Ny genredigeringsterapi kan bekjempe høyt kolesterol

En rapport fra et bioteknologiselskap basert i Massachusetts, Verve Therapeutics , viste at genredigering kan redusere kolesterolnivåene merkbart hos pasienter, og det på en sikker måte. Selskapet delte resultatene av den eksperimentelle kolesterolsenkende behandlingen som brukte genredigering på et møte i American Heart Association. 

Dette var en del av et eksperiment hvor noen få pasienter med alvorlig hjertesykdom som ga dem brystsmerter og hjerteinfarkt, meldte seg frivillig til en behandling som brukte genredigering etter at kolesterolsenkende medisiner ikke klarte å senke kolesterolet deres så lavt som kardiologene anbefalte.

Kolesterol er et voksaktig stoff som finnes i blodcellene dine. Det er nødvendig for kroppen din for å bygge sunne celler og lage vitamin D og hormoner. Imidlertid fører høye nivåer av kolesterol i blodet til fettavleiringer i blodårene. Dette innsnevrer eller blokkerer arteriene, og øker risikoen for hjertesykdom eller slag, to ledende dødsårsaker i USA.

Ifølge Centers for Disease Control and Prevention (CDC), har nesten 2 av 5 voksne i USA høyt kolesterol.

Gitt alvoret i situasjonen har forskere og forskningspersonell utnyttet nye teknologier for å behandle dette problemet. I tillegg til livsstilsendringer som sunt kosthold og regelmessig trening, inkluderer tradisjonelle tilnærminger for å senke kolesterolnivåer medisiner som statiner, ezetimib og PCSK9‑hemmere. 

I de siste årene har genredigeringsteknologier vist lovende resultater i å adressere genetiske faktorer som bidrar til høye kolesterolnivåer, som skjedde i dette eksperimentet, som har vært ulikt alt som tidligere er prøvd på pasienter.

Genredigering eller genomredigering handler om å endre DNA-et til organismer som planter, dyr og bakterier. Disse teknologiene gjør det mulig for forskere å legge til, fjerne eller endre genetisk materiale på et bestemt sted i genomet. Forskere bruker genomredigering for å undersøke sykdommer som påvirker mennesker og utvikle behandlinger for å forebygge og behandle dem.

Selv om genomredigeringsteknologier ble utviklet for mange tiår siden, var det først de siste årene at CRISPR ble den populære teknikken for å redigere DNA. På grunn av at dette nye genomredigeringsverktøyet er billigere, enklere, raskere, mer effektivt og mer nøyaktig enn andre metoder, bruker mange forskere nå Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)-teknikken.

Klikk her for listen over de fem beste CRISPR-selskapene å investere i.

Genredigeringsbehandling reduserer kolesterol

Nå, i det siste eksperimentet, hadde Verve Therapeutics ti pasienter som deltok i studien i New Zealand og Storbritannia. Disse pasientene hadde en gjennomsnittsalder på 54 år og en genetisk abnormalitet kalt familiær hyperkolesterolemi (FH) som påvirker rundt én million mennesker i USA. 

Ledet av Verve sin administrerende direktør, Dr. Sekar Kathiresan, fikk pasientene i denne nye studien en enkelt infusjon av mikroskopiske lipidnanopartikler som inneholdt en molekylær fabrikk. Denne molekylære fabrikken er ment å redigere et spesifikt gen i leveren, stedet for kolesterolsyntese. 

Dette genet er PCSK9, som er ansvarlig for å øke den dårlige typen kolesterol, dvs. LDL (low-density lipoprotein)-kolesterol. Behandlingen brukte en ny og mer presis form for CRISPR kalt base‑redigering for å inaktivere PCSK9.

I dette eksperimentet var idéen å blokkere PCSK9‑genet ved å frakte lipidnanopartiklene direkte til leveren gjennom blodet. Når de kommer inn i leverceller og åpner seg for å avdekke to molekyler, styrer det ene DNA-et til å lage et genredigeringsverktøy mens det andre er en guide som tar dette verktøyet til PCSK9‑genet som skal redigeres.

Settes av mange som «nesten som science fiction», slår den enkeltstående kolesterolsenkende behandlingen av PCSK9‑genet av for livslang beskyttelse mot hjertesykdom. Ifølge Verve er dette den «første noen gang dokumenterte» omskrivningen av en enkelt DNA‑bokstav i menneskelig lever med klinisk effekt. 

“Det er et gjennombrudd å ha vist i mennesker at in vivo base‑redigering fungerer effektivt i leveren.”

– Gerald Schwank, en genredigeringsforsker ved Universitetet i Zürich (ikke involvert i den kliniske studien)

Under den lille studien fikk pasientene ikke samme dose, men varierende nivåer. De som fikk lavere doser så ikke mye resultat. Imidlertid hadde tre pasienter som fikk de høyeste dosene en betydelig nedgang i LDL‑nivåene. Den høyeste dosen førte til en reduksjon på 55 %, og den nest høyeste dosen hadde en reduksjon på 39 % og 48 %.

“Dette er en strategi som kan være revolusjonerende. Men vi må sørge for at den er trygg.”

– Karol Watson, en kardiolog ved UCLA

Hvis vi ser på de som fikk de høyere dosene, viser studien at de hadde influensaliknende symptomer i noen timer. Blant disse hadde to pasienter alvorlige bivirkninger; én pasient fikk et hjertestans litt over en måned etter infusjonen, mens den andre fikk et hjerteinfarkt dagen etter infusjonen. Det ble vist post‑mortem at den første hadde mange av sine koronararterier blokkert, mens den andre opplevde brystsmerter men rapporterte det ikke. Den uavhengige datadatasikkerhets‑ og overvåkingskomiteen for studien betraktet disse hendelsene som et resultat av pasientens underliggende alvorlige hjertesykdom og bestemte seg for å fortsette studien.

Selskapet planlegger å inkludere flere pasienter i studien neste år og ha en større studie som starter i 2025. Sent i fjor pause USAs Food and Drug Administration (FDA) studiens start, men løftet den opp i år, slik at Verve Therapeutics kan begynne å rekruttere pasienter i USA også. Den amerikanske regulatoren ga grønt lys etter at selskapet delte innsikt og data om at genredigering ikke endrer DNA i sæd‑ og eggceller. 

Den lovende fremtiden for genredigering i forebyggende kardiologi

For et tiår siden, da forskere begynte å studere problemet, oppdaget de sjeldne men sunne individer med umulig lave kolesterolnivåer på grunn av det muterte og ikke‑funksjonelle PCSK9‑genet, noe som førte til at disse personene var beskyttet mot hjertesykdom. Dette førte til utviklingen av antistoffer som blokkerer PCSK9, som pasienter injiserte selv én gang i uken. Over årene utviklet dette seg til RNA‑injeksjoner som ble gitt to ganger i året for å hindre at genet ble laget.

En studie tidlig i 2018 fra Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania fant at ved bruk av base‑redigering kan vi etterligne de beskyttende effektene av en genetisk mutasjon — tap av funksjon i genen for ANGPTL3, som senker kolesterolnivåer og risiko for hjertesykdom.

Ifølge kardiologer og genredigeringseksperter har disse behandlingene potensial til å transformere forebyggende kardiologi.

“Selv for erfarne veteraner i dette feltet som meg, er dette en dag vi vil se tilbake på. Jeg ser i dag som å krysse Rubicon på en god måte. Dette er ikke et lite skritt. Det er et sprang inn i nytt territorium.”

– Fyodor D. Urnov, en genredigerer ved Innovative Genomics Institute i Berkeley, California

Resultatene fra dette eksperimentet kan være svært gunstige for millioner av pasienter over hele verden som sliter med hjertesykdom, som fortsatt er en ledende dødsårsak. Bare i USA ser vi over 800 000 personer som får hjerteinfarkt hvert år.

De lovende dataene fra studien og potensialet i behandlingen førte til at farmasøytgiganten Eli Lilly bidro med 60 millioner dollar for å samarbeide med Verve Therapeutics. Men det er ikke alt. Selskapet valgte også å kjøpe ytterligere rettigheter til Verves programmer for ytterligere 250 millioner dollar. 

Eli Lillys sjef for vitenskap og medisinsk, Dr. Daniel Skovronsky, uttalte i et intervju at inntil nå ble genredigering sett på som en behandling som kun skulle brukes for «svært sjeldne sykdommer hvor det ikke finnes annen behandling». Men den kan nå brukes for mer vanlige sykdommer, forutsatt at teknikken kan gjøres «trygg og bredt tilgjengelig».

Denne behandlingen kan være ekstremt gunstig for yngre personer, spesielt med genetisk høyt kolesterol og svært høy livstidsrisiko. Tidlig genredigering hos yngre pasienter kan forhindre at arteriene blir harde. «Det kan bli et utrolig medikament», sa Dr. Martha Gulati, direktør for forebyggende kardiologi ved Smidt Heart Institute ved Cedars‑Sinai Medical Center i Los Angeles. Hun var ikke involvert i studien og er president for American Society for Preventive Cardiology. Imidlertid er dette langt inn i fremtiden da det fortsatt må sees om genredigering er trygg, vellykket og har varige effekter.

Så, selv om det er spennende, er sikkerhet fortsatt hovedbekymringen, med eksperter som snakker om av‑off‑target‑effekter av behandlingen, som innebærer utilsiktet redigering av gener som potensielt kan forårsake helseproblemer som kreft, og dermed presenterer mange usikkerheter. Imidlertid, ifølge selskapet, oppdaget de ingen av‑off‑target‑redigering i menneskelige leverceller, og risikoen er svært lav. 

Den første pasienten ble behandlet for bare seks måneder siden, selv om en tidligere studie på aper varte i to og et halvt år, senket dårlig kolesterol med opptil 69 % og viste vedvarende resultater. Det er også bekymringer om behandlingskostnaden, gitt at noen godkjente gen‑terapier har prislapper i millionklassen. 

Når alt er sagt, har resultatene vært ganske imponerende og spennende, med den bemerkelsesverdige behandlingen som har potensial til å tilby en kraftig ny måte å forebygge hjerteinfarkt og slag på. Dette er tydeligvis bare begynnelsen, ettersom flere studier i et bredere spekter av pasienter fortsatt må gjennomføres. 

Klikk her for å lære hvor lovende genredigeringsmarkedet sannsynligvis vil være innen 2030.

Selskaper som takler kolesterolproblemet via unike forskningsintensive metoder

La oss nå se på noen fremtredende navn som forsker på å takle dette alvorlige kolesterolproblemet hos voksne og yngre generasjoner med nye metoder. 

#1. Amgen

Bioteknologiselskapet utvikler og produserer ulike humane terapier og er kjent for sitt arbeid innen kardiovaskulære sykdommer. Tilbake i 2015 godkjente FDA godkjente Amgens kolesterolsenkende medikament kalt Repatha Injection som hemmer PCSK9. I 2021 fikk Repatha FDA‑godkjenning for å redusere dårlig kolesterol hos pediatriske pasienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (HeFH).

Med en markedsverdi på 151,9 milliarder dollar, handles AMGN‑aksjene til $283,90, opp 8 % i år. Selskapet rapporterte inntekter for de siste tolv månedene (TTM) på 26,833 milliarder dollar, med EPS (TTM) på 14,07, P/E (TTM) på 20,18 og ROE (TTM) på 133,80 %. Amgen (AMGN ) betaler også en utbytteavkastning på 3,17 %.

#2. Regeneron Pharmaceuticals

Regeneron er involvert i utviklingen av legemidler som retter seg mot PCSK9 for å redusere LDL‑kolesterol. I 2021 godkjente FDA Evkeeza for å behandle voksne og pediatriske pasienter med en sjelden, arvelig form for høyt kolesterol. Tidligere i år godkjente den føderale etaten utvidet bruk av legemidlet hos barn i alderen 5 til 11 år også.

Med en markedsverdi på 92,55 milliarder dollar, handles REGN‑aksjene til $849,53, opp 17,75 % i år. Selskapet rapporterte inntekter for de siste tolv månedene (TTM) på 13,097 milliarder dollar, med EPS (TTM) på 35,05, P/E (TTM) på 24,24 og ROE (TTM) på 17,22 %.

#3. AstraZeneca

Farmasøytisk selskap, med fokus på kardiovaskulære og metabolske sykdommer, avslørte i fjor at deres AZD8233 reduserte LDL‑kolesterolnivåene med 73 %. I år signerte AstraZeneca (AZN ) en treårig avtale med kinesisk biotek for å jobbe med nye legemidler som retter seg mot hyperkolesterolemi.

Med en markedsverdi på 206,14 milliarder dollar, handles AZN‑aksjene til $67,40, ned 1,92 % i år. Selskapet rapporterte inntekter for de siste tolv månedene (TTM) på 44,99 milliarder dollar, med EPS (TTM) på 1,89, P/E (TTM) på 35,19 og ROE (TTM) på 16,30 %. AstraZeneca betaler også en utbytteavkastning på 2,18 %.

#4. Pfizer 

Det farmasøytiske gigant har vært involvert i forskning relatert til kolesterolsenkende legemidler og kunngjorde i 2021 toppresultatene fra fase‑2b‑studien av sin undersøkelser antisense‑terapi kalt vupanorsen for å senke ikke‑high‑density lipoprotein‑kolesterol.

Med en markedsverdi på 160,4 milliarder dollar, handles PFE‑aksjene til $28,50, ned 44,56 % i år. Selskapet rapporterte inntekter for de siste tolv månedene (TTM) på 68,538 milliarder dollar, med EPS (TTM) på 1,82, P/E (TTM) på 15,6 og ROE (TTM) på 11,05 %. Pfizer (PFE ) betaler også en utbytteavkastning på 5,91 %.

#5. Novartis

Dette globale helsevesen‑selskapet har vært involvert i forskning og utvikling innen kolesterolhåndtering. I august i år presenterte Novartis nye langsiktige Leqvio (inclisiran)-data som demonstrerte konsistent effekt og sikkerhet i å redusere LDL‑kolesterol utover seks år med behandling når den brukes to ganger i året i tillegg til statinbehandling.

Med en markedsverdi på 224,445 milliarder dollar, handles NVS‑aksjene til $98,87, opp 8,63 % i 2023. Selskapet rapporterte inntekter for de siste tolv månedene (TTM) på 47,885 milliarder dollar, med EPS (TTM) på 3,59, P/E (TTM) på 27,42 og ROE (TTM) på 14,94 %. Novartis betaler også en utbytteavkastning på 3,55 %.

Andre selskaper som arbeider innen dette området er farmasøytisk selskap Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), biopharmasøytisk selskap Esperion Therapeutics og Merck & Co., blant mange flere.

Alt i alt, etter hvert som det vitenskapelige fellesskapet fortsetter å utforske de fullstendige implikasjonene av dette gjennombruddet, blir løftet om genredigering i medisin stadig tydeligere.

Klikk her for å lære alt om investering i genomikk og CRISPR.