Waterbeer ‘Biostasis’-mechanisme kan sleutel zijn tot het verbeteren van de menselijke levensduur

Biostasis en de ondoodbare waterberen

Bij het bestuderen van biologie en geneeskunde zijn onderzoekers altijd geïnteresseerd geweest in het ontdekken van wat bij andere soorten ‘ontbreekt’ bij de mens. Tot nu toe omvatte dit bijvoorbeeld de kankerverstandigheid van haaien, de onsterfelijke kwal, het levensduurverhogende effect van calorierestrictie bij muizen en apen, en de regeneratievaardigheden van reptielen.

Een ander dier dat onderzoekers al decennialang intrigeert, is de “waterbeer”, “mosbiggetjes” of tardigrade. Dit is een groep van 1.100 soorten die nauw verwant zijn aan geleedpotigen (insecten, schaaldieren). Ze zijn zeer klein, minder dan 1 mm / 0,04 inch groot, en leven in waterrijke omgevingen in zand, mos, bloemplanten en zoet- en zoutwater.

Bron: Britannica

Wat de tardigrades speciaal maakt, is hun extreme weerstand tegen extreme omgevingscondities. Ze kunnen zichzelf in een biostaat, of “tun”-toestand, brengen, waarbij hun metabolisme slechts 0,01 % is van wat het onder normale omstandigheden is.

Dit vermogen om biostaat in te gaan geeft tardigrades extreme weerstand tegen uitdroging, waardoor ze jaren en uiteindelijk decennia kunnen wachten tot er weer water terugkomt.

Er is ook aangetoond dat ze een vacuüm van 8 dagen en 3 dagen in een zuurstofvrije helium‑atmosfeer overleven. Exemplaren hebben ook temperaturen overleefd tot -272 °C / -458 °F gedurende enkele uren, tot -190 °C / -310 °F (vloeibare lucht) gedurende 21 maanden, en tot 148 °C / 300 °F.

Dus het is geen verrassing dat zelfs een fractie van deze buitengewone veerkracht via biostaat, toegepast op mensen, de menselijke gezondheid radicaal zou kunnen veranderen en mogelijk de levensduur.

Biostaat-eiwitten

Onderzoekers Silvia Sanchez-Martinez en Thomas Boothby van de Universiteit van Wyoming hebben ontdekt dat de veerkracht van tardigrades mogelijk wordt aangedreven door specifieke eiwitten genaamd CAHS (Cytoplasmic Abundant Heat Soluble).

In een recent gepubliceerd artikel getiteld “Labile assembly of a tardigrade protein induces biostasis” hebben ze aangetoond dat deze nieuw geïdentificeerde eiwitten het metabolisme doen vertragen, waardoor de tardigrades omstandigheden die te hard zijn om zonder biostaat te overleven, kunnen weerstaan.

Deze ontdekking bouwt voort op eerder onderzoek van dezelfde wetenschappers, waaruit blijkt dat tardigrade‑eiwitten kunnen worden gebruikt om het farmaceutische product menselijk bloedstollingsfactor VIII bij kamertemperatuur te stabiliseren en te bewaren. Dit is normaal een zeer fragiel molecuul dat degradeert zodra het niet binnen een nauwkeurig temperatuurbereik wordt gehouden.

Begrijpen van biostaat-eiwitten

Het onderzoek onderzocht een aantal zaken over deze eiwitten. Ten eerste probeerde men de eiwitsequentie te begrijpen die verantwoordelijk is voor de beschermende effecten. Ten tweede probeerde men te begrijpen hoe ze hun functie uitvoeren.

Ze ontdekten dat CAHS‑eiwitten een gel‑achtige structuur kunnen vormen. Wanneer opnieuw verdund, kan dit gel terugkeren naar een vloeibare toestand. Dit is waarschijnlijk het belangrijkste mechanisme dat CAHS‑eiwitten activeert in geval van uitdroging, de grootste bedreiging voor tardigrades in de natuur.

Ze ontdekten ook dat de CAHS‑eiwitten een “dumbbell” 3D‑configuratie hebben, en bestaan uit voornamelijk 3 delen.

Bron: Protein Science

De gelvormende mogelijkheden zijn voornamelijk gekoppeld aan β‑sheets met β‑sheet 3D‑structuurinteracties, wat leidt tot de vorming van complexe, buis‑achtige structuren.

Bron: Protein Science

Over het algemeen vertraagt het door de CAHS‑eiwitten van tardigrades gevormde gel het metabolisme van de cel van binnenuit. Ze toonden ook aan dat deze metabole vertraging, en geen ander effect, verantwoordelijk is voor de verhoogde overlevingskans.

Bron: Protein Science

Toepassen van de veerkracht van tardigrades via biostaat op mensen

CAHS‑eiwitten in menselijke cellen

De onderzoekers hebben ook menselijke cellen die in het laboratorium werden gekweekt genetisch gemodificeerd om een CAHS‑eiwit te produceren. Deze cellen toonden een verhoogde overlevingskans bij osmotische stress.

Bron: Protein Science

Ze bewezen zelfs dat dezelfde β‑sheet‑interacties en gelvormende eigenschappen die belangrijk zijn voor de overleving van tardigrades, ook verantwoordelijk waren voor de verhoogde weerstand van gemodificeerde menselijke cellen.

Tot slot hebben ze aangetoond dat de door het tardigrade‑eiwit geïnduceerde biostaat in menselijke cellen ook omkeerbaar was bij mensen.

Anti‑verouderings toepassingen

Veroudering wordt vaak geassocieerd met metabole activiteiten en oxidatie. Vooral wanneer dit gecombineerd wordt met cellulaire stress veroorzaakt door chemicaliën, verontreinigende stoffen of over het algemeen slechte omgevingscondities.

Dit wordt beschouwd als een van de belangrijkste redenen waarom het verminderen van de calorie‑inname de levensduur van veel organismen lijkt te verlengen.

Aangezien het lijkt dat CAHS‑eiwitten het metabolisme kunnen verlagen bij stress, zou dit ook kunnen helpen een van de belangrijkste oorzaken van veroudering te verminderen.

Biotechnologische toepassingen

Geneeskunde

Een andere potentiële toepassing van de CAHS‑eiwitten van tardigrades is het bewaren van farmaceutische biomoleculen en opgeslagen cellen. Wat eerder werd gedaan voor bloedstollingsfactor VIII zou mogelijk kunnen worden toegepast op medische behandelingen zo divers als mRNA‑vaccins, stamcellen, hormonen, geneesmiddelen, enz.

Mogelijk zou zelfs voedsel kunnen profiteren van deze eiwitten om hun houdbaarheid te verlengen zonder volledig te bevriezen of te koelen.

Landbouw

Omdat NAHS‑eiwitten sterke bescherming bieden tegen uitdroging, zouden ze ook kunnen worden gebruikt om de droogte‑weerstand van gewassen te verbeteren. De extra weerstand tegen extreme temperaturen kan ook in zekere mate op planten van toepassing zijn. Nu klimaatverandering de landbouw steeds meer beïnvloedt, zou dit een sterk nieuw segment van mogelijke toepassingen voor tardigrade‑eiwitten kunnen zijn.

Anti-Aging & levensduurbedrijven

1. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) is een gentherapiebedrijf met een focus op veroudering en het gebruik van het adeno‑geassocieerde virus (AAV) als vector voor het afleveren van genen. De focus op AAV stelt het bedrijf in staat zeer aanpasbare therapieën te ontwikkelen voor verschillende pathologieën en celtypen.

“Kleine verschillen in capside‑eiwitten kunnen de efficiëntie moduleren waarmee verschillende capsiden genen aan verschillende cellen afleveren, waardoor verschillende AAV‑capsiden kunnen worden geselecteerd om specifieke celtypen het meest effectief te targeten.”

De technologie wordt ook geleverd met een aan/uit ‘riboswitch’ die het aan de patiënt toegevoegde gen op aanvraag activeert, waardoor een extreem hoog niveau van controle over de gentherapie wordt geboden.

Het bedrijf is actief in 3 therapeutische gebieden: oogheelkunde, neurodegeneratieve aandoeningen (inclusief de ziekte van Parkinson) en speekselklierziekten.

In december 2023 ging MeiraGTx een koopovereenkomst van $415 M met Janssen aan voor haar behandeling van X‑gelinkte retinitis pigmentosa (XLRP). Het bedrijf heeft ook 2 andere lopende oogheelkundige klinische onderzoeken in samenwerking met Janssen.

Bron: MeiraGTX

Het extreme niveau van controle over de activering van de gentherapie van MeiraGTx‑technologie zou zeer relevant kunnen zijn voor toekomstige levensduurtherapieën.

Het zou kunnen helpen de risico’s van ongewenste bijwerkingen, die vaak de vooruitzichten van anti‑verouderingstherapieën belemmeren, te verminderen. Als het CAHS‑eiwit van tardigrades op menselijke cellen wordt toegepast, zou het kunnen zorgen dat ze “on‑demand” in specifieke weefsels tot expressie komen of reageren op bepaalde omstandigheden, waardoor medische en regelgevende risico’s afnemen.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage produceert meer dan 200 verschillende menselijke celtypen voor implantatie, beginnend met pluripotente cellen en gebruikmakend van een eigen geleide differentiatiemethode.

Lineage heeft 2 potentiële producten die vergevorderd zijn in fase 2 van klinische onderzoeken, en 3 andere in een eerder stadium.

Bron: Lineage

Het vlaggenschipproduct is OpRegen, in samenwerking met Genentech, dat oogproblemen behandelt, inclusief leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD). Lineage ontving van Genentech $50 M vooraf en komt in aanmerking voor $620 M aan mijlpaalbetalingen en dubbelecijferige royalty’s. De eerste proef behaalde ongekende retinale regeneratie bij 5 van de 12 patiënten.

Het tweede, meer geavanceerde programma is OPC1 (Oligodendrocytceltransplantaties) voor ruggenmergletsel. De behandeling zou het ruggenmerg kunnen beschermen en het aantal patiënten dat geen verbetering vertoont drastisch kunnen verminderen. De eerste resultaten zijn bemoedigend, waarbij veel patiënten sensaties terugkrijgen die ze zonder de behandeling waarschijnlijk niet zouden hebben.

Bron: Lineage

“Ik kon niet drinken, kon mezelf niet voeden, kon niet sms’en of vrijwel iets doen, ik bestond eigenlijk alleen maar. Ik leefde mijn leven niet, ik bestond alleen maar.” – Kris Boesen, OPC1‑patiënt

Als cellen met CAHS‑eiwitten inderdaad veerkrachtiger zijn (zelfs zonder de weerstand van tardigrades te evenaren), zou dit een nieuw terrein kunnen zijn voor het ontwikkelen van nieuwe anti‑verouderingsoplossingen en een aanvulling op de meer dan 200 menselijke celregels die al in de catalogus van Lineage Cell Therapeutics (LCTX ) staan.

3. Bayer Crop Sciences

Bayer Crop Sciences, dat samen met de farmaceutische tak de helft van de groep vormt, richt zich op innovaties rond zaden, eigenschappen en gewasbescherming.

Bron: Bayer

Het bedrijf is gedeeltelijk een gewasbeschermingsbedrijf, met een oplossingsspectrum dat herbiciden, fungiciden en insecticiden omvat. Het gewasbeschermingsmechanisme beschermt ongeveer 30 % van de wereldwijde opbrengsten, gelijk aan 550 miljoen ton voedsel die meer dan 2 miljard mensen kan voeden.

Het is ook een zeer innovatief bedrijf, met projecten die vrijwel elke mogelijke manier omvatten om planten en gewassen te verbeteren.

Zijn innovaties hebben de biotechnologiewetenschappers geholpen gerichte verbeteringen in het plant‑DNA aan te brengen. De oplossingen helpen onkruid te beheersen via ingebouwde herbicidetolerantie en helpen boeren het genetisch potentieel van hun zaden te behouden terwijl ze efficiënter groeien met aanzienlijk verminderde milieu‑impact.

Door droogte gerelateerde verliezen in de landbouw vertegenwoordigden een cumulatief verlies van $166  miljard tussen 1983‑2009. En prognoses waarschuwen dat klimaatverandering dit probleem kan verergeren.

Dus als blijkt dat CAHS‑eiwitten van tardigrades osmotic stress niet alleen in dierlijke maar ook in plantcellen kunnen verminderen, zou dit een interessant terrein kunnen zijn voor bedrijven zoals Bayer om droogte‑resistente gewassen te creëren via genetische manipulatie, toevoegend aan hun bestaande assortiment GM‑planten en R&D‑inspanningen op het gebied van genbewerking.