Hvordan CRISPR-selskaper retter seg mot sigdcelleanemi

En lammende og smertefull sykdom

Sigdcelleanemi (SCD) er en blodsykdom forårsaket av en genetisk mutasjon. Denne mutasjonen skaper unormalt hemoglobin, oksygenproteinet i blodets røde celler.

Som et resultat er de røde cellene formet som sigd og har en tendens til å sette seg fast i blodårene, noe som fører til redusert blodstrøm og blokkering. En slik blokkering kan forårsake ekstrem smerte, hevelse, synsproblemer og økt infeksjonsfølsomhet.

Dette fører også til at de røde cellene dør etter bare 10 til 20 dager i stedet for de normale 120 dagene, noe som forårsaker anemi hos pasientene.

Kilde: Wikipedia

Dette er en sykdom som påvirker mer enn 20 millioner mennesker verden over, hvorav 100 000 er i USA.

Den rammer også uforholdsmessig mange mennesker med afrikansk opphav, med 1 av 13 svarte eller afroamerikanske babyer som blir født med sigdcelle‑trait og 1 av hver 365 svarte eller afroamerikanske babyer som blir født med sigdcelleanemi.

Fordi sykdommen påvirker hver enkelt blodcelle som kroppen produserer, har effektive behandlinger lenge vært umulige å utvikle, og de fleste helsetiltak er begrenset til å redusere alvorlighetsgraden eller konsekvensene av symptomene.

Røde celler produseres og resirkuleres også kontinuerlig i kroppen, så ideelt sett ville en kur reparere kroppens evne til å lage funksjonelle/ normale røde celler.

Gen‑terapiens mirakel

Det som gjorde SCD så vanskelig å kurere, dens genetiske opprinnelse, er også det som gjør den spesielt egnet for de nye verktøyene innen gen‑terapi, spesielt genredigering. Mutasjonen påvirker kun ett gen og, i de fleste tilfeller, kun én enkelt nukleotid (en bokstav i den genetiske koden).

Dette betyr at hvis vi kunne endre den ene bokstaven i pasientens DNA, kunne vi kurere sykdommen fullstendig for livet.

Tidligere generasjoner av gen‑terapier slet med å være presise nok til å gi en kur for SCD. Men dette kan snart bli mulig med fremveksten av CRISPR‑teknologi, som kan målrette og redigere gener én nukleotid av gangen med høy presisjon.

Mange selskaper arbeider med denne teknologien, med SCD som hovedfokus for mange av dem.

Selskaper som jobber med genredigering for en SCD‑kur

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Prisdiagram

CRISPR Therapeutics (CRSP ) ble grunnlagt av CRISPR Cas9‑medoppdager og Nobelprisvinner i 2020, Emmanuel Charpentier. Selskapet fokuserer på å anvende CRISPR Cas9‑systemet i menneskelig medisin.

Kilde: CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics samarbeider tett med det større biotek-selskapet Vertex for å utvikle terapier for blodsykdommer (beta‑thalassemi og SCD), samt en potensiell kur for type‑1 diabetes.

For å kurere både beta‑thalassemi og SCD, ser CRISPR Therapeutics på å erstatte det mangelfulle hemoglobinet med foster‑hemoglobin (HbF), som naturlig finnes i alle mennesker før fødselen og har høyere oksygenaffinitet enn voksen hemoglobin.

Kuren kan fungere for begge fordi SCD‑pasienter har feil type hemoglobin, mens beta‑thalassemi‑pasienter ikke har nok hemoglobin. Å tilføre tilstrekkelig HbF vil løse problemet for begge.

Stamcellene som produserer blodcellene blir genetisk modifisert ex‑vivo (utenfor kroppen, i et laboratorium), og deretter re‑injisert i pasientens kropp under en prosess merket som «Exa‑cel».

I Exa‑cel‑klinisk studie har 42 av 44 beta‑thalassemi‑pasienter sluttet med blodoverføringer, mens de andre 2 har redusert transfusjonsvolumet med 75 % og 89 %. Alle 31 SCD‑pasientene var fri for den smertefulle vaso‑okklusive krisen (VOC), et av de mest karakteristiske og invalidiserende symptomene på SCD. Du kan lese mer om den kliniske studien og resultatene i den dedikerte presentasjonen fra CRISPR Therapeutics.

Søknaden om markedsautorisasjon (MAA), som er forespørselen om godkjenning for kommersialisering av en ny terapi, er allerede innlevert for Exa‑cel, noe som gjør CRISPR Therapeutics til den mest avanserte gen‑terapien for beta‑thalassemi og SCD.

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT Prisdiagram

Editas ble grunnlagt av den andre CRISPR‑Cas9‑oppdageren, Jennifer Doudna. Du kan også lese en oversikt over alle Jennifer Doudnas selskaper i den tilsvarende artikkelen «Top Jennifer Doudna Companies to Watch».

Editas begynte å jobbe med Cas9, men fokuserer nå på en proprietær versjon av Cas12 som de har utviklet: AsCas12a.

Du kan lese mer om Cas12as unike egenskaper i vår dedikerte artikkel «What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?».

For å oppsummere kort, er Cas12as sin unikhet fordi:

• Problemer som er vanskelige å løse med Cas9 kan være håndterbare med Cas12a
• Det gir høyere sannsynlighet for at genredigering skjer enn med Cas9.
• Mer enn ett gen kan modifiseres samtidig med Cas12a

Kilde: Editas

I tillegg gir dette Editas en eksklusiv lisens for AsCas12a, og selskapet trenger ingen kommersiell lisens for CRISPR Cas9 for å kommersialisere sin SCD‑terapi.

Editas er sterkt fokusert på sigdcelleanemi (SCD) og beta‑thalassemi, med 40 pasienter i en klinisk studie i fase 1/2, med de første resultatene forventet innen slutten av 2023. Du kan lese mer om studiedesignet og tidlige resultater i den dedikerte presentasjonen.

I oktober 2023 fikk Editas av FDA Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT)-betegnelse for EDIT-301 for behandling av alvorlig SCD. Dette bør generelt fremskynde den kliniske studieprosessen, som er målet med RMAT, inkludert prioriterte gjennomganger av søknaden om biologisk lisens (BLA).

Selskapet har også planlagt å redusere utgiftene, noe som gir «redusert kontantforbruk, og forlenger driftsperioden til 2025».

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM Prisdiagram

Selskapet ble grunnlagt i 2017, med fokus på å utvikle teknologien «base editing». Dette lover mer presis genredigering enn tradisjonell CRISPR‑Cas9‑teknologi. Det kan også redigere flere steder i et gen eller flere gener samtidig.

“Mange eksisterende genredigeringsmetoder er som ‘saks’ som kutter genomet. Base‑redigerere er som ‘blyanter’ som gjør det mulig å viske ut og skrive om én bokstav i genomet av gangen.”
GIUSEPPE CIARAMELLA, President and Chief Scientific Officer.

Beam Therapeutics (BEAM ) er i en tidligere fase enn andre CRISPR‑selskaper, med sine produksjonsanlegg forventet å starte først sent i 2023. Mesteparten av deres pipeline er fortsatt i forskningsstadiet før fase 1/2 av kliniske studier.

Den har stort sett de samme fokusområdene som CRISPR Therapeutics: hematologi (sigdcelleanemi), onkologi, og sjeldnere genetiske sykdommer (forstyrret glykogenmetabolisme og alfa‑1 antitrypsin‑defekt – AATD).

Kilde: Beam Therapeutics

I oktober 2023 kunngjorde BEAM Therapeutics sin intensjon å prioritere BEAM‑101 og ESCAPE for sigdcelleanemi og BEAM‑302 for alfa‑1 antitrypsin‑defekt.

Nyheten kom sammen med en pause i deres hepatitt‑B‑program og en reduksjon i antall ansatte med 20 %, eller rundt 100 medarbeidere. Sammen med et kostnadsreduksjonsprogram bør dette gi selskapet tilstrekkelig finansiering til å operere frem til 2026 med sin nåværende kontantbeholdning.

Med tanke på stigende rentenivåer og vanskeligheten med å skaffe mer kapital i dagens miljø, virker dette som en forsiktig men klok strategi for et pre‑inntekts‑selskap med et lovende produkt som bør fullføres med kliniske studier innen 2026.

4. Precision BioSciences, Inc.

De fleste CRISPR‑terapier for SCD (og andre sykdommer) bruker også en «ex‑vivo»-tilnærming, hvor celler tas ut fra kroppen, modifiseres på laboratorier, og re‑injiseres i pasienten. Dette gjør genredigering mye enklere og tryggere, men medfører også et helt annet sett med problemer med å få de re‑injiserte cellene til å fungere normalt og kurere pasientene.

I teorien kan in‑vivo‑terapier være enklere å håndtere og ha færre bivirkninger. I praksis kan det være vanskelig å få gen‑terapien til å redigere nøyaktig de riktige cellene og ingen andre, samt oppnå presis og forutsigbar genredigering, eller påvirke en stor nok andel av kroppens celler for å være effektiv.

Dette er likevel tilnærmingen som foretrekkes av Precision BioSciences (DTIL ), som i 2022 fikk et partnerskap for å kurere SCD in‑vivo med Novartis. Den baserer seg ikke på CRISPR, men på ARCUS, et system som bruker et redigeringsenzym, I‑CreI, funnet i alger.

Selskapet er fortsatt i en svært tidlig fase for sin potensielle SCD‑behandling, med sitt mest avanserte program, en potensiell terapi for ornithin‑transkarbamylase‑defekt, i partnerskap med Ecure.

Kilde: Precision Biosciences

Precision Biosciences er ikke kun fokusert på SCD, men kan bli den langsiktige fremtiden for gen‑terapier med mindre CRISPR‑terapier viser seg å være fullt tilstrekkelige til å kurere de fleste SCD‑tilfeller før ARCUS‑systemet kan valideres gjennom kliniske studier.

Avbrutte eller forsinkede gen‑terapier

Biotek‑utvikling er en vanskelig oppgave, og noen programmer som så lovende ut for behandling av SCD har nylig blitt avbrutt.

Spesielt så Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) (NTLA) at deres partner Novartis (NVS) trakk støtet fra en CRISPR‑terapi i arbeidet i 2014. På den tiden nevnte Intellia sin interesse for å forfølge en in‑vivo‑metode, men har siden kommunisert lite om SCD.

Kilde: IntelliaSangamo Therapeutics (SGMOQ ) (SGMO) og Graphite Bio (GRPH) har også stoppet sine SCD‑gen‑terapi‑programmer. Sangamo‑terapien var avhengig av zink‑finger‑genredigering, og Graphite Bio hadde dårlige resultater i foreløpige kliniske studier.