AI-drevet genredigering gjort mulig med ‘OpenCRISPR-1’

CRISPR-revolusjonen

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) er et nylig oppdaget verktøy for genetisk redigering. Det gjør svært presis og målrettet genredigering mulig, og oppdagerne har vunnet 2020 Nobel Prize.

Kilde: Lab Associates

Det første oppdagede CRISPR-systemet var CRISPR-Cas9, og mange modifiserte CRISPR-systemer har blitt oppdaget eller laget siden. Du kan lese mer om de tekniske detaljene i CRISPR i artikkelen vår «What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?»

CRISPR er i frontlinjen av den genomiske revolusjonen, med de første gen-terapiene som bruker den nå godkjent for blodsykdommer, noe vi utforsket i dybden i «How CRISPR Companies Target Sickle Cell Anemia».

Siden oppdagelsen har det vært en tidkrevende oppgave å finne hvordan man kan utnytte CRISPR til å endre et spesifikt gen eller DNA-sekvens, noe som krever mye ekspertise og manuelt arbeid. Men dette kan endre seg, takket være den raske utviklingen av AI-verktøy.

AI + CRISPR

Forskere ved University of Berkeley har undersøkt bruk av LLM-er (Large Language Models) i kombinasjon med CRISPR-teknologi og publisert sine funn i den vitenskapelige artikkelen «Design of highly functional genome editors by modeling the universe of CRISPR-Cas sequences.»

Mer presist samlet de et datasett med 1 million CRISPR-operoner fra databaser med 26 terabase med genomdata (26 billion genetiske baser).

Deretter brukte de AI til å lage millioner av ulike CRISPR-lignende proteiner som ikke finnes naturlig, samt «single-guide RNA-sekvenser for Cas9-lignende effektorproteiner».

Ved å teste den faktiske effektiviteten til disse nye CRISPR-lignende proteinene og RNA-sekvensene, fant de at de genererte genredigererne viser sammenlignbar eller forbedret aktivitet og spesifisitet i forhold til SpCas9.

Hvorfor er det viktig?

CRISPR-Cas9 ble først funnet i bakterier, som bruker det som forsvar mot virus.

Som et resultat kan innføring av CRISPR-Cas9 i en menneskelig celle gjøre genredigering mindre effektiv enn i en bakteriecelle. Dette skyldes at de naturlig forekommende CRISPR-systemene alle er bakterielle og ikke er optimalisert for å fungere i mer komplekse celler.

Dette betyr også at det sannsynligvis er mulig å designe andre CRISPR-lignende systemer som kan oppnå mer effektiv, mer presis eller raskere resultater enn det naturlig forekommende CRISPR-Cas9.

Imidlertid har jakten på slike nye CRISPR-lignende systemer hittil vært begrenset til å finne nye bakterielle CRISPR som Cas12 (foretrukket av Editas Medicine), og vi håper de er kraftigere enn den første som ble oppdaget.

Med en AI som kan generere millioner av nye mulige sekvenser, åpner dette muligheten for å finne det «perfekte» CRISPR-systemet for gen-terapier hos mennesker. Det kan også tillate design av et CRISPR-system optimalisert for spesifikke humane vev, samt dyr eller plantearter.

Det kan også åpne veien for nye typer genredigering som ikke er tillatt med standard CRISPR-Cas9, som base-, prime- eller epigenomredigering.

Genredigering Open-AI

Etter å ha demonstrert potensialet til en AI-generert genredigerer, har forskerne besluttet å gjøre den tilgjengelig for publikum.

Denne AI-en som er kompatibel med base-redigering har fått navnet OpenCRISPR-1.

Open CRISPR-1 – Kilde: Profluent

Denne modellen var knyttet til oppstartsbedriften i Berkeley Profluent, the AI-first protein design company. Å gjøre OpenCRISPR-1 til en åpen kildekode‑programvare var en beslutning delt mellom Berkeley-forskerne og Profluent, i et forsøk på å demokratisere teknologien.

Du kan finne filene og dokumentasjonen om OpenCRISPR-1 på GitHub. Den er gratis å bruke, også for kommersielle formål, men krever en lisensavtale for å kunne overvåke om verktøyet brukes på en sikker og etisk måte.

AI-designede tilpassede terapier

Potensialet til OpenCRISPR-1 er enormt, og på lang sikt kan det åpne veien til langt mer effektive gen-terapier.

I stedet kan vi forestille oss at i kombinasjon med den nå under $1 000 kostnaden for individuell genombasesekvensering, kan det tillate skreddersydd genredigering. Så CRISPR-systemet som brukes til genredigering i en individuell pasient kunne tilpasses hans spesifikke genom, i stedet for en generell mal som brukes for alle.

Imidlertid vil det ta tid, som vist av tiåret det tok fra oppdagelsen av CRISPR til de første godkjente terapiene. Genredigering er aldri en risikofri virksomhet, og FDA vil helt sikkert være forsiktig og kreve mye data før de godkjenner bruk av uprøvede genredigeringssystemer hos mennesker.

CRISPR-selskaper

Profluent er ikke (enda?) et børsnotert selskap, men mange andre selskaper er svært aktive i å utvikle CRISPR-teknologi til kommersielle produkter.

1. CRISPR Therapeutics

Det som skiller CRISPR Therapeutics ut er det stjernefylte grunnleggerteamet, som inkluderer Dr. Emmanuelle Charpentier, hvis banebrytende forskning avdekket de viktigste mekanismene i CRISPR-Cas9-teknologien, og la grunnlaget for bruk av CRISPR-Cas9 som et allsidig og presist genredigeringsverktøy. En rekke priser har anerkjent hennes arbeid, inkludert Breakthrough Prize i livsvitenskap.

CRISPR Therapeutics utvikler en effektiv og allsidig CRISPR/Cas9 genredigeringsplattform for terapier som behandler hemoglobinopatier, kreft, diabetes og andre sykdommer.

Den første terapien de utviklet, var rettet mot blodsykdommene β-thalassemi og sigdcelleanemi.

De har nå blitt godkjent under det kommersielle navnet Casgevy for begge anvendelser. Selskapets første allogeneiske CAR‑T‑program rettet mot B‑cellemaligniteter er også i kliniske studier.

Selv om sigdcelleanemi er en sykdom med et sannsynligvis lite marked, kan de når teknologien er moden gå videre til å rette seg mot andre sykdomsvektorer.

Fremskritt innen CRISPR-teknologi som OpenCRISPR-1 kan være en stor fordel for selskaper med godkjente produkter som CRISPR Therapeutics og deres partner Vertex. Med et nytt forbedret CRISPR-system kunne de innen noen år oppgradere β‑thalassemi‑ og sigdcelleanemi‑terapiene. Det ville også fornye tilhørende IP og patenter, slik at Casgevy kan forbli et lønnsomt produkt over lengre tid.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Selskapet produserer organismer på forespørsel for spesifikke anvendelser. Det har diversifisert sine anvendelser bredt med mange forskningsprogrammer og partnerskap:

• Kannabinoider
• mRNA‑vaksineproduksjon og nukleinsyremedisin
• Matproteiner
• Biologisk gjødselproduksjon i samarbeid med Bayer
• Programmerbare mikrober for tarmsykdommer
• Mikroplastbioremediering
• Biotilstandssikkerhet og påvisning av patogener
• Resirkulering av avfall og forurensninger

Mange av disse modifikasjonene er avhengige av CRISPR eller lignende genredigeringsteknologier, spesielt deres CAR‑T‑kreftcelleterapier.

Ved å tilby en klar plattform for celle‑engineering, blir Ginkgo en viktig tjenesteleverandør i biotekindustrien, som går utover farmasøytisk industri og inn i landbruk, biotilstandssikkerhet og industrielle kjemiske prosesser. De leverer ekspertise og hastighet og kan bidra til å redusere faste kostnader og mengden capex som trengs for et forskningsprosjekt.

Dette demonstreres av det svært mangfoldige spekteret av kunder og partnere selskapet har hatt de siste årene.

Kilde: Gingko Bioworks

Det er en attraktiv aksje for investorer som ønsker å satse på genredigering og celle‑engineering‑teknologier, men ikke på én spesiell anvendelse. Dette er også vanligvis mer interessant for vekst‑orienterte investorer.

Fremkomsten av åpen kildekode‑, gratisverktøy som OpenCRISPR-1 kan gi et enormt løft for selskaper som Gingko, som er mer fokusert på å utvikle titalls eller hundrevis av tilpassede organismer og celler enn på å presse frem en spesifikk versjon av CRISPR eller én bestemt terapi. På denne måten kan de raskt få tilgang til CRISPR som er spesifikk for en plantesort eller mer effektiv på cannabinoid‑gener, osv.