Biotechnologie
Nieuw obesitasmedicijn richt zich op vier hormonen voor superieur gewichtsverlies
De nieuwe geneesmiddelblockbusters
Sinds de effecten op gewichtsverlies goed bekend werden, heeft het diabetesmedicijn semaglutide, gecommercialiseerd door Novo Nordisk (NVO ) onder de merknaam Wegovy, de farmaceutische industrie op zijn kop gezet.
Sinds semaglutide bleek te helpen bij hartziekten en cardiovasculaire risico’s, ongeacht of de patiënt er al aan lijdt of niet, en of de patiënt diabeteus is of niet.
Toch is semaglutide verre van perfect, met bijwerkingen zoals misselijkheid die veel patiënten doen stoppen met het gebruik, ondanks de voordelen voor gewichtsverlies.
Dit heeft de weg vrijgemaakt voor een nieuwe stroom anti‑obesitasmedicijnen, die deze ziekte aanpakken door hormonen te reguleren die de bloedsuikerspiegel, eetlust en de stofwisseling van het lichaam beheersen.
Obesitas is een belangrijk volksgezondheidsprobleem, waarbij het leven van honderden miljoenen op het spel staat vanwege de risico’s die met obesitas gepaard gaan.
“Obesitas wordt geassocieerd met meer dan 180 verschillende ziekten, waaronder kanker, hart‑ en vaatziekten, artrose, leverziekte en type‑2‑diabetes, en treft meer dan 650 miljoen mensen wereldwijd.”
Krishna Kumar – Professor Chemie bij TUFT
Met een potentieel markt van $150 mrd om te veroveren, zou dit van groot belang moeten zijn voor investeerders, een onderwerp dat we bespraken in ons artikel “Topbedrijven in obesitasbehandelingen”.
Hormoongeneesmiddelen voor de behandeling van obesitas
Semaglutide & GLP-1
Semaglutide bootst een gewichtsgerelateerd hormoon genaamd GLP-1 (glucagon‑like peptide‑1) na. Het is een tamelijk complex molecuul, en het productieproces is niet eenvoudig, waardoor Novo Nordisk moeite heeft om de explosieve vraag in 2023 en 2024 bij te houden.
Bron: News Medical
De manier waarop het werkt is door een breed scala aan spijsverterings‑ en metabolisme‑mechanismen te reguleren, de insulineproductie in de alvleesklier te beïnvloeden, de bloedsuikerspiegel te reguleren, de spijsvertering te vertragen en de eetlust te verminderen.
(Als je meer details wilt, kun je een compilatie van wetenschappelijke publicaties over semaglutide in Science Direct.)
Helaas gaat het medicijn ook gepaard met enkele veelvoorkomende bijwerkingen.
“Het grootste probleem met GLP‑1‑geneesmiddelen is dat ze eenmaal per week moeten worden geïnjecteerd, en ze kunnen een zeer sterk misselijk gevoel veroorzaken. Tot wel 40 % van de mensen die deze geneesmiddelen gebruiken, stopt na de eerste maand.”
Krishna Kumar – Professor Chemie bij TUFTS
Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide (GIP)
GIP is een ander hormoon dat na het eten wordt vrijgegeven, waardoor we ons vol voelen na een maaltijd. GIP lijkt sterk op GLP‑1, en daarom werd een geneesmiddel ontwikkeld dat zowel de chemische structuur als de effecten van beide vertoont, tirzepatide. Gecommercialiseerd onder de merknamen Mounjaro (voor diabetes) en Zepbound (voor obesitas), wordt het geproduceerd door Ely Lilly (LLY ). Samen genereerden Mounjaro en Zepbound een totale omzet van $16,5 mrd in 2024.
Dit geneesmiddel heeft het voordeel van minder misselijkheid en kan daardoor een serieuze concurrent voor Wegovy zijn.
Glucagon
Deze trend om meer functies van andere hormonen toe te voegen aan de semaglutide‑chemische structuur is een blijvende.
Een ander product, retatrudide, ondergaat momenteel klinische proeven en heeft dat zojuist gedaan. Het heeft niet alleen GLP‑1‑ en GIP‑functies, maar werkt ook als glucagon, een ander nauw verwant hormoon. Aangezien elk van deze hormonen zijn eigen receptoren in menselijke cellen heeft, kan het gecombineerde effect beter worden verdragen en krachtiger zijn.
Dit wordt ook ontwikkeld door Eli Lilly, wat de solide positie van het bedrijf in de sector bevestigt.
De vroege klinische proef geeft aan dat het een nog groter haalbaar gewichtsverlies (tot 24 %) zou kunnen opleveren vergeleken met de oorspronkelijke GLP‑1‑geneesmiddelen (6‑15 %).
Waarom vier hormonen beter kunnen zijn dan één
Niet zo goed als chirurgie
Toch is de ultieme norm waaraan obesitasgeneesmiddelen moeten worden vergeleken, bariatrische chirurgie. Deze chirurgie verkleint de maag of omzeilt soms de maag om de hoeveelheid verteerd voedsel te verminderen.
Bron: Gleneagles Hospital
Hoewel zeer ingrijpend, kan bariatrische chirurgie een langdurig gewichtsverlies van tot 30 % bereiken, wat gepaard gaat met een radicale verbetering van talloze gezondheidsindicatoren en een algehele vermindering van de sterfte.
Als de combinatie van nog een en vervolgens twee extra metabole hormonen met de GLP‑1‑effecten betere resultaten oplevert, waarom dan niet vier proberen?
Peptide YY (PYY)
PYY is een molecuul dat door de darm wordt uitgescheiden nadat we een maaltijd hebben gegeten. De belangrijkste rol is om de eetlust te verminderen en het leegmaken van de maag te vertragen.
Interessanter nog, deze effecten worden gemedieerd door een geheel ander mechanisme dan zowel GLP‑1 als GIP.
Het zou zelfs een extra effect kunnen hebben van “vet verbranden, wat natuurlijk een van de meest gewenste uiteindelijke effecten van elk anti‑obesitasmedicijn is.”
Omdat PYY tot een volledig andere klasse hormonen behoort dan GLP‑1, GIP en glucagon, heeft het meer potentieel voor synergie met deze hormonen dan het toevoegen van nog een glucagon‑achtig hormoon aan het mengsel.
Deze richting van anti‑obesitasmedicijnontwikkeling is de richting die een team onderzoekers heeft genomen, met hun resultaten recent gepubliceerd in het Journal of the American Chemical Society1, onder de titel “Moleculair ontwerp van unimoleculaire tetra‑receptor agonisten”.
Een tetra‑receptor agonist bouwen
Omdat de PYY‑receptor tot een volledig andere klasse van eiwitten behoort, is er tot nu toe geen vooruitgang geboekt om deze te benutten voor het reguleren van de eetlust en het bestrijden van obesitas.
Dit is niet langer het geval, aangezien de onderzoekers chimerische peptiden publiceerden die de sequenties van GLP‑11, GIP, glucagon en PYY tegelijk kunnen bevatten, terwijl hun structurele integriteit behouden blijft.
Dit werd gedaan door twee peptide segmenten aan elkaar te verbinden, waardoor een nieuwe ‘tetra‑functionele’ klinische kandidaat ontstond.
Impact op toekomstige therapieën
Een belangrijk element is dat deze benadering kan leiden tot een obesitasbehandeling met geneesmiddelen die rekening houden met het feit dat verschillende mensen verschillende metabole en genetische profielen hebben.
“Een van de beperkingen van de huidige geneesmiddelen is dat individuele variatie, mogelijk inclusief hoe mensen doelreceptoren uitdrukken of reageren op hun overeenkomstige hormonen, kan leiden tot minder dan gewenste gewichtsverliesresultaten bij veel patiënten,”
Martin Beinborn – Professor Chemie bij TUFTS
Bijvoorbeeld, als een patiënt een ander profiel heeft voor het GLP‑1‑gen of de aanwezigheid van het eiwit in zijn cellen, kan Wegovy sterk uiteenlopende effecten hebben vergeleken met een andere patiënt.
Maar als er 4 verschillende mechanismen worden geactiveerd, langs 2 volledig verschillende klassen van eiwitten en receptoren, kunnen de effecten zowel consistenter als krachtiger zijn.
“Door vier verschillende hormoonreceptoren tegelijk te activeren, hopen we de kans te vergroten om dergelijke variatie te middelen met als doel een grotere en meer consistente algehele effectiviteit te bereiken.”
Martin Beinborn – Professor Chemie bij TUFTS
Een andere vraag over obesitasgeneesmiddelen is de aard van het lichaamsgewicht dat verloren gaat. Vet verliezen is wenselijk, maar spiermassa verliezen is dat niet.
“Dit kan verergerd worden door de neiging van patiënten om gewicht terug te winnen wanneer de behandeling wordt onderbroken, met een schommelend effect van zowel vet als spieren verliezen bij gewichtsverlies, maar alleen vet terugwinnen tijdens de rebound.
“Deze tweevoudige aanpak zal niet alleen helpen om het streefgewicht te bereiken en te behouden, maar kan ook helpen om bot- en spiermassa te behouden.”
Investeren in BioTech
Eli Lilly and Company
(LLY )
Na het verbazingwekkende succes van Novo Nordisk met Wegovy, hebben de concurrenten hard gewerkt om in te halen en een nog beter alternatief voor te stellen.
Een van hen is Eli Lilly, een andere prominente speler op de diabetesmedicijnmarkt, met uitgebreide ervaring in het werken met incretine-analogen, de klasse van moleculen waaronder GLP‑1, glucagon en GIP.
Eli Lilly is nu de marktleider in incretine-analogen in de VS, met 53,3 % van het marktaandeel van totale voorschriften. Dit heeft ertoe geleid dat het bedrijf een omzetgroei van 45 % jaar‑op‑jaar zag voor zijn kernproducten, die ook niet‑diabetes‑ en niet‑obesitasgerelateerde geneesmiddelen omvatten.
Bron: Eli Lilly
Zoals hierboven vermeld, is Mounjaro/Zepbound slechts een stap op de weg, met het extra effect van glucagon dat in de toekomst aan een nieuw product zal worden toegevoegd, als de klinische proeven goed verlopen.
Een ander potentieel nieuw belangrijk obesitasgeneesmiddel is orforglipron, een orale versie van GLP‑1, die gemakkelijker in te nemen zou zijn dan de huidige, op injecties gebaseerde.
Om aan de bijbehorende vraag naar deze sterke verkopen te voldoen, plant het bedrijf een drastische uitbreiding van zijn Amerikaanse productiecapaciteit, met in totaal $50 mrd aan geplande investeringen. Eli Lilly is ook van plan zijn R&D-uitgaven met 8 % te verhogen.
Het moet worden opgemerkt dat Eli Lilly een meer gediversifieerd bedrijf is dan Novo Nordisk, met onder andere een pijplijn voor Alzheimer, Parkinson, kanker, auto‑immuunziekten (Crohn, reumatoïde artritis, multiple sclerose), enz.
Bron: Eli Lilly
Dus terwijl obesitasgeneesmiddelen en diabetes de kern van de inkomsten van het bedrijf worden, moeten deze segmenten ook in overweging worden genomen door potentiële investeerders.
Laatste Eli Lilly (LLY) aandelennieuws en ontwikkelingen
Gerefereerde studie
1. Tristan C. Dinsmore, Jacob E. Cortigiano, Siyuan Xiang, Marina V. Spenciner, Alexandra R. Dobbins, Richard L. Zhao, Brett M. Waldman, Martin Beinborn, and Krishna Kumar. Moleculair ontwerp van unimoleculaire tetra‑receptor agonisten. Journal of the American Chemical Society 2025 147 (24), 20819-20832. https://doi.org/10.1021/jacs.5c04095
