Hørsel gjenopprettet hos døve barn i gen‑terapi klinisk studie

En ny studie demonstrerte effektiviteten av gen‑terapi i gjenoppretting av hørsel for de som lider av arvelig døvhet kalt DFNB9, et betydelig problem gitt at mer enn 1,5 milliarder mennesker er berørt av hørselstap globalt. Av disse lider omtrent 26 millioner av medfødt døvhet, som er hørselstap tilstede ved fødselen.

Dessuten er sensorineural (hørselstap på grunn av skade på det indre øret) hørselstap en av de mest vanlige sensoriske underskuddene hos mennesker. I utviklede land påvirker denne typen hørselstap én til to per 1000 nyfødte.

Det første døvhetsgenet ble oppdaget i løpet av de siste tiårene, og siden da har over 120 gener blitt knyttet til å forårsake ikke‑syndromisk hørselstap, som er delvis eller total hørselstap uten tilknyttede andre tegn og symptomer.

Nå er DFNB9 eller autosomal recessiv døvhet 9 (DFNB9) preget av to hovedtrekk: bilateral ikke‑syndromisk hørselstap før individet har utviklet språkbruk, samt den mindre vanlige temperaturfølsomme ikke‑syndromiske auditive nevropatien.

Denne arvelige døvheten oppstår vanligvis i løpet av de første to årene av livet som en auditiv nevropati. Denne funksjonsnedsettelsen skyldes patogene sekvensvarianter i otoferlin (OTOF)-genet, som er 21 kb stort. Det uttrykkes hovedsakelig i de indre hårcellene i cochlea og i hjernen, og kan være involvert i transport av synaptiske vesikler. Mutasjoner i dette (Otoferlin)-genet forårsaker DFNB9.

For å behandle denne funksjonsnedsettelsen gjennomførte forskere fra Mass Eye and Ear en ny studie. Mass Eye and Ear, som er en del av Mass General Brigham, er et spesialsykehus i Boston som fokuserer på oftalmologi (øyepleie), otolaryngologi (nese‑, øre‑ og halspleie) samt beslektet medisin og forskning. Dette internasjonale senteret ble grunnlagt i 1824 og er et undervisningssykehus tilknyttet Harvard Medical School.

Det spesialiserte undervisningssykehuset startet klinisk studie for mer enn ett år siden som det første som brukte gen‑terapi på et barn med DFNB9. Det har også det høyeste antallet behandlede pasienter og den lengste oppfølgingen til dags dato.

Studien ble utført i samarbeid med Eye & ENT Hospital of Fudan University (FDEENT) i Shanghai, Kina. Studien fant sted i Kina, og den rapporterte at fem av de seks barna som ble behandlet med gen‑terapi viste hørselgjenoppretting og forbedringer i talegjenkjenning. I henhold til resultatene, som ble publisert i The Lancet 24. januar og også vil bli presentert senere denne uken på den årlige møtet for Association for Research in Otolaryngology, rapporterte studien ingen dosebegrensende toksisitet.

For tiden finnes det ingen legemidler godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) for å hjelpe med arvelig døvhet, noe som har ført til oppdagelsen av nye løsninger som gen‑terapier. Og den nye teknologien viser seg å være en effektiv behandling for pasienter med en spesifikk form for autosomal recessiv døvhet forårsaket av mutasjoner i OTOF (otoferlin)-genet, kalt DFNB9. 

Et blikk på gen‑terapi

Før vi går dypere inn i studiens resultater, la oss først se på gen‑terapi. Denne typen sykdomsbehandling endrer genene inne i kroppens celler, enten ved å erstatte et defekt gen eller legge til et nytt for å kurere eller bekjempe sykdommer mer effektivt.

Gener inneholder DNA (deoksyribonukleinsyre), som er et molekyl som bærer all informasjon for utvikling og funksjon av en organisme. Når de ikke fungerer riktig, forårsaker de sykdom. I gen‑terapi kan tilnærmingen innebære å erstatte det defekte genet eller legge til et nytt gen for å kurere sykdommen eller hjelpe kroppen med å bekjempe sykdommen bedre.

Forskere undersøker å erstatte de muterte genene fordi de fungerer feil eller ikke fungerer i det hele tatt. For eksempel har mange krefttyper blitt knyttet til et defekt p53-gen, da det hindrer tumorvekst. Så ved å erstatte dette defekte genet kan kreftceller bli utløst til å dø.

En annen måte er å reparere muterte gener som forårsaker sykdommer hos en person. Hvis leger slår av det spesielt ansvarlige genet, vil det stoppe fremme av sykdommen. Immunsystemet kan også trenes til å gjenkjenne syke celler og deretter angripe dem.

På denne måten har gen‑terapi stort potensial til å behandle mange sykdommer, som hjerte‑ og karsykdommer, diabetes, kreft, cystisk fibrose, hemofili og AIDS.

Imidlertid er den ikke så utbredt. For eksempel er den i USA for tiden kun tilgjengelig som en del av kliniske studier, som overvåkes av FDA og National Institutes of Health (NIH). Forskere over hele verden studerer fortsatt hvordan gen‑terapi kan brukes trygt og hvilken innvirkning den har.

Når det gjelder metoden som brukes for å overføre genetisk materiale inn i celler, finnes det to typer: virale og ikke‑virale vektorer.

Virale vektorer, som oppnådde klinisk suksess på begynnelsen av 90‑tallet, har blitt brukt for både akutte og kroniske sykdommer. Disse vektorene kan optimaliseres for å tillate spesifikk målretting av vev, kromosomintegrasjon på et bestemt sted, og effektiv infeksjon av både delende og ikke‑delende celler på lang sikt.

I kontrast bruker ikke‑virale genleveringsmetoder naturlige forbindelser og er relativt trygge. De har også lav immunogenisitet, som er evnen til et antigen til å utløse immunrespons fra kroppen. De drar også nytte av fraværet av begrensning på DNA‑insertstørrelse, men er begrenset av lav genoverførings‑effektivitet.

Selv om gen‑terapi er svært fordelaktig, er den ikke uten problemer. Fordi gen‑terapi innebærer bruk av en vektor som bærer, kan kroppen gjenkjenne den nylig introduserte bæreren (som virus) som en inntrenger og angripe den, noe som kan forårsake betennelse og til og med organsvikt.

Det finnes også muligheten for utilsiktet genredigering. Denne avsporing kan forårsake alvorlige helseproblemer som kreft.

Den høye kostnaden for gen‑terapi er en annen stor ulempe, da behandlingen lett kan koste flere millioner dollar. Som sådan har ikke mange råd til den. Gen‑terapifirmaer rettferdiggjør imidlertid prislappen ved å peke på den betydelige forbedringen i livskvalitet som denne nye behandlingen gir. Det er sagt at kostnadene forventes å falle når produkter utvikles for mer vanlige sykdommer med større pasientpopulasjoner.

Gjennom årene har gen‑terapi hjulpet babyer født med netthinnesykdommer som har ført til total blindhet, programmert immunceller til å gjenkjenne og målrette celler med kreftmutasjoner, og gjort det mulig å behandle blodsykdommer som sigdcelleanemi og beta‑thalassemi via presis redigering. Gen‑terapi har også vist lovende resultater i å avverge en potensielt dødelig neurodegenerativ sykdom som spinal muskelatrofi (SMA) ved å levere nødvendige genetiske instruksjoner direkte til celler i kroppen.

Så, ved å manipulere et gen sin uttrykk eller endre de biologiske egenskapene til levende celler, fortsetter gen‑terapi å vise stort potensial og er et aktivt forskningsområde for å utvikle nye, effektive behandlinger for en rekke sykdommer.

Klikk her for å lære alt om investering i genomikk og CRISPR.

“Virkelig bemerkelsesverdige” resultater fra studien

Nå, tilbake til studien utført av det amerikanske Mass Eye and Ear og det kinesiske Eye & ENT Hospital of Fudan University, som ble finansiert av Shanghai Refreshgene Therapeutics, National Natural Science Foundation of China, National Key R&D Program of China, Science and Technology Commission of Shanghai Municipality.

Hos barn født med hørselstap skyldes 50 % til 60 % av funksjonsnedsettelsen genetikk. DFNB9 er et eksempel på dette, en genetisk sykdom forårsaket av en mutasjon i OTOF-genet. Sykdommen oppstår på grunn av manglende produksjon av et fungerende otoferlinprotein, da otoferlin er nødvendig for overføring av lydsignaler fra øret til hjernen.

Ifølge Zheng‑Yi Chen, DPhil, en tilknyttet forsker ved Mass Eye and Ear’s Eaton‑Peabody Laboratories (EPL), kan barns manglende evne til å høre føre til unormal hjerneutvikling uten intervensjon.

Denne AAV‑en, som kan konstrueres for å utføre spesifikke funksjoner i gen‑terapi, har vist seg både effektiv og sikker i kliniske studier.

AAV‑en bar en versjon av det menneskelige OTOF‑genet, som forskerne introduserte i pasientenes indre ører gjennom en spesialisert kirurgisk prosedyre ved hjelp av en enkelt injeksjon av den virale vektoren i varierende doser.

Alle barna i studien hadde total døvhet, med en gjennomsnittlig grense for auditorisk hjernestamme‑respons (ABR) på over 95 desibel. Etter 26 uker viste imidlertid fem av seks barn betydelig hørselgjenoppretting, dokumentert ved en reduksjon på 40–57 desibel i ABR‑testene. I tillegg var det markante forbedringer i deres taleoppfatning, og deres evne til å delta i normale samtaler ble effektivt gjenopprettet.

“Resultatene fra denne studien er virkelig bemerkelsesverdige. Vi så barns hørselsevne forbedres dramatisk uke for uke, samt gjenopprettingen av deres tale.”

– Chen, som også er tilknyttet professor i otolaryngologi ved Harvard Medical School

Når det gjelder tegn på alvorlig toksisitet under terapien, ble ingen dosebegrensende toksisitet observert. Imidlertid avdekket en oppfølging av pasientene 48 bivirkninger. Flertallet av disse hendelsene (96 %) var lavgradige, mens resten var midlertidige uten langsiktig påvirkning.

Denne studien, som er den første som igangsatte den kliniske studien av OTOF‑gen‑terapi, demonstrerer virkelig effektiviteten av gen‑terapi samt bevis på dens sikre bruk i behandling av DFNB9. Men dette er ikke alt. Denne behandlingen har også potensial for andre former for genetisk hørselstap.

“Jeg er virkelig begeistret for vårt fremtidige arbeid med andre former for genetisk hørselstap for å bringe behandlinger til flere pasienter.”

– Yilai Shu, som er hovedforfatter av studien

Shu er nestleder for FDEENT og, før det, var postdoktor i Chens laboratorium ved Mass Eye and Ear.

I tillegg til å vise løftet med gen‑terapi ved hørselstap, bidrar studien også til forståelsen av sikkerheten ved AAV‑innsetting i det menneskelige indre øret. Generelt har AAV‑er en grense for genstørrelse, men i dette tilfellet er en dual‑AAV‑vektor som bærer to deler av OTOF‑genet bemerkelsesverdig, og åpner døren for bruk med andre store gener som kan være for store for vektoren.

I neste steg planlegger forskerne å utvide prøvestørrelsen i den kliniske studien og følge resultatene over en lengre tidsperiode. Chen sa:

“Ikke siden cochleaimplantater ble oppfunnet for 60 år siden har det vært en effektiv behandling for døvhet. Dette er en enorm milepæl som symboliserer en ny æra i kampen mot alle typer hørselstap.”

Selskaper som bruker gen‑terapi for å utvikle løsninger

La oss nå se på noen fremtredende navn som bruker denne nye teknologien for å utvikle løsninger på menneskelige funksjonsnedsettelser, inkludert proteser, hørselstap, synstap og mer.

#1. Spark Therapeutics

Oppkjøpt av det sveitsiske farmasøytiske gigantet Roche i 2019 for 4,8 milliarder dollar, er Spark Therapeutics kjent for å ha mottatt den første FDA‑godkjenningen for behandling av arvelige netthinnesykdommer i 2017. Løsningen var Luxturna, en gen‑terapi for en sjelden form for arvelig blindhet. Selv om behandlingen er kostbar, har over 300 øyne blitt behandlet med den, og den fortsetter å vise imponerende resultater, med pasienter som beholder forbedret syn flere år senere.

Uavhengig fra Children’s Hospital of Philadelphia for over et tiår siden, fokuserer Spark nå på en ny produktlinje for å bringe gen‑terapier til sykdommer som rammer mye større pasientpopulasjoner. I fjor startet selskapet byggingen av sitt største prosjekt hittil, et 575 millioner dollar stort innovasjonssenter for gen‑terapi i Philadelphia. Sparks andre produkt på markedet kan være en eksperimentell behandling for hemofili B som de lisensierte til Pfizer (PFE ) i 2014. Samtidig er selskapets kandidat for hemofili A gen‑terapi i fase‑3 klinisk testing, og en annen for Pompe‑sykdom er i tidlig fase.

#2. Editas Medicine

Dette selskapet utnytter gen‑terapi for personer med alvorlige sykdommer. Editas Medicine (EDIT ) jobber med Cas9‑ og Cas12a‑CRISPR‑nukleaser, som gir tilgang til en rekke genetiske mutasjoner. Nylig delte selskapet tidlige data for sin gen‑redigerte kandidat renizgamglogene autogedtemcel (reni‑cel), designet for å bekjempe sigdcelleanemi (SCD). I forrige måned signerte Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) en lisensavtale på 100 millioner dollar med Editas for å bruke deres Cas9‑gen‑redigeringsteknologi.

Genomredigeringsselskapets aksjer handles for tiden til $7,63, ned 24,68 % år‑til‑dato (YTD). Editas rapporterte inntekter for de siste tolv månedene (TTM) på $24,61 mln og har et EPS (TTM) på -2,71 og en P/E (TTM) på -2,82.

Klikk her for å lære alt om investering i Editas Medicine.

#3. Voyager Therapeutics

Dette selskapet spesialiserer seg på AAV‑vektor‑ingeniørkunst og utvikler neste generasjons AAV‑kapsider for gen‑terapier. Tidligere i år signerte Novartis et samarbeids‑ og kapsidlisenavtale verdt 1,3 milliarder dollar med Voyager for å utvikle gen‑terapier for Huntingtons sykdom og SMA.

Med en markedsverdi på $409,825 mln handles Voyager‑aksjer til 7,60, ned 9,95 % YTD. Selskapet rapporterte inntekter (TTM) på $158,39 mln og har et EPS (TTM) på 1,24 og en P/E (TTM) på 6,11.

Avsluttende tanker

Gen‑terapi er den ledende farmasøytiske trenden, og med god grunn. Det stadig utviklende feltet blir et viktig fokus innen helseindustrien på grunn av evnen til å behandle tilstander som hørselstap ved å redigere mutasjonene som forårsaker dem.

Selv om det er flere utfordringer som må løses, vil vi etter hvert som gen‑terapifeltet fortsetter å vokse, ha livsendrende behandlinger som tidligere ikke var mulige, og dermed endre helsevesenet fullstendig.

Klikk her for å lære hvorfor genredigering forventes å bli en industri på 30–60 milliarder dollar innen 2030.