Ny genredigeringsterapi kan bekjempe høyt kolesterol

En rapport fra det Massachusetts-baserte bioteknologiselskapet Verve Therapeutics viste at genredigering kan redusere kolesterolnivået merkbart hos pasienter, og det trygt. Selskapet delte resultater fra den eksperimentelle kolesterol-senkende behandlingen som brukte genredigering på et møte i American Heart Association. 

Dette var en del av et eksperiment der en håndfull pasienter med alvorlig hjertesykdom som forårsaket brystsmerte og hjerteinfarkt frivillig deltok i en behandling som brukte genredigering etter at kolesterol-senkende legemidler ikke klarte å senke deres kolesterol så lavt som anbefalt av kardiologer.

Kolesterol er en voksaktig substans som finnes i cellene i blodet ditt. Det trengs av kroppen for å bygge sunne celler og produsere vitamin D og hormoner. Men høye nivåer av kolesterol i blodet utvikler fettavleiringer i blodårene dine. Dette snevrer eller blokkerer arteriene dine, og øker risikoen for hjertesykdom eller slag, som er to av de ledende dødsårsakene i USA.

Ifølge Centers for Disease Control and Prevention (CDC), har nesten 2 av 5 voksne i USA høyt kolesterol.

Gitt alvorligheten av situasjonen, har forskere og forskningspersoner utnyttet nye teknologier for å behandle dette problemet. Foruten livsstilsendringer i form av sunn kost og regelmessig trening, inkluderer de tradisjonelle tilnærmingene til å senke kolesterolnivået legemidler som statiner, ezetimib og PCSK9-hemmere. 

I de senere årene har genredigeringsteknologier vist løft i å håndtere genetiske faktorer som bidrar til høye kolesterolnivåer, som skjedde i dette eksperimentet, som har vært ulikt noe som er prøvd på pasienter før.

Genredigering eller genomredigering handler om å endre DNA hos organismer som planter, dyr og bakterier. Disse teknologiene lar forskerne legge til, fjerne eller endre genetisk materiale på et bestemt sted i genomet. Forskere bruker genomredigering til å undersøke sykdommer som rammer mennesker og utvikle behandlinger for å forebygge og behandle dem.

Selv om genomredigeringsteknologier ble utviklet for mange tiår siden, var det ikke før nylig at CRISPR oppstod som den populære teknikken for å redigere DNA. På grunn av at denne nye genomredigeringverktøyet er billigere, enklere, raskere, mer effektivt og mer nøyaktig enn andre metoder, bruker mange forskere nå Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)-teknikken.

Klikk her for å se listen over de fem beste CRISPR-selskapene å investere i.

Genredigeringsterapi senker kolesterol

Nå, i det siste eksperimentet, hadde Verve Therapeutics ti pasienter som deltok i studien i New Zealand og Storbritannia. Disse pasientene hadde en gjennomsnittsalder på 54 år og en genetisk abnormalitet kalt familiær hyperkolesterolemi (FH) som rammer rundt en million mennesker i USA. 

Ledet av Verves administrerende direktør, Dr. Sekar Kathiresan, i denne nye studien, fikk pasientene en enkelt infusjon av mikroskopiske lipidnanopartikler som inneholdt en molekylær fabrikk inni dem. Denne molekylære fabrikken skulle redigere et bestemt gen i leveren, der kolesterol syntesen skjer. 

Dette genet er PCSK9, som er ansvarlig for å øke det dårlige kolesterol, dvs. LDL (lavt tett lipoprotein) kolesterol. Behandlingen brukte en ny og mer presis form for CRISPR kalt base redigering for å inaktivere PCSK9.

I dette eksperimentet var ideen å blokkere dette PCSK9-genet ved å frakte lipidnanopartiklene direkte til leveren gjennom blodet. Når de kommer inn i leverceller og åpner seg for å avsløre to molekyler, en som retter DNA for å lage et redigeringsverktøy, og en annen som er en guide som tar dette verktøyet til PCSK9-genet som krever redigering.

Sett av mange som “nærmest som vitenskapsfiksjon”, blir den enkelt kolesterol-senkende behandlingen av PCSK9-genet for livslang beskyttelse mot hjertesykdom. Ifølge Verve er dette den “første bevis” for å omskrive en enkelt DNA-bokstav i menneskelever og ha en klinisk effekt. 

“Det er en gjennombrudd å ha vist i mennesker at in vivo base redigering fungerer effektivt i leveren.”

– Gerald Schwank, en genredigeringforsker ved Universitetet i Zürich (ikke involvert i den kliniske studien)

Under den små studien, mottok pasientene ikke samme dosen, men varierende nivåer. De som mottok lavere doser så ikke mange resultater. Men tre pasienter som mottok de høyeste dosene hadde sine LDL-nivåer redusert betydelig. Den høyeste dosen så en reduksjon på 55%, og den neste høyeste dosen hadde en reduksjon på 39% og 48%.

“Dette er en strategi som kan være revolusjonerende. Men vi må sikre oss at det er trygt.”

– Karol Watson, en kardiolog ved UCLA

Hvis vi ser på de som mottok de høyere dosene, viser studien at de hadde influensa-lignende symptomer i noen timer. Blant disse hadde to pasienter alvorlige bivirkninger; en pasient led en hjerteinfarkt bare over en måned etter å ha mottatt infusjonen, mens den andre pasienten hadde et hjerteinfarkt dagen etter infusjonen. Det ble vist post mortem at den førstnevnte hadde mange av hans koronararterer blokkert, mens den sistnevnte opplevde brystsmerte, men rapporterte det ikke. Den uavhengige datasikkerhets- og overvåkingsstyret for studien anså disse hendelsene som en følge av pasientens underliggende alvorlige hjertesykdom og bestemte seg for å fortsette studien.

Selskapet planlegger å rekruttere flere pasienter i sin studie neste år og har en større studie som starter i 2025. I fjor pause det amerikanske legemiddelverket (FDA) starten av studien, bare for å løfte den i år, og tillot Verve Therapeutics å starte å rekruttere pasienter i USA også. Den amerikanske regulatoren ga grønt lys etter at selskapet delte innsikt og data om at genredigering ikke endrer DNA i sperm- og eggceller. 

Den lovende fremtiden for genredigering i forebyggende kardiologi

For ti år siden, da forskerne begynte å studere problemet, oppdaget de sjeldne, men sunne individer med usedvanlig lave kolesterolnivåer på grunn av det muterte og ikke-funksjonelle PCSK9-genet, som resulterte i at disse personene var beskyttet mot hjertesykdom. Dette ledet til skapingen av antistoffer for å blokkere PCSK9 som pasientene injiserte selv en gang i uken. Over årene ledet utviklingen til RNA-injeksjoner som ble tatt to ganger årlig for å forhindre at genet ble laget.

Det er slik at, selv etter å ha blitt diagnostisert med hjertesykdom, tar mindre enn 60% av pasientene en statin, og bare en fjerdedel tar en av de mer effektive, høyintensive statinene. Nåværende behandling innebærer å ta daglige piller og intermittent injeksjoner i årevis, og legger en tung byrde ikke bare på pasientene, men også på leverandører og helsevesenet, merket Andrew Bellinger, chief scientific officer i Verve Therapeutics. Derfor er det interesse og fokus på genredigering som en enkelt behandling og en livslang respons. 

En studie tidlig i 2018 fra Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania fant at ved å bruke base redigering, kan vi etterligne de beskyttende effektene av en genetisk mutasjon — tap av funksjon i genet for ANGPTL3, som senker kolesterolnivå og hjertesykdomrisiko. 

Ifølge kardiologer og genredigeringsekspertene har disse behandlingene potensialet til å transformere forebyggende kardiologi.

“Selv for erfarne veteraner i dette feltet som meg selv, er dette en dag vi vil se tilbake på. Jeg ser i dag på det som å krysse en Rubicon på en god måte. Dette er ikke et lite skritt. Det er et sprang inn i nytt territorium.”

– Fyodor D. Urnov, en genredigerer ved Innovative Genomics Institute i Berkeley, California

Funnene fra dette eksperimentet kan være svært nyttige for millioner av pasienter over hele verden som slåss med hjertesykdom, som fortsatt er en ledende dødsårsak. I USA alene ser vi over 800 000 mennesker som får hjerteinfarkt hvert år.

De lovende dataene fra studien og potensialet for behandlingen ledet det farmasøytiske giganten Eli Lilly til å bidra med 60 millioner dollar for å samarbeide med Verve Therapeutics. Men dette er ikke alt. Selskapet valgte også å kjøpe ytterligere rettigheter til Verves programmer for ytterligere 250 millioner dollar. 

Eli Lillys chief scientific og medisinske direktør, Dr. Daniel Skovronsky, uttalte i et intervju at frem til nå har genredigering vært sett på som en behandling som bare burde reserveres for “svært sjeldne sykdommer hvor det ikke finnes noen annen behandling.” Men nå kan det brukes for mer vanlige sykdommer, forutsatt at denne teknikken kan gjøres “trygg og vidt tilgjengelig.”

Denne behandlingen kan være svært nyttig for yngre mennesker, spesielt med genetisk høye kolesterolnivåer og svært høye livslange risikoer. Tidlig genredigering hos yngre pasienter kan forhindre at arterier hardner. “Det kan være en fantastisk medisin,” sa Dr. Martha Gulati, direktør for forebyggende kardiologi ved Smidt Heart Institute of Cedars-Sinai Medical Center i Los Angeles. Hun var ikke involvert i studien og er president for American Society for Preventive Cardiology. Men dette er langt inn i fremtiden, da det fortsatt må sees om genredigering er trygg, suksessfull og har varige effekter.

Så, mens det er spennende, er sikkerhet fortsatt det primære bekymringen, med eksperter som snakker om de uønskede effektene av behandlingen, som inkluderer uønsket redigering av gener som kan potensielt forårsake helseproblemer som kreft, og presenterer mange usikkerheter her. Men ifølge selskapet, har de ikke detektert noen uønsket redigering i menneskelige leverceller, og risikoen er svært lav. 

Den første pasienten ble behandlet for bare seks måneder siden, selv om en tidligere studie på aper varte i to og en halv år, reduserte dårlig kolesterol med opptil 69 prosent, og viste varige resultater. Det er også bekymringer om behandlingens kostnad, med tanke på at noen godkjente genbehandlinger har prislapper på millioner. 

Likevel har resultatene vært ganske imponerende og spennende, med den bemerkelsesverdige behandlingen som har potensialet til å gi en kraftig ny måte å forebygge hjerteinfarkt og slag. Dette er tydeligvis bare begynnelsen, da flere studier i en bredere rekke av pasienter fortsatt må gjennomføres. 

Klikk her for å lære hvordan lovende genredigeringmarkedet sannsynligvis vil være i 2030.

Selskaper som bekjemper kolesterolproblemet via unike forskningsintensive midler

Nå, la oss se på noen fremtredende navn som forsker på å løse dette alvorlige problemet med kolesterol hos voksne og yngre generasjoner med nye midler. 

#1. Amgen

Det bioteknologiske selskapet utvikler og produserer forskjellige humant terapeutiske midler og er kjent for sitt arbeid med kardiovaskulære sykdommer. Tilbake i 2015 godkjente FDA Amgens kolesterol-senkende legemiddel som heter Repatha Injection som hemmer PCSK9. I 2021 fikk Repatha FDA-godkjenning for å senke dårlig kolesterol hos pediatriske pasienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (HeFH). 

Med en markedskapitalisering på 151,9 milliarder dollar, handler AMGN-aksjene på 283,90 dollar, opp 8% i år. Selskapet rapporterte inntekt i løpet av de siste tolv månedene (TTM) på 26,833 milliarder dollar, mens de hadde EPS (TTM) på 14,07, P/E (TTM) på 20,18 og ROE (TTM) på 133,80%. Amgen betaler også en utbytteavkastning på 3,17%.

#2. Regeneron Pharmaceuticals

Regeneron er involvert i utviklingen av legemidler som målretter PCSK9 for å senke LDL-kolesterol. I 2021 godkjente FDA Evkeeza for å behandle voksne og pediatriske pasienter med en sjelden, arvet form for høyt kolesterol. Tidligere i år godkjente den føderale agenturen den utvidede bruken av legemidlet hos barn i alderen 5 til 11 år også.

Med en markedskapitalisering på 92,55 milliarder dollar, handler REGN-aksjene på 849,53 dollar, opp 17,75% i år. Selskapet rapporterte inntekt i løpet av de siste tolv månedene (TTM) på 13,097 milliarder dollar, mens de hadde EPS (TTM) på 35,05, P/E (TTM) på 24,24 og ROE (TTM) på 17,22%. 

#3. AstraZeneca

Det farmasøytiske selskapet, med fokus på kardiovaskulære og metabolske sykdommer, avslørte i fjor at deres AZD8233 reduserte LDL-kolesterolnivå med 73%. I år inngikk AstraZeneca en treårsavtale med et kinesisk bioteknologiselskap for å arbeide med nye legemidler som målretter hyperkolesterolemi.

Med en markedskapitalisering på 206,14 milliarder dollar, handler AZN-aksjene på 67,40 dollar, ned 1,92% i år. Selskapet rapporterte inntekt i løpet av de siste tolv månedene (TTM) på 44,99 milliarder dollar, mens de hadde EPS (TTM) på 1,89, P/E (TTM) på 35,19 og ROE (TTM) på 16,30%. AstraZeneca betaler også en utbytteavkastning på 2,18%.

#4. Pfizer 

Det farmasøytiske giganten har vært involvert i forskning relatert til kolesterol-senkende legemidler og annonserte i 2021 topline-resultater fra fase 2b-studien av deres undersøkende antisense-terapi kalt vupanorsen for å senke ikke-høytdensitetslipoprotein-kolesterol.

Med en markedskapitalisering på 160,4 milliarder dollar, handler PFE-aksjene på 28,50 dollar, ned 44,56% i år. Selskapet rapporterte inntekt i løpet av de siste tolv månedene (TTM) på 68,538 milliarder dollar, mens de hadde EPS (TTM) på 1,82, P/E (TTM) på 15,6 og ROE (TTM) på 11,05%. Pfizer betaler også en utbytteavkastning på 5,91%.

#5. Novartis

Dette globale helsevesenet har vært involvert i forskning og utvikling på feltet kolesterolhåndtering. I august i år presenterte Novartis nye langtidsdata for Leqvio (inclisiran) som viste konsistent effektivitet og sikkerhet i å senke LDL-kolesterol i mer enn seks år når det brukes to ganger om året i tillegg til statin-behandling.

Med en markedskapitalisering på 224,445 milliarder dollar, handler NVS-aksjene på 98,87 dollar, opp 8,63% i 2023. Selskapet rapporterte inntekt i løpet av de siste tolv månedene (TTM) på 47,885 milliarder dollar, mens de hadde EPS (TTM) på 3,59, P/E (TTM) på 27,42 og ROE (TTM) på 14,94%. Novartis betaler også en utbytteavkastning på 3,55%.

Andre selskaper som arbeider i dette området er farmasøytiske selskaper som Sanofi, bioteknologiselskapet Esperion Therapeutics og Merck & Co., blant mange flere.

Samlet sett, mens det vitenskapelige samfunnet fortsetter å utforske de fulle implikasjonene av dette gjennombruddet, blir løftene i genredigering i medisin stadig mer tydelig.

Klikk her for å lære alt om å investere i genomikk og CRISPR.