Zal IL-11 Controle Op Een Dag De Menselijke Levensduur Verlengen? Vroege Resultaten Zijn Veelbelovend

De sleutel tot ouderdom

Lang gezien als een onvermijdelijkheid of slechts de uitdrukking van de ophoping van oxidatie‑ en genetische schade, wordt veroudering steeds meer begrepen als een biologisch programma genaamd senescentie, gereguleerd door onze genen.

Zo hebben studies aangetoond dat bij alle zoogdier‑soorten elk ongeveer een miljard hartslagen per levensduur heeft. Het is dan ook niet verrassend dat de gezondheid van ons hart een cruciale factor is voor een langere levensduur, zoals besproken in “Nieuw onderzoek onthult de integrale rol van cardio‑fitheid bij het verbeteren van gezondheid en levensduur.”

Dit verandert ons perspectief op levensduur radicaal. Als het een programma is, kunnen we het misschien vertragen of opnieuw programmeren. Vooral nu we eindelijk de analytische tools hebben om echt te begrijpen wat er in onze cellen gebeurt, met het volledige spectrum van multi‑omics (genomics, transcriptomics, proteomics, enz.).

Dit heeft de weg vrijgemaakt voor talrijke studies over hoe de levensduur van diermodellen kan worden verlengd, en hoe dit op mensen kan worden toegepast. In “Innovatieve benaderingen om de menselijke levensduur te verbeteren” verkenden we een paar opties:

• Senolytica, geneesmiddelen die senescente cellen selectief doden.
• Optimalisatie van het microbioom (het ecosysteem van bacteriën in ons lichaam).
• Vermindering van ontsteking en verbetering van mitochondriale functies.
• Extreme calorierestrictie (ECR).

We bespraken ook anti‑verouderings therapieën zoals epigenetische verjonging en telomeer‑reset in “Veroudering is een onderdeel van het leven – dat betekent niet dat we er geen strijd tegen kunnen voeren”.

Genetische levensduur

Een concept dat een stap verder gaat, is genetische modificatie. Dit is uiteraard een zeer controversieel idee, want momenteel wordt menselijke genetische modificatie alleen als laatste redmiddel beschouwd, ethisch verantwoord alleen voor dodelijke genetische ziekten of kanker.

Hoe meer we genetische modificatie toepassen om levens te redden, hoe meer dit taboe afbrokkelt. Tegelijkertijd wordt steeds duidelijker dat bepaalde genetische wijzigingen onze levensduur radicaal kunnen verlengen.

Dit inzicht werd ontdekt door onderzoekers van de Duke–National University of Singapore Medical School, het National Heart Research Institute Singapore, het Max‑Delbrück‑Centrum voor Moleculaire Geneeskunde in de Helmholtz‑Associatie (Duitsland), het MRC Laboratory of Medical Science (VK) en de Universiteit van Melbourne (Australië).

In een in Nature gepubliceerde paper, “Inhibitie van IL‑11‑signaalweg verlengt de gezondheidsspanne en levensduur van zoogdieren”, ontdekten de onderzoekers dat genetisch gemodificeerde muizen hun levensduur met 25 % konden verlengen door slechts één gen te verwijderen.

Levensduur verlengen met genetische manipulatie

Een kernidee van de geprogrammeerde senescentietheorie is dat veroudering voornamelijk een gevolg is van biochemische programma’s in het lichaam. De redenen waarom zo’n mechanisme überhaupt zou bestaan, worden betwist, maar enkele voorgestelde redenen zijn:

• Het is een neveneffect van andere nuttige functies.
• Het is een evolutionair hulpmiddel om de populatie‑genetica te vernieuwen.
• De beperking van veroudering is irrelevant voor de overleving van de soort voorbij de piek‑reproductieve leeftijd.

Of veroudering nu een evolutionair instrument is om de genetische diversiteit van een soort te vergroten of niet, het betekent wel dat we dit programma kunnen overnemen en, op zijn minst, kunnen temperen.

Een belangrijke kanttekening is het onderscheid tussen een verlengde levensduur (langer overleven) en een verlengde gezondheidsspanne (meer jaren in goede gezondheid), want het is veel minder relevant om het leven louter omwille van de duur te verlengen.

Inhibitie van IL-11

IL‑11 is een pro‑inflammatoire cytokine van de IL‑6‑familie. Cytokinen zijn signaalproteïnen die helpen ontstekingen in je lichaam te reguleren. En we weten dat ontsteking een sleutelrol speelt in senescentie, met name de “ERK–AMPK–mTORC1‑as”, die initieel wordt geactiveerd door IL‑11.

Source: Nature

De onderzoekers wisten al dat IL‑11 met de leeftijd meer tot expressie komt en geassocieerd wordt met senescentie, en dat het verwijderen van het IL‑11‑gen het metabolisme bij muizen verbetert. Het verwijderen van het IL‑11‑gen verbeterde bovendien dramatisch de levensduur, vooral bij mannelijke muizen.

Source: Nature

De onderzoekers bestudeerden ook het effect van het remmen van IL‑11 bij verouderde muizen in plaats van het al bij de geboorte te verwijderen. Ze ontdekten dat de muizen lichaamsvet verloren, hun glucosemetabolisme verbeterde, hun spierkracht toenam en hun metabolisme over het algemeen flexibeler werd.

Uiteindelijk leefden muizen zonder het IL‑11‑gen niet alleen langer, maar waren ze ook veel gezonder, zelfs op jonge leeftijd.

De uniekheid van IL-11

Veel verouderingsroutes zijn bestudeerd en spelen allemaal een rol in het senescentie‑proces. IL‑11 is echter enigszins uniek omdat het behoorlijk upstream ligt ten opzichte van de meeste andere genen die bij veroudering betrokken zijn. Dit leidde de onderzoekers ertoe te veronderstellen dat IL‑11 via vele mechanismen tegelijk werkt.

En aangezien deze effecten een gedeeld mechanisme vormen onder niet alleen alle zoogdieren maar alle gewervelde dieren, bestaat een zeer goede kans dat het ook bij mensen werkt.

“We stellen dat de pleiotrope voordelen die we zien bij inhibitie van IL‑11 voortkomen uit de modulatie van meerdere verouderingsroutes (zoals ERK, AMPK, mTOR en JAK–STAT3), zoals gezien bij polyfarmacie in vliegen.

Inhibitie van IL‑11 verbeterde deterministische kenmerken van veroudering die gemeenschappelijk zijn onder gewervelden (zoals frailty en sarcopenie), wat generieke anti‑verouderingsvoordelen op organisterniveau aantoont.”

Een extra voordeel van IL‑11 als doelwit voor het “genezen” van veroudering is dat het veel makkelijker om te zetten in een remedie.

Dit komt omdat andere tot nu toe voorgestelde doelwitten op veroudering werken, maar geneesmiddelen die op deze processen inwerken vaak toxische bijwerkingen hebben, waardoor hun medische toepassingen sterk worden beperkt.

“Inhibitie van ERK of mTOR of activatie van AMPK door trametinib, rapamycine of metformine, respectievelijk, verlengt de levensduur in modelorganismen, en dergelijke middelen worden door sommigen voorgesteld voor gebruik bij mensen. Deze agentia hebben echter zowel on‑ als off‑target toxiciteiten, naast variabele – en soms nadelige – effecten op de gezondheidsspanne en ontsteking.

Onze data suggereren dat anti‑IL‑11‑therapie, die een geruststellend veiligheidsprofiel heeft en momenteel in vroege klinische onderzoeken voor fibro‑inflammatoire ziekten zit, een potentieel vertaalbare benadering is voor het verlengen van de menselijke gezondheidsspanne en levensduur.”

Potentiële impact

Anti‑verouderingsgeneesmiddelen

Zo’n studie is slechts het topje van de ijsberg in levensduuronderzoek. Steeds meer doelwitten voor innovatieve therapieën worden ontdekt en onderzocht.

De sleutelvraag zal zijn wat we met deze kennis gaan doen.

De meest directe weg is het vinden van chemische geneesmiddelen of biologische therapieën zoals antilichamen die de expressie van deze genen kunnen aanpassen. Bijvoorbeeld werden anti‑IL‑11‑antilichamen gebruikt om de cytokine bij oude muizen in deze studie te onderdrukken.

Dit zal paradoxaal gezien eerder bij dieren gebeuren dan bij mensen, bijvoorbeeld met Loyal’s kandidaat‑geneesmiddelen LOY‑001, LOY‑002 en LOY‑003 om de levensduur van honden te verlengen. Loyal is vergevorderd in klinische proeven en verwacht commercialisatie in 2025 en 2027.

Na verloop van tijd zullen waarschijnlijk complexere therapieën verschijnen die meerdere genen, waaronder IL‑11, tegelijk targeten, omdat ze vermoedelijk synergistisch werken. Het gelijktijdig aanpassen van verschillende metabole routes zal dus waarschijnlijk geen enkelvoudig, additief effect opleveren, maar eerder een multiplicatief effect.

Genetische engineering

Een meer controversiële benadering zou zijn om de menselijke genetica te wijzigen. Als een gen veroudering veroorzaakt, waarom zou je het niet verwijderen? Als een gen veroudering vermindert, waarom zou je de expressie dan niet tienvoudig verhogen?

Natuurlijk is het niet zo simpel. We staan nog maar aan het begin van het begrip van wat deze genen precies doen in het lichaam. Daarom zal elke radicale menselijke genetische engineering waarschijnlijk minstens een decennium buiten bereik blijven.

Dit is vooral het geval omdat de FDA veroudering beschouwt als een “natuurlijk proces” en daarom zeer terughoudend zal zijn om een behandeling goed te keuren, laat staan gen‑therapie. Elke therapie op dit gebied zal waarschijnlijk eerst moeten aantonen dat ze effectief is tegen concrete ziekten, zoals hypertensie, hartfalen, enz., die gerelateerd zijn aan veroudering, maar niet tegen “veroudering genezen”.

Impact van een verlengde levensduur

Zouden we erin slagen de levensduur te verlengen, dan zou dat enorme consequenties hebben.

Het eerste zou zijn dat we waarschijnlijk onze pensioenstelsels volledig moeten herzien. In landen met herverdeling zou de pensioenleeftijd drastisch moeten stijgen. En in landen met op investeringen gebaseerde pensioenen zou de berekening van de benodigde nestegg volledig veranderen.

Evenzo zou de manier waarop zo’n levensduurbehandeling wordt bereikt grote sociale impact hebben.

Als het een complexe en dure behandeling betreft, kan dit een serieuze sociale kloof veroorzaken, waarbij alleen de rijksten langer kunnen leven, wat de gezondheidskloof tussen sociale klassen en algemene ongelijkheidsproblemen verder vergroot.

Als de behandeling echter betaalbaar genoeg is, zou de vermindering van zorgkosten voor hypertensie, hartziekten, diabetes, enz., en uiteraard het uitstellen van de dood en het toevoegen van productieve jaren, waarschijnlijk volledige terugbetaling door de staat rechtvaardigen.

Ten slotte kan het verstrekkende culturele gevolgen hebben, doordat oudere bevolkingscohorten langer leven en zowel op de werkvloer als in de politiek invloedrijk blijven, waardoor westerse democratieën mogelijk evolueren naar een “gerontocratie” (regering door ouderen).

Investeren in levensduur

Levensduur is momenteel een nauwelijks ontwikkelende markt, grotendeels aangeraakt door therapieën in andere biotech‑domeinen, zoals kankergeneesmiddelen, stamcelonderzoek, enz.

Dit is desalniettemin misschien het ultieme biotech‑/farmaceutische product, met praktisch iedereen op aarde als potentiële enthousiaste consument, althans voor decennia, totdat iedereen van geboorte af genetisch gemodificeerd is om van dezelfde voordelen te profiteren.

U kunt investeren in levensduur‑gerelateerde bedrijven via tal van brokers, en u kunt hier, op securities.io, onze aanbevelingen vinden voor de beste brokers in de VS, Canada, Australië, het VK, en vele andere landen.

Als u niet geïnteresseerd bent in het selecteren van levensduur‑bedrijven, kunt u ook kijken naar ETF’s zoals de Global X Aging Population ETF (AGNG), ARK Genomic Revolution ETF (ARKG), of de Vanguard Health Care ETF (VHT) die een meer gediversifieerde blootstelling bieden om te profiteren van de groeiende levensduur‑industrie via gezondheids‑ en biotech‑exposure.

Of bekijk ons artikel over de “Top 5 bedrijven die oplossingen bieden voor een verhoogde menselijke levensduur”.

Levensduur bedrijven

1. Lassen Therapeutics

Zoals hierboven vermeld, wordt IL‑11 al onderzocht als een therapiedoelwit bij fibrose, door Lassen Therapeutics. Dit komt doordat IL‑11 niet alleen een mediator van veroudering is, maar ook van ontsteking via de ERK‑routes die tot fibrose leiden.

Source: Lassen Therapeutics

Lassen heeft een anti‑IL‑11‑antilichaam ontwikkeld om fibrose te behandelen. De therapie bevindt zich nu in fase 1 van klinische proeven voor twee ziekten: één van de ogen en één van de longen.

Het bedrijf werkt ook in de oncologie (kanker) aan een anti‑IL‑18‑antilichaam, dat de groei van bepaalde tumortypen zou kunnen verminderen die afhankelijk zijn van de ontsteking die IL‑18 veroorzaakt.

Source: Lassen Therapeutics

Natuurlijk zouden de resultaten in muizen die we hierboven bespraken anti‑IL‑11‑antilichamen een enorme markt in anti‑veroudering kunnen geven. Dit moet eerst in mensen worden bevestigd, maar in elk geval zal de lopende klinische proef voor fibrose het veiligheidsprofiel van het antilichaam verduidelijken.

Wordt anti‑IL‑11‑antilichaam door de FDA goedgekeurd voor fibrose, dan zou het relatief eenvoudig zijn om een nieuwe indicatie voor metabole ziekten te verkrijgen, vergeleken met het vanaf nul ontwikkelen van een nieuwe therapie.

Daarom zullen investeerders in Lassen Therapeutics waarschijnlijk vooral de fibrose‑markt meenemen in hun waardering, maar ze moeten ook in gedachten houden dat anti‑IL‑11‑antilichamen potentieel een veel interessantere therapie kunnen zijn voor andere ziekten, inclusief wellicht alle leeftijdsgerelateerde metabole aandoeningen.

2. Longeveron

Longeveron werkt aan celtherapieën voor het repareren van beschadigde weefsels, degeneratieve ziekten en de effecten van veroudering.

De belangrijkste technologie is Lomecel‑B™. Dit zijn cellen die worden verkregen uit het beenmerg van jonge donoren, geselecteerd en vervolgens massaal geproduceerd. Het zijn multipotente cellen, zogenaamde medicinale signaalcellen (MSC’s), met het vermogen om beschadigde en/of ontstoken weefsels te repareren.

Source: Longeveron

Een cruciale factor is de regulering van ontsteking via de cytokine‑route, dezelfde molecuulklasse waartoe IL‑11 behoort.

De pijplijn van het bedrijf richt zich op drie verschillende toepassingen voor Lomecel‑B:

• Hypoplastisch linkerventrikel‑syndroom (HLHS), een aangeboren geboorteafwijking.
• Alzheimer‑ziekte.
• Verouderings‑frailty, een laaggradige chronische pro‑inflammatoire toestand, los van normale verouderingsverschijnselen.

Vroege klinische proefresultaten lijken een stijgende overlevingskans voor HLHS aan te geven, een dosis‑afhankelijke verbetering van verouderings‑frailty, en een verbeterde cognitie en kwaliteit van leven bij Alzheimer‑patiënten.

Lomecel is een stamcel‑gebaseerde methode die streeft naar het omkeren van veroudering of het regenereren van beschadigde weefsels.

Deze benadering lijkt succesvol en toont aan dat veroudering ten minste gedeeltelijk kan worden gecorrigeerd door beschadigde cellen te vervangen door “verse” stamcellen.

We kunnen ons ook voorstellen dat in de toekomst genetisch gemodificeerde stamcellen kunnen worden ingezet om een nog grotere impact te hebben, naarmate we steeds meer leren over de rol van genen zoals IL‑11.