CRISPRi‑inspirert virtuelt laboratorium «CREME», klar til å senke terskelen for store gjennombrudd

CRISPR‑revolusjonen

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) er et nylig oppdaget verktøy for genetisk redigering. Det tillater svært presis og målrettet genredigering, og oppdagerne vant Nobelprisen i 2020, en historie vi utforsket i «Investering i Nobelprisens prestasjoner – CRISPR for presis genetisk engineering».

Kilde: Lab Associates

Det første CRISPR‑systemet som ble oppdaget var CRISPR‑Cas9, og siden har mange modifiserte CRISPR‑systemer blitt oppdaget eller laget. Du kan lese mer om de tekniske detaljene i CRISPR i artikkelen vår «What Is CRISPR‑Cas12a2? & Why Does It Matter»?

CRISPR står i frontlinjen av den genomiske revolusjonen, og de første gen-terapiene som bruker det får nå godkjenning for blodsykdommer, noe vi utforsket i dybden i «Sickle Cell Disease Gene Therapies Approved by FDA Highlighting Potential of CRISPR/Cas9 Technologies».

Siden oppdagelsen har det vært en tidkrevende oppgave å finne ut hvordan man kan utnytte CRISPR til å endre et spesifikt gen eller DNA‑sekvens, noe som krever mye ekspertise og manuelt arbeid. Men dette kan endre seg, takket være den raske utviklingen av AI‑verktøy.

CRISPR & AI

Det første steget i å kombinere AI med CRISPR‑teknologi ble tatt for noen måneder siden, med «OpenCRISPR‑1», en åpen kildekode‑AI laget for å designe et tilpasset CRISPR‑system for spesifikke situasjoner (følg lenken for vår tilknyttede artikkel).

Nå skjer et nytt steg med CREME (Cis‑Regulatory Element Model Explanations). CREME kan bla gjennom in‑silico tusenvis, eller hundretusener, av mulige mutasjoner og vurdere deres terapeutiske potensial.

Denne forskningen ble utført ved Simons Center for Quantitative Biology, Cold Spring Harbor Laboratory, New York av Shushan Toneyan & Peter K. Koo, og publisert i Nature Genetics under tittelen «Interpreting cis‑regulatory interactions from large‑scale deep neural networks».

Peter Koo – Kilde: CSHL

Oppskalering av CRISPRi

Det CREME‑AI‑systemet gjør er en virtuell versjon av CRISPi, eller CRISPR‑interferens.

CRISPRi er en metode for å slå ned spesifikke gener på forespørsel ved hjelp av CRISPR‑teknologi, ved å bruke den til å lage noe liknende RNAi‑metoder (RNA‑interferens).

Teoretisk kan CRISPRi gi svært verdifull innsikt i genfunksjoner og deres forbindelse til cellulær signalering, metabolske veier, hormon‑ og immunsystemrespons osv.

I praksis er CRISPRi kostbart og tidkrevende, noe som begrenser bruksområdene i virkeligheten. Derfor oppsto ideen om først å simulere CRISPRi gjennom AI, før man bestemmer hvilke som er verdt å utforske.

CREME gjør det mulig for forskere å gjøre lignende endringer i et virtuelt genom og forutsier deres effekt på genaktivitet. Med andre ord er det nesten som en AI‑versjon av CRISPRi.

«I virkeligheten er CRISPRi utrolig utfordrende å utføre i laboratoriet. Og du er begrenset av antall perturbasjoner og skalaen.

Men siden vi gjør alle våre perturbasjoner [virtuelt], kan vi presse grensene. Og skalaen på eksperimentene vi utførte er uten sidestykke – hundretusener av perturbasjonseksperimenter.»

Peter Koo – assisterende professor ved Cold Spring Harbor Laboratory.

Forståelse av genomet i stor skala

Det finnes minst millioner av mutasjoner som kan være av interesse for forskning innen genetikk og genomikk. Så dette er som å lete etter en nål i en høystakk.

Og til tross for fremskritt innen genometsekvensering, multiomics, og laboratorieautomatisering, er testing av potensielle ideer én etter én fortsatt for tidkrevende.

CREME gjør i stedet denne prosessen om til tusenvis av virtuelle eksperimenter med ett klikk. Dette kan brukes til å begynne å identifisere og forstå nøkkelregioner i genomet.

AI‑synergi

En voksende trend innen bruk av AI for grunnforskning er å utnytte flere ultra‑spesialiserte AI‑er i ett forskningsprosjekt.

Dette skyldes at hver AI vanligvis er designet for kun én spesifikk oppgave. En AI‑s output kan bli en annen AI‑s input, for ytterligere innsikt i ultra‑høy hastighet.

I denne forskningen kombinerte de CREME med et annet AI‑verktøy, Enformer, en Google‑AI som kan forutsi hvordan DNA‑sekvens påvirker genuttrykk.

Kombinasjonen av de to AI‑ene gjorde det mulig for Peter Koo‑teamet å avdekke en rekke genetiske regler som Enformer lærte mens den analyserte genomet.

Dette er en viktig oppdagelse, da mange AI‑er i praksis er noe som en «svart boks» uten klar indikasjon på hvordan det dype læringsnettverket når sine konklusjoner.

Dette kan også bidra til å gjøre RNAi‑ og CRISPRi‑teknikker mer presise:

«Å forstå reglene for genregulering gir deg flere muligheter til å finjustere genuttrykksnivåer på presise og forutsigbare måter,»

Peter Koo – assisterende professor ved Cold Spring Harbor Laboratory.

Alt i alt vil disse nye AI‑verktøyene sannsynligvis levere nye terapeutiske mål og bidra til en bedre forståelse av hvordan genomet fungerer.

Ingen lab?

En annen effekt av disse digitale verktøyene er at de kan åpne for forskere som ikke har tilgang til fasiliteter for avanserte genetiske laboratorier, å bidra med nye funn.

Ikke alle de beste hodene innen biologi og medisin har nødvendigvis tilgang til millioner av dollar i budsjetter og toppmoderne laboratorier. Historien viser også at de mest transformative ideene noen ganger kommer fra utenfor mainstream‑forskning.

Dermed kan ikke bare AI‑verktøy som CREME hjelpe forskere som allerede jobber med CRISPR og andre genom‑transformasjonsverktøy, men de kan også styrke andre vitenskapsfolk med friske ideer, spesielt i ikke‑vestlige forskningsinstitusjoner som kan ha mindre finansiering.

For eksempel kan vi se CRISPR og CRISPRi brukt bredere innen landbruk eller syntetisk biologi.

Investering i CRISPR

Med godkjenningen av den første gen‑terapien som bruker CRISPR, har fokuset for CRISPR‑investeringer vært på sjeldne sykdommer og gen‑terapi.

Men teknologien er langt mer allsidig enn det, med potensial innen kreftbehandling, metabolske sykdommer, aldring, landbruk, syntetisk biologi osv.

Du kan investere i CRISPR‑selskaper gjennom mange meglere, og du finner her, på securities.io, våre anbefalinger for de beste meglerne i USA, Canada, Australia, UK, og mange andre land.

Hvis du ikke kun er interessert i CRISPR‑selskaper, kan du også se på biotek‑ETF‑er som WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO) (WT ), VanEck Biotech ETF (BBH), eller First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT) som gir en mer diversifisert eksponering for å dra nytte av den voksende biotekøkonomien.

Eller sjekk artikkelen vår om «Top 5 CRISPR Companies To Invest In».

CRISPR‑selskaper

1. CRISPR Therapeutics

Det som gjør CRISPR Therapeutics (CRSP )  spesielt, er det stjernefylte grunnleggerteamet, inkludert Dr. Emmanuelle Charpentier som med sin banebrytende forskning avdekket de viktigste mekanismene i CRISPR‑Cas9‑teknologien, og la grunnlaget for bruk av CRISPR‑Cas9 som et allsidig og presist genredigeringsverktøy. Hennes arbeid har blitt anerkjent med flere priser, blant annet Breakthrough Prize i Life Science.

CRISPR Therapeutics utvikler en effektiv og allsidig CRISPR/Cas9‑genredigeringsplattform for terapier mot hemoglobinopatier, kreft, diabetes og andre sykdommer.

Den første terapien de utviklet var rettet mot blodsykdommene β‑thalassemi og sigdcelleanemi.

De har nå fått godkjenning under det kommersielle navnet Casgevy for begge anvendelser. Selskapets første allogeneiske CAR‑T‑program rettet mot B‑celle‑maligniteter er også i kliniske studier.

Kilde: CRISPR Therapeutics

Selv om sigdcelle er en sykdom med et sannsynligvis lite marked, kan selskapet, når teknologien er moden, gå videre til å rette seg mot andre sykdomsvektorer.

Fremskrittene innen CRISPR‑teknologi som CREME kan gi en stor fordel for selskaper med godkjente produkter som CRISPR Therapeutics og deres partner Vertex. Med et nytt forbedret CRISPR‑system kunne de innen noen år oppgradere β‑thalassemi‑ og sigdcelle‑terapiene. Det ville også fornyet tilhørende IP og patenter, slik at Casgevy kan forbli et lønnsomt produkt over lengre tid.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Selskapet produserer organismer på bestilling for spesifikke anvendelser. Det har diversifisert sine anvendelser bredt med mange forskningsprogrammer og partnerskap:

• Kannabinoider
• mRNA‑vaksineproduksjon og nukleinsyre‑medisin
• Matproteiner
• Biologisk gjødselproduksjon  i partnerskap med Bayer
• Programmerbare mikrober for tarmsykdommer
• Bioremediering av mikroplast
• Biotilstand og patogendeteksjon
• Resirkulering av avfall og forurensninger

Mange av disse modifikasjonene er avhengige av CRISPR eller lignende genredigeringsteknologier, spesielt deres CAR‑T‑kreftcelleterapier.

Ved å tilby en klar plattform for celle‑engineering blir Ginkgo en nøkkelleverandør i biotek‑industrien, og går utover farmasøytisk industri inn i landbruk, biotilstand og industrielle kjemiske prosesser. De leverer ekspertise og hastighet, og kan bidra til å redusere faste kostnader og mengden capex som trengs for et forskningsprosjekt.

Dette demonstreres av den svært varierte porteføljen av kunder og partnere selskapet har hatt de siste årene.

Kilde: Gingko Bioworks

Det er en attraktiv aksje for investorer som ønsker å satse på genredigering og celle‑engineering‑teknologier, men ikke på én spesifikk anvendelse. Dette er også vanligvis mer interessant for vekst‑orienterte investorer.

Fremkomsten av åpne, gratis verktøy som CREME, Enformer og OpenCRISPR‑1 kan gi et enormt løft for selskaper som Gingko, som er mer fokusert på å utvikle titalls eller hundrevis av tilpassede organismer og celler enn på å presse en spesifikk CRISPR‑versjon eller én terapi.

På denne måten kan de raskt utnytte CRISPR‑teknikker som er spesifikke for en plantesort eller som er mer effektive på enkelte cannabinoid‑gener, plast‑spisende enzymer osv.