles.» – En verden uten antibiotika

Kort sagt betydde det at mange nå ufarlige sykdommer faktisk var massive drapsmaskiner. Det var en verden hvor tuberkulose eller syfilis bar en dødsdom og en smertefull og langsom død.

Problemet med antibiotika

Fordi antibiotika stille redder så mange liv hver dag, har vi begynt å ta dem for gitt. Men dette er langt fra en sikker antakelse. Bakterier utvikler seg veldig raskt, og å ikke dø av antibiotika er et sterkt evolusjonært press. Så det er vanlig at et nytt antibiotikum mister sin effektivitet etter 10–15 år.

Den eneste tingen som holdt antibiotika foran bakterieresistens var forskernes innsats for å stadig finne nye molekyler tiår etter tiår. Dette er en stille krig mellom forskere og patogener.

Nylig har patogener begynt å vinne.

Antibiotikaresistens er et voksende problem, spesielt når det gjelder sykdommer som pådras på sykehus. Antibiotikaresistens dreper ikke mindre enn 1,27 millioner mennesker årlig på verdensbasis.

Kilde: Aphage

Dårligere er at rørledningen for nye antibiotika blir tømmere over tid. Alle de lettoppdagbare molekylene er funnet, og for lite penger har blitt investert i feltet.

Heldigvis finnes det et alternativ, et som sannsynligvis vil håndtere bakterieresistens bedre.

Fra kjemikalier til virus

Det finnes en familie av virus som er dødelige for bakterier, men helt ufarlige for andre levende organismer, som planter eller dyr. De kalles bakteriofager eller fager. Bokstavelig talt «spiser av bakterier».

Av Adenosine – Eget arbeid, CC BY-SA 3.0

Bakteriofager finnes overalt, med et estimat på 10³¹ bakteriofager på planeten. De har også noe unikt sammenlignet med kjemisk behandling. Siden de er levende organismer, utvikler de seg kontinuerlig for å holde tritt med bakterienes forsvar. Forskere tror at denne samevolusjonen mellom bakteriofager og deres bytte har pågått i millioner av år. Så det er svært usannsynlig at vi noen gang vil se en bakterie som er fullstendig resistent mot alle bakteriofager.

Ideen er derfor å dyrke bakteriofager og bruke dem som levende antibiotika. Dette ble allerede gjort rutinemessig i Georgia under Sovjetunionen. Men lettere masseproduksjon av kjemiske antibiotika ble foretrukket i Vesten. Den nåværende økningen i antibiotikare­sistens har satt denne strategien under spørsmål.

Sikkerhet ved bakteriofager

I tillegg er bakteriofager aktive virus. Så hvis bare noen få bakteriofager når et område med infiserte bakterier, kan de selvreplikeres og formere seg på stedet for å angripe patogenene, samtidig som de fullstendig ignorerer pasientens vev. Dette gjør dem til en god kandidat for behandling av vanskelig tilgjengelige vev, som lungene.

Ifølge FDA‑veiledningen om bakteriofager, anses de som trygge siden de er inerte for mammale celler. Så er det heller ikke behov for toksikologiske studier som ville vært påkrevd for antibiotika eller kliniske studier med friske frivillige. Dette kan betydelig redusere kostnadene ved legemiddelforskning og den nødvendige tiden.

Selskaper som utvikler bakteriofagbehandlinger

Det finnes faktisk mange oppstartsbedrifter som jobber med bakteriofager. The phage.org page er den beste ressursen, og lister de fleste av dem. Noen av de mest aktive stedene innen bakteriofagforskning er Korea, Frankrike og USA. Men når det gjelder børsnoterte selskaper, er det etter vår kunnskap kun to selskaper, Armata Pharmaceuticals (ARMP ) og BiomX (PHGE ).

1. Armata Pharmaceutical

Armata er et selskap vi faktisk dekket kort i artikkelen om Innoviva. Innoviva er den største aksjonæren i Armata. I tillegg til Innoviva‑støtte, har de også mottatt penger fra Cystic Fibrosis Foundation ($5M award; $3M equity investment) og US Department of Defense ($16.3M award).

Selskapet fokuserer på dødelige luftveisinfeksjoner (cystisk fibrose, lungebetennelse) forårsaket av antibiotikaresistente Staphylococcus aureus og Pseudomonas aeruginosa. De jobber også med bioengineering av en bakteriofag spesialisert på å angripe biofilmer, et alvorlig problem for å holde sykehus‑ og operasjonsrom sterile. Biofilmer er også notorisk ureaktive mot antibiotika.

De har 2 bakteriofag‑cocktails i fase 1b/2 kliniske studier og en som nettopp har kommet ut av pre‑klinisk fase. Sikkerhetsprofilen har vært god så langt. Noen av fase‑2‑resultatene forventes innen slutten av 2024.

Armata bygger et cGMP‑produksjonsanlegg (den nødvendige standarden for biomedisinsk produksjon) som vil være funksjonelt innen 2023. Dette vil tillate dem å holde produksjonen in‑house og akseptere kontraktproduksjon fra andre selskaper om nødvendig, siden det for nå finnes svært få cGMP‑bakteriofag‑produksjonskapasiteter.

Selskapet eier også 13 bakteriofag‑relaterte patenter, med utløpsdatoer frem til 2041.

2. BiomX

BiomX er også fokusert på behandling av antibiotikaresistente infeksjoner relatert til cystisk fibrose. Den kliniske studien for denne behandlingen har gått inn i fase 2, med de første resultatene forventet i 2023. De første kliniske resultatene har vært lovende, inkludert penetrasjon av biofilmer og en god sikkerhetsprofil.

De ser også på behandling for hudinfeksjoner (atopisk dermatitt), med forskning fortsatt i pre‑klinisk fase.

BiomX anslår at deres potensielle adresserbare marked er verdt $1 milliard kun i USA.

3. BOLT

Selskapet baserer seg på sin maskinlæringsteknologi, “BOLT” (“BacteriOphage Lead to Treatment”), for å designe nye fage‑cocktails. BOLT ble brukt til å utvikle cystisk fibrose‑behandlingen som allerede er i kliniske studier. Den kan enten brukes for individuelt tilpasset behandling, med en ledetid på 6–8 uker, eller for den generelle pasientpopulasjonen med 1–2 år for å utvikle en optimalisert fage‑terapi.

XMarker

Selskapet jobber også med biomarkør‑oppdagelses‑teknologien XMarker. BiomX har inngått 2 partnerskapsavtaler for å bruke XMarker til å oppdage mikrobiom‑baserte biomarkører for inflammatorisk tarmsykdom:

1. Med Boehringer Ingelheim i 2020.
2. Med Johnson & Johnson Innovation i 2018.

BiomX vurderer også å bruke sin fage‑terapi for protese‑leddinfeksjon og M. avium‑komplekset, en sjelden og progressiv tilstand forårsaket av Mycobacterium avium‑lunginfeksjon.

Finansielle profiler

1. Armata Pharmaceuticals

ARMP Prisdiagram

Armata registrerer noe inntekt, takket være $16,3 millioner i tilskudd fra MTEC administrert av US Department of Defense og Defense Health Agency og Joint Warfighter Medical Research Program. De mottok $1 million av dette i 2021.

Armata hadde kun en kontantposisjon på $14,9 millioner per 31. desember 2022. De har nylig hentet mer penger fra Innoviva, med en konvertibel kredittavtale på $30 millioner. Dette kom etter en privat plassering på $45 millioner i mars 2022. Så det er rett å si at Innoviva sterkt støtter Armata og anser deres «virkelige» verdi langt over den nylige markedsverdien (Innoviva vurderer den rettferdige verdien av denne investeringen til $156 millioner).

Med den konvertible kreditt kan Innovivas eierandel i selskapet øke til 80,7 %.

Med det siste kvartalsunderskuddet på $10,3 millioner har Armata en viss kontantreserve, men kan fortsatt trenge å hente mer kapital før kommersialisering. Det er liten risiko for at de faktisk går tom for penger takket være Innovivas støtte, men minoritetsaksjonærer kan fortsatt bli noe utvannet.

2. BiomX

PHGE Prisdiagram

BiomX er et fullt pre‑inntekts‑selskap. I siste kvartal, Q3 2022, brukte de mesteparten av pengene på FoU ($3,5 millioner) og generelle utgifter ($2,6 millioner).

BiomX har $41,5 millioner i kontanter og kontantekvivalenter per 30. september 2022. Dette gir dem en forventet kontantløp til minst midten av 2024.

Noe alvorlig utvanning av eksisterende aksjonærer er likevel å forvente, ettersom aksjer til en verdi av $6 millioner er kunngjort i en privat plassering og fortsatt venter på å bli fullført i andre kvartal 2023. Den $6 millioners plasseringen som fortsatt skal skje representerer 24 632 245 aksjer, eller nesten like mange som den nåværende aksjetellingen på 29 748 000. Plasseringen ble gjort til $0,245 per aksje, under den nylige aksjekursen.

Armata vs. BiomX

Begge selskapene har gjort imponerende fremskritt i å bringe bakteriofager inn i godkjente behandlinger for cystisk fibrose. Disse suksessene vil sannsynligvis også bli anvendt senere for andre lungesykdommer og plager.
Med tanke på at fage‑terapier har blitt brukt rutinemessig i Sovjetblokken og Georgia tidligere, kan vi anta at terapeutisk suksess er fullt oppnåelig. Så dette er et segment innen bioteknologi hvor klinisk‑forsøks‑feilraten sannsynligvis er lavere enn for tradisjonell legemiddelforskning. Det adresserbare markedet er i milliarder, eller enda flere milliarder, og vil sannsynligvis bli delt mellom færre enn en håndfull selskaper.

Velge en risiko

Hovedbegrensningen kommer fra at fage‑terapi så langt er et underfinansiert og «under‑hypet» forskningssegment sammenlignet med mer populære genredigering eller syntetisk biologi. Så investorer i segmentet bør være forsiktige med mulig fremtidig utvanning av sine aksjer ved fremtidige kapitalinnhentinger.

I denne konteksten bærer begge selskaper noen risikoer, men de er forskjellige.

Armata kan snart begynne å samle inn noe av DoD‑pengene, og uansett ha Innoviva‑royalties‑kontantstrøm som støtte. Men Innovivas eierandel på over 80 % medfører også den truende risikoen for et fullstendig oppkjøp. Hvis Innoviva tok full kontroll, er det svært lite minoritetsaksjonærer kan gjøre.

BiomX har mer kontanter tilgjengelig, men står overfor massiv utvanning fremover. Og det er uklart hvor mye de fortsatt må hente for fullt å finansiere fase‑3‑kliniske studier.

Alt i alt er Armata mye sikrere på å finne kapitalen som trengs for å nå kommersialisering, men bærer sin egen risiko for minoritetsaksjonærer gjennom Innovivas de‑facto‑kontroll, mens BiomX er mer avhengig av tilgang til kapitalmarkedene.

Ta verdsettelse i betraktning

Uten innsideinformasjon ser det ut til at både Armata‑ og BiomX‑produkter er like lovende, med BiomX muligens 6–12 måneder bak i klinisk‑forsøks‑planen. Så det kan være at det vedvarende 1‑til‑5‑forholdet mellom Armata‑ og BiomX‑markedsverdi er noe overdreven, ettersom Armatas sterkere støtte både kan sees som en sikkerhet og som en risiko.

Derfor kan investorer som er villige til å akseptere utvanning og satse på at kapitalmarkedene forblir åpne for innovative selskaper (noe som er i tvil ved en bankkrise) foretrekke et høy‑risiko/høy‑belønning‑spill på BiomX.

Mer forsiktige investorer vil sannsynligvis foretrekke sikkerheten til Armata og dens støtte fra Innoviva, et royalty‑investeringsselskap med over $760 M og positiv kontantstrøm.