I søkelyset

CRISPR Therapeutics (CRSP): Skreddersydd genetisk ingeniørkunst

mm
Published
Updated
Securities.io maintains rigorous editorial standards and may receive compensation from reviewed links. We are not a registered investment adviser and this is not investment advice. Please view our affiliate disclosure.

Endelig, nyttig genredigering

Every organism’s life is controlled by its genetic code, which contains the “manual” for building the proteins performing all biological functions. As a result, any genetic anomaly can be deadly or cause crippling diseases.

Dette er grunnen til at leger og forskere har undersøkt hvordan man kan redigere gener siden de ble oppdaget.

Problemet som har hindret mest fremgang er at vårt genetiske materiale er svært komplekst, og låst inne i cellenes kjerne. I tillegg må de fleste berørte vev genetisk modifiseres for at symptomene skal forsvinne.

Så frem til nylig måtte enhver genetisk modifisering utføres på en relativt grov måte, med liten kontroll over hvor det nyinnsatte genet ville havne, noe som skapte mange bivirkninger. Dette var heller ikke tilstrekkelig når en behandling krevde reparasjon av et defekt gen.

Alt dette har endret seg med oppdagelsen av CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) i 2012, en mekanisme som noen bakterier bruker for å utføre presis og kontrollert genredigering.

Denne oppdagelsen ville raskt revolusjonere hele bioteknologi, og mottok Nobelprisen i kjemi i 2020, en bemerkelsesverdig kort tid etter oppdagelsen sammenlignet med gjennomsnittet for de fleste Nobelpriser.

En av de to kvinnene som mottok denne Nobelprisen, Emmanuelle Charpentier, gikk videre og grunnla selskapet som leder an i kommersialiseringen av denne teknologien, og ble det første selskapet som fikk en CRISPR-genredigeringsterapi godkjent av FDA: CRISPR Therapeutics.

(CRSP )

Hva er CRISPR?

CRISPR-Cas9, CRISPR-systemet som ble tildelt Nobelprisen, gjør det mulig å «redigere» gener på en målrettet måte, ved å peke ut et spesifikt sted i genomet som skal erstattes med den ønskede genetiske sekvensen.

CRISPR kan brukes på flere måter for å avbryte et allerede eksisterende gen, slette en spesifikk sekvens, eller redigere/innsette den riktige genetiske sekvensen.

I hvert tilfelle vil genredigering kun utføres i én spesifikk del av hele genomet på en helt forutsigbar måte. Dette er viktig fordi urettet geninnsetting har blitt knyttet til store problemer, spesielt kreftfare, noe som gjør deres terapeutiske bruk vanskelig og kontroversiell.

I tillegg er CRISPR-baserte genmodifiseringsprosessen stort sett ufarlig for de målrettede cellene, og reduserer behandlingens toksisitet med en størrelsesorden sammenlignet med tidligere brukte metoder.

Fremtiden for CRISPR

CRISPR undersøkes nå for mange anvendelser, hvor de mest avanserte og viktige sannsynligvis vil behandle uhelbredelige genetiske sykdommer, samt kreft. Dette er viktig, da sjeldne sykdommer, som har genetiske årsaker i 72 % av tilfellene, har vært noen av de vanskeligste å kurere.

CRISPR kan også brukes til å lage nye metoder for å håndtere plastforurensning, lage organiske gjødseløsninger, kjøttsubstitutter, sikrere GMOer, osv.

På lang sikt vil CRISPR-teknologien sannsynligvis bli sterkt støttet av fremskritt innen AI.

For eksempel så vi i 2024 lanseringen av “OpenCRISPR-1”, et åpen kildekode-verktøy for å designe bedre CRISPR-systemer eller CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations), et nevralt nettverk for å forutsi in-silico potensialet for CRISPR-genmodifisering.

CRISPR Therapeutics Historie

Ved å korrekt identifisere CRISPRs potensial til først å bli brukt i behandling av genetiske sykdommer, har CRISPR Therapeutics siden oppstarten i 2013 fokusert på dette temaet.

Selskapet bestemte seg for eksklusivt å bruke CRISPR-Cas9, i motsetning til noen av konkurrentene, spesielt Jennifer Doudnas selskaper (medoppdageren av CRISPR), som også forfulgte litt andre systemer som CRISPR-Cas12a. Til slutt viste dette seg å være den riktige strategien, med CRISPR Therapeutics som den raskeste til å oppnå FDA-godkjenning for sin første terapi i 2023.

Kun 10 år mellom selskapets grunnleggelse og første godkjenning er ganske raskt i bioteknologi og rekordbrytende for en så ny type teknologi.

En viktig faktor har vært partnerskapet med det mer etablerte biotek-selskapet Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), som selv er spesialist på sjeldne sykdommer med et innledende fokus på cystisk fibrose og nå diversifiserer.

CRISPR Therapeutics Blodsykdomsbehandling

Det opprinnelige målet for CRISPR Therapeutics var å kurere blodsykdommen Sickle Cell Disease (SCD). Den skyldes en genetisk mutasjon som danner unormalt hemoglobin, oksygenproteinet i blodets røde celler.

Som følge av dette er de røde cellene formet som sigarer og har en tendens til å sette seg fast i blodårene, noe som fører til redusert blodstrøm og blokkering. En slik blokkering kan forårsake ekstrem smerte, hevelse, synsproblemer og økt infeksjonsfølsomhet.

Kilde: Wikipedia

CRISPRs løsning på SCD er å endre den genetiske koden til stamcellene som produserer pasientens blodceller. I denne «ex‑vivo»-tilnærmingen blir stamcellene modifisert i et laboratorium og deretter re-injisert i pasienten, i stedet for å bli modifisert direkte.

De bruker CRISPR-genredigering for å modifisere noen av disse stamcellene og erstatte det mangelfulle hemoglobinet med fosterhemoglobin (HbF), som naturlig finnes hos alle mennesker før fødselen og har høyere affinitet for oksygen enn voksenhemoglobin.

Den samme metoden kan brukes til å kurere en annen blodsykdom, beta‑thalassemi. Denne sykdommen skyldes at pasienten ikke har nok hemoglobin. Å tilføre tilstrekkelig HbF kan også løse dette problemet.

Kilde: Healthline

FDA-godkjenning og kommersialisering

Therapien for SCD ble godkjent i 2023, og kommersialisert under merkenavnet CASGEVY og det tekniske navnet exa-cel.

Den dekker et adresserbart marked på 60 000 pasienter i områdene hvor den er godkjent (inkludert USA og EU), og gir det første troverdige håpet om å utrydde disse to sykdommene.

Ytterligere godkjenninger forventes i Midtøsten-markeder (ytterligere 23 000 potensielle pasienter bare i Bahrain og Saudi-Arabia), samt flere salg fra ikke‑US-markeder. For å støtte dette har selskapet organisert utvidelse av produksjonskapasiteten, med en avtale med legemiddelfabrikanten Lonza.

Exa-cel / CASGEVY-behandlingen resulterte i at 94,2 % av beta‑thalassemi‑pasientene oppnådde uavhengighet fra transfusjon, og 97,4 % av pasientene med sigdcelleanemi, et tall som er enda mer imponerende siden dette er den første behandlingen som pålitelig kan kurere sykdommen i stedet for bare å håndtere symptomene.

CRISPR Therapeutics-pipelinen

I tillegg til ex‑vivo blodsykdomsbehandling har CRISPR Therapeutics arbeidet med flere anvendelser av CRISPR-teknologien. På lang sikt bør dette gjøre selskapet til en ekspert på teknologien med diversifiserte markeder.

In‑vivo genredigering

Et viktig steg vil være å teste in‑vivo genredigering for blodsykdommer, noe som bør gjøre behandlingen mye billigere, mer tolerabel for pasientene, og generelt mer effektiv ved å direkte modifisere stamcellene i benmargen. Det vil også fjerne behovet for omfattende produksjonsanlegg som dyrker de modifiserte cellene i laboratorium, siden genmodifikasjonen vil skje direkte i kroppen.

Kilde: Research Gate

CRISPR Therapeutics foretrukne tilnærming for denne in‑vivo‑strategien er å bruke Lipid NanoParticle (LNP) lik de som brukes i mRNA‑vaksiner. Studiene på primatmodeller pågår, og denne metoden kan til slutt nå over 400 000 pasienter globalt, da den kan håndtere andre blodforstyrrelser.

Når den er mestret for blodsykdomsbehandlinger, kan fremdriften innen in‑vivo genredigering brukes på andre typer behandlinger.

Spesielt er hjerte‑ og karsykdommer og andre sjeldne sykdommer i selskapets fokus, med totalt 6 ulike molekyler/terapier i ulike utviklingsstadier i FoU‑pipelines.

Blant sykdommene som potensielt kan behandles med disse eksperimentelle terapiene er aterosklerotiske kardiovaskulære sykdommer (ASCVD), med opptil 4 millioner mennesker i USA og Europa med genetisk dyslipidemi og totalt 14 millioner høy‑risiko pasienter.

I dette tilfellet vil konseptet være å redigere genene i leverceller slik at de kan redusere kolesterol- og triglyseridnivåer, den underliggende årsaken til ASCVD.

Sjeldne sykdommer

CRISPR Therapeutics ser etter å utvide til andre store sjeldne sykdommer, som muskeldystrofier (Duchennes muskeldystrofi – DMD og myotonisk dystrofi type I – DM1) og cystisk fibrose.

Disse sykdommene er gode mål for selskapet, da de hittil er uhelbredelige og forårsaket av en enkelt genfunksjonsfeil. De påvirker også totalt mange mennesker, selv om de fortsatt er «sjeldne sykdommer»:

  • 20 000 barn blir født med DMD hvert år.
  • 25 barn per 10 000 for DM1.
  • 40 000 barn og voksne som lever med cystisk fibrose bare i USA.

Disse programmene er imidlertid relativt i en tidlig fase og vil sannsynligvis påvirke investorer i selskapet først om mange år.

Kreftbehandlinger

For å bekjempe kreft kan en metode kalt CAR‑T benyttes. Den består av genetisk modifisering av lymfocytter (hvite blodceller som er en del av immunsystemet) slik at de oppdager og ødelegger kreftcellene. Den er en del av det større «presisjonsterapi»-feltet, forutsagt å være en mulighet på 4 tarder.

Denne metoden innebærer kompleks genredigering, hvor lymfocyttene ofte må redigeres med 4‑5 forskjellige tilleggsgener for én terapi.

CRISPR Therapeutics forfølger 3 ulike CAR‑T‑programmer. De målrettede krefttypene er svært varierte, fra blodkreft til kreft i nyre, lever osv.

Kreftbehandlinger er et svært konkurransepreget marked, men CRISPRs ekspertise innen genredigering kan gi dem et fortrinn i å forbedre standard CAR‑T‑terapier, spesielt for kreftformer som er resistente mot nåværende behandlinger.

Diabetesbehandling

Dette er med sikkerhet det største markedet CRISPR Therapeutics vurderer, og også potensielt det mest lukrative.

Ideen er å modifisere pankreasceller slik at de kan produsere insulin uten å bli ødelagt av immunsystemet (den underliggende årsaken til type 1‑diabetes).

CRISPR ser etter å oppnå dette først ved å plassere de modifiserte cellene i en medisinsk enhet som vil bli implantert i pasienten, og skape en kunstig pankreas fra pasientens egne celler. Denne prosedyren er nå i fase 1 av kliniske studier.

En annen strategi for en kur uten enhet ville bruke en annen type genetisk ingeniørkunst, for helt å unngå immunsystemet.

Denne protokollen ble opprinnelig utviklet i fellesskap med Vertex Pharmaceuticals, men siden da har Vertex besluttet å la CRISPR håndtere dette prosjektet alene. Så for øyeblikket har selskapet 2 fullt eide potensielle diabetesbehandlinger og ett eldre samarbeid med Vertex.

Likevel leverte dette samarbeidet 130 millioner dollar i forskudds- og milepælsbetalinger i 2023, med 160 millioner dollar fortsatt i potensielle inntekter for ytterligere forsknings‑ og utviklingsmilepæler. Senere, dersom terapien blir godkjent, vil CRISPR også samle inn royalties på det fremtidige produktet.

En mulig årsak til at Vertex trekker seg fra avtalen i januar 2024 kan være at de foretrekker å satse på sitt eget fullt eide VX‑264‑program, som bruker en beskyttende enhet som vil eliminere behovet for immunsuppressiv terapi gjennom genredigering eller andre metoder.

Genredigeringsteknologi

I tillegg til utviklingen av terapier arbeider CRISPR Therapeutics også med nye immaterielle rettigheter innen genredigering. Dette inkluderer lipid‑nanopartikler (LNP) for levering av genredigering til leverceller og andre organer for in‑vivo‑terapier som nevnt tidligere.

Dette omfatter også CRISPR‑X, et forbedret CRISPR‑Cas9‑system fokusert på å redigere gener (mer enn å erstatte dem), inkludert for ikke‑viral DNA‑levering og all‑RNA‑systemer.

Konklusjon

CRISPR Therapeutics har raskt (etter biotekindustriens standarder) gått fra en ambisiøs oppstartsbedrift med en interessant teknologi, grunnlagt og ledet av en Nobelprisvinnende forsker, til å bli en påvist utvikler av innovative terapier for tidligere dødelige og uhelbredelige sykdommer.

I den sammenhengen er godkjenningen av CASGEVY for blodsykdom sannsynligvis et første steg, før flere suksesser med andre genetiske sykdommer, noe som vil gi selskapet profitt til tross for sitt enorme FoU‑budsjett.

Investorer vil imidlertid sannsynligvis kun ha stor nytte dersom selskapet kan oppnå et betydelig gjennombrudd i andre markeder, som for eksempel diabetes, kreftbehandling eller de underliggende årsakene til hjerte‑ og karsykdommer.

I alle fremtidige programmer vil hastigheten CRISPR Therapeutics kan bringe sine nye behandlinger til markedet være en avgjørende faktor. Spesielt ettersom andre selskaper også forfølger lignende mål; spesielt Jennifer Doudnas Editas Medicine (EDIT ) som måtte gå over til in‑vivo‑redigering etter at CRISPR Therapeutics «vant løpet» om godkjenning for ex‑vivo‑SCD‑ og beta‑thalassemi‑terapi.

Siste nytt om CRISPR Therapeutics

mm

Jonathan er en tidligere biochemistforsker som arbeidet med genetisk analyse og kliniske forsøk. Han er nå en aksjeanalytiker og finansforfatter med fokus på innovasjon, markedssykluser og geopolitikk i sin publikasjon The Eurasian Century.