Illumina mot Pacific Bioscience: Velge neste generasjons genomsekvenseringsfirma

Neste generasjons genomsekvensering

Medisin er på randen av en revolusjon drevet av en eksponentielt voksende kunnskap om det menneskelige genomet.

Et genom er den komplette genetiske sekvensen til en person. Det første menneskelige genomet ble sekvensert i 2003 etter 13 år med hardt arbeid. Prosjektet kostet $3B. I 2007 ville det koste “only” $1M to sequence a full genome. I 2014, kun $1,000. I dag ligger kostnaden på rundt $600.

Du har kanskje hørt om Moore’s lov, som gjorde datamaskiner til en del av hverdagen vår. Imidlertid har nedgangen i genomkostnader vært enda mer spektakulær.

Denne fremgangen ble muliggjort av NGS: Next Generation Sequencing. Den bruker fremskritt innen silisiumbrikker, men i stedet for å lese binær kode, leser den genetisk kode. Jo mer silisiumbrikkefremstillingen utviklet seg, desto mer effektiv ble NGS.

Dette dramatiske kostnadsfallet hadde 2 konsekvenser:

• En flom av data, med stadig flere sekvenserte genomer som dekker alle avstamninger og mulige patologier. Noe AI- og big data-verktøy nå begynner å utnytte.
• Muligheten til å bruke genomikk som et diagnostisk verktøy på pasienter.

Kilde: Illumina

Å ha hele det genetiske kartet til en person gjør det mye enklere å finne hva som fungerer eller ikke i kroppen deres. For eksempel kan vi sammenligne genomet til friske celler med genomet til kreftceller.

Forskere vil også kunne utføre store analyser og finne hva som gjør at en person er sårbar for å utvikle Alzheimers sykdom mens andre ikke er det.

Og dette er ikke alt. Den samme teknologien som ble brukt til å sekvensere genometes DNA kan også brukes til å skape helt nye vitenskapelige felt:

• Metagenomikk: sekvensering av genomet til bakteriene som lever i tarmene våre og har stor innvirkning på helsen vår.
• Transkriptomer & Epigenetikk: hvis genomet er blåkopien, er transkriptomene hvordan blåkopien brukes i praksis og i sanntid. Dette er sannsynligvis svært relevant for å løse mange uhelbredelige sykdommer og metabolske problemer.
• Agrigenomikk: bruk av genomikk for å forbedre landbruksutbytte og husdyrproduktivitet.
• Økologiske studier: nøyaktig evaluering av helsen til et økosystem og dets genetiske mangfold.
• Syntetisk biologi: Skapelsen av nye gener, egenskaper eller hele organismer med et spesifikt formål: for eksempel plastspisende bakterier eller alger som produserer biodrivstoff.

Bedriftenes merittliste

Som jeg sa, er NGS avhengig av modifiserte silisiumbrikker designet for å lese DNA i en automatisert prosess. Kun 2 selskaper dominerer feltet: Illumina og Pacific Bioscience fra California (som jeg vil referere til som PacBio for korthetens skyld).

Illumina ble grunnlagt i 1999, og PacBio i 2004.

Førstefordelen har i lang tid sterkt favorisert Illumina. I dag er Illuminas markedsverdi 34 milliarder dollar, mens PacBios er 2,5 milliarder dollar. Illumina har for øyeblikket 21 000 maskiner i drift over hele verden, mens PacBio har mer enn 1 000.

Alt i alt er Illumina det dominerende selskapet i sektoren, og de forsøkte å bli et monopol. I 2019 prøvde Illumina å kjøpe opp PacBio for 1,2 milliarder dollar, noe som ville ha fjernet deres eneste seriøse konkurrent.

Avtalen ble blokkert av Federal Trade Commission på grunn av bekymringer om å opprettholde konkurranse. Med tanke på den nåværende verdsettelsen av PacBio, var det også en god ting for selskapets aksjonærer.

Begge selskapene opererer med en forretningsmodell lik den for mainframe-datamaskiner på 1980-tallet. Sekvenseringsmaskiner koster 1 million dollar eller mer og er komplekse å bruke, og krever betydelig opplæring og erfaring. Som et resultat er deres hovedkunder svært store sykehus, universiteter og store farmasøytiske selskaper.

Vi går nå inn i den genomiske ekvivalenten av 1990-tallet for databransjen. Enklere å betjene og billigere sekvenserere åpner nye markeder innen diagnostikk, mindre forskningsinstitusjoner og alle sykehus.

Jo mer kostnadene synker, desto mer vil vi se genomikk komme inn i mindre testfasiliteter. Dette er svært likt hvordan PCR-maskiner har utviklet seg, fra forskningsverktøy til massebruk, som under pandemien.

Det forventes at innen 2027 vil onkologi firedoble bruken av NGS for diagnostikk, fra 2 % til 8 %. Det bør også dobles for genetisk testing og øke med halvparten for reproduktiv helse og forskning.

Selv da vil dette gi NGS en markedsandel på kun 14 % innen 2027, og etterlater god plass for videre vekst sammenlignet med andre teknologier. Dette driver veksten i NGS-markedet med 18 % per år, og dobles innen 2026‑2027.

Kilde: Illumina

Kilde: PacBio

Teknologi

Den kommersielle dominansen til Illumina betyr ikke at deres produkter er overlegne PacBio. De har lik nøyaktighet og lignende kostnader. Begge selskapene lanserer også banebrytende nye sekvenseringsmaskiner.

Kilde: Illumina

PacBio

PacBio har nylig kjøpt opp Omniome, noe som gir dem en fordel i nøyaktighet for å lese svært lange eller svært korte genetiske sekvenser. Deres Onso-system vil være spesialisert på korte sekvenser, mens deres Revio HiFi System vil kunne lese lange sekvenser og arbeide 24/7, noe som gjør det i stand til å lese 1 300 komplette menneskelige genomer per år (omtrent 4 per dag).

PacBio forventer at lange sekvenser vil vokse mye raskere enn det bredere NGS-markedet og hevder at deres systemer er 10 ganger mer nøyaktige enn konkurrentene.

Kilde: PacBio

Jeg vil legge til at PacBios markedsføringsstrategi for dette produktet er ganske aggressiv, og angriper direkte Illuminas tilsvarende produkter, som du kan se i denne artikkelen.

Interessant nok kan det også redusere de totale kostnadene ved genomsekvensering. Uten å bli for teknisk, må korte sekvenser settes sammen til et helhetlig bilde. Så et $500 kortlesningsgenom kan raskt trenge ekstra analyser som koster ytterligere $1000 for å være faktisk nyttig som diagnostisk verktøy.

Dermed unngår en Revio-analyse av lange sekvenser til $950, som er mer nøyaktig, dette trinnet og blir billigere for diagnostisk bruk.

Illumina

Illumina lanserer NovaSeq X, som forventes å være utsolgt for hele 2023. Målet med NovaSeq X-serien er å skape en enorm mengde ny data.

Dette kommer i kombinasjon med at Illumina-systemene kjører på en åpen plattform og standardisert dataformat, noe som tillater bedre sammenligning mellom vitenskapelige studier og mer samarbeid mellom forskere.

Når det gjelder oppkjøp, har Illumina forsøkt å kjøpe tilbake et spin-off fra sitt eget selskap, kalt Grail. Grail kan oppdage kreft svært tidlig kun fra en blodprøve (flytende biopsi). Dette kan bli en sann medisinsk revolusjon. Selskapet ble spin‑off i 2016 og har siden hentet inn 2 milliarder dollar. Illumina er klar til å betale 9,7 milliarder for å kjøpe det tilbake.

Problemet er at avtalen ble blokkert av EU-kommisjonen for å hindre at Illumina får et monopol på flytende biopsi. Den amerikanske FTC hadde også innvendinger. Illumina ignorerte alt dette og kjøpte det likevel.

Nå måtte Illumina sette av 609 millioner dollar for mulig bot fra EU. Og kan bli tvunget av regulatorer til å spinne av Grail igjen med betydelige tap. Dette reflekterer dårlig på Illuminas ledelse, da de først burde aldri ha spunnet av Grail, og deretter håndtert oppkjøpet og regulatorisk risiko bedre.

Strategisk forskjell mellom de to GNS-lederne

I det store bildet ser det ut til at PacBio endelig utvikler en egen strategi i stedet for bare å følge Illumina, med fokus på høy pålitelighet i data sammenlignet med Illuminas mer omfattende datainnsamling. Dette er også resultatet av at markedet har modnet nok til at mer sofistikerte brukere kan dukke opp, samt nisjeapplikasjoner som lang sekvensering nå er store nok til å rettferdiggjøre dedikert maskinvare.

For å holde analogien til teknologibransjen, hvis Illumina er den gigantiske, allsidige Microsoft (MSFT ) innen genomikk, blir PacBio en spesialisert, høyytelses Apple (AAPL ) innen genomikk.

Forretningssammenligninger

Konkurransesituasjon

PacBios fokus på høypresisjonsanalyse av lange sekvenser bør gi dem et forsprang i diagnostikk de neste årene. PacBio-ledelsen tror dette kan øke selskapets markedsandel innen menneskelig genomikk fra 5 % til 10 % og innen onkologi (kreft) fra 1 % til 5 %.

Disse målene kan være litt aggressive, men jeg tror at PacBio for tiden har et forsprang på kliniske analyser som drar nytte av lange sekvensmetoder.

Illuminas fordel ser ut til å være mer på kostnader. NovaSeq X-systemet forventes å bringe fullgenomanalyse ned til 200 dollar. Dette nivået har lenge blitt anslått som prisen som kreves for at klinikere skal begynne med rutinemessig genomsekvensering.

Dette er også en pris lav nok til å rettferdiggjøre at noen land sekvenserer genomet for hele befolkningen, kanskje fra hvert nyfødt barn. Totalt sett bør dette gi en massiv økning i markedet for NGS.

Jeg forventer personlig at etterspørselsveksten kan overraske alle, inkludert ledelsen i Illumina og PacBio. På samme måte som PC-revolusjonen overrasket alle tidlig på 1990-tallet. Jeg ville ikke bli overrasket om vi om 10 år rutinemessig sjekker genomdata for å hjelpe med å designe tilpassede dietter, optimalisere medikamentdosering, eller beregne vår sårbarhet for spesifikke infeksjonssykdommer eller kreft.

Verdsettelse

Illuminas aksjekurs er mer enn 50 % ned siden toppunktet i juli 2021 og har ligget flatt de siste 6 månedene. Selv da er den fortsatt ganske dyr med en pris‑til‑omsetnings‑ratio på 7,3.

Den har økt inntektene med 14,1 % årlig de siste 10 årene og vokser fortsatt aggressivt.

ILMN Prisdiagram

Spørsmålet om aksjen handler mer om umiddelbar lønnsomhet. Kostnaden for Grail‑oppkjøpet og mulig EU‑bot på opptil 10 % av selskapets omsetning + tvungen spin‑off av Grail henger over aksjen.

Likevel kontrollerer selskapet den store majoriteten av NGS-markedet, som er på vei til å dobles i løpet av 4‑5 år. Det har også med langt den største budsjettet for FoU og er i ferd med å redusere kostnaden per genom med ytterligere en faktor på 3. Så så lenge selskapet fortsetter å levere på pris/genom‑nivå, forventer jeg at det forblir standarden i de fleste genomforskninger og for generelle medisinske formål.

PacBio hadde en enda mer begivenhetsrik aksjekursutvikling de siste 2 årene.

I juni 2020 var den $3,73 per aksje. I juni 2021 var den $34,97, drevet av den generelle oppgangen i bioteknologi og genetisk testing utløst av pandemien. For så å falle tilbake til $4,37 i juli 2022 og komme seg opp til dagens $11,21.

PACB Prisdiagram

Selskapets langsiktige vekstprofil er «bare» 9,9 % inntektsvekst de siste 5 årene.

Etter alle mål ser PacBio ut til å være mer høyt verdsatt enn Illumina: deres salgs‑til‑pris‑ratio er en svært høy 18,3; siden 2017 har de kun ett år med overskudd i 2020, mens de andre årene har registrert tap i fri kontantstrøm og nettoinntekt.

Takket være en stor investering på 900 millioner dollar fra Softbank i 2021, er selskapet ikke i fare for å gå tom for kontanter, selv om det ikke er lønnsomt for øyeblikket.

Hvilken bør du velge?

Fra et teknisk ståsted er begge selskapene flotte. De har svært avansert teknologi og ingen reelle konkurrenter bortsett fra hverandre.

Noen oppstartsbedrifter prøver å komme inn, for eksempel Ultima Genome, men dette vil bli en tøff kamp for å trenge inn i et svært konservativt marked, slik PacBios kamp for å vokse ut av Illuminas skygge illustrerer.

Jeg har brukt analogien til teknologiselskaper på 1980‑ og 1990‑tallet. Jeg tror Illumina er lik Intel (INTC ) eller Microsoft i den perioden. De har fantastisk kjerne‑teknologi og fordelen av en massiv brukerbase, som de‑fakto setter standardene for industrien.

Klagene fra regulatoriske myndigheter minner meg om hvordan Microsoft ble anklaget for å være for stort og for mektig på den tiden. Hvordan situasjonen rundt Grail‑oppkjøpet blir løst kan bli en katalysator for lavere pris eller en oppsving.

Synkende kostnader og nye bruksområder driver markedsveksten, som Illumina deretter kan fange majoriteten av. På grunn av sin dominerende posisjon er den også den primære mottakeren av et større marked som kan spre sine faste produksjons‑ og FoU‑kostnader.

I den sammenhengen er det sannsynlig at investorer i Illumina vil få god avkastning på lang sikt, ved å dra nytte av selskapets vedvarende dominerende posisjon. Risikoverse investorer kan foretrekke å vente på definitive nyheter om Grail‑oppkjøpet før de risikerer kapitalen sin.

Derimot er PacBio en mer risikabel innsats. De har alltid slitt med lønnsomhet og kunne ha havnet i økonomisk trøbbel uten den kontantinjeksjonen under svært gunstige forhold fra SoftBank på høyden av biotek‑rushen under pandemien.

Til tross for denne problematiske fortiden har PacBio klart å ikke bare holde tritt med Illumina, men også bli teknisk overlegent i noen aspekter. Totalt sett ser jeg på dette som en prestasjon i seg selv, da PacBio opererer med et FoU‑budsjett som er betydelig mindre enn Illuminas.

På grunn av dette forventer jeg at PacBios strategi om aggressivt å ekspandere innen onkologi og menneskelig helse vil være ganske vellykket i starten.

Virkelig, analogien holder, og PacBio virker som Apple på 1990‑tallet. Husk, Apple var et selskap som slet i 1995‑1997, på randen av konkurs, og ble reddet i siste liten med en kontantinjeksjon.

Det ble den giganten det er i dag gjennom slank innovasjon og utviklingen av et teknologisk overlegen produkt, som appellerte til en nisje av fagfolk som søkte optimal ytelse mer enn kostnadsbesparelser.

Så jeg tror at PacBio er en investering med høyere risiko og høyere belønning enn Illumina. Det kan mislykkes i sin ambisjon om å presse industrien til å ta i bruk lengre sekvenser som en diagnostisk metode. Eller det kan lykkes og vokse raskere enn den allerede svært raskt voksende NGS‑sektoren.

Uansett er dette en investering som passer bedre for erfarne investorer, da den kan være svært volatil. En god teknisk forståelse av nyansene i sekvenseringsteknologi kan også hjelpe. Dette er viktig fordi PacBios langsiktige suksess vil være knyttet til deres evne til å ligge foran Illuminas nøyaktighet i basis‑sekvensering.