‘슈퍼버그’를 물리치는 최신 접근법 – 합성 항생제와 항균 폴리머

항생제 내성의 위협

In a 최근에 게재된 기사, we discussed how resistance to antibiotics is a growing threat to public health.

“항균제 내성(AMR)은 2019년에 직접적으로 127만 명의 사망을 초래했으며, 사망자 중 5명 중 1명은 5세 미만 어린이였습니다. 그리고 2019년에 사망한 495만 명은 약물 내성 감염으로 고통받았습니다, 예를 들어 하부 호흡기 감염, 혈류 감염 및 복강 내 감염 등입니다.”

In that article, we saw how AI could help find new classes of antibiotics to beat bacteria resistance. We also discuss how viruses (bacteriophages) could be used in our article 생물학적 항생제 만들기: BiomX vs Armata.
As it stands, though, by 2050 the deaths from antibiotic resistance could amount 1천만 명에 이를 수 있습니다. This is partly due to the fact that the latest discovery of a new antibiotic class that 1987년에 시장에 진입했기 때문.  But there are other possible ways we could manage to stop bacterial infections, including synthetic biology, and synthetic polymers.

합성 단백질

새로운 항생제?

An emergent field in biological research is creating and/or modifying proteins with amino acids that are not normally used in living cells. The central idea is that proteins can theoretically be built with hundreds of different amino acids.  The fact that only 20 amino acids are used by living organisms is just a quirk of Darwinian evolution.

이 방법은 흥미로운 특성을 가진 화합물을 수정하여 훨씬 더 강력하게 만들 수 있습니다.

이것이 바로 Dr Ishwar Singh 팀이 토양 박테리아에서 발견한 잠재적인 새로운 항생제로 수행한 작업입니다. 이들은 teixobactin, 이라는 분자를 생산하는데, 이는 항생제 내성 MRSA를 포함한 Staphylococcus aureus를 죽이는 것으로 입증되었습니다.

출처: Science Direct

내성 발생 방지

Teixobactin은 박테리아 막의 지질을 표적으로 하는 작용 메커니즘 때문에 보다 적응력이 높은 단백질을 표적으로 하는 경우보다 내성이 발생할 가능성이 낮을 수 있습니다. 그러나 대규모 임상 사용 시 teixobactin이 내성을 유발할 수 있다는 우려가 남아 있습니다.

이 위험을 줄이는 방법은 항생제를 훨씬 더 강력하게 만들어 살아남을 수 있는 박테리아 수를 감소시키고, 따라서 적응을 방지하는 것입니다. Dr Singh 팀은 teixobactin의 일부 단백질 구성 요소를 더 저렴하고 상업적으로 이용 가능한 비단백질성 아미노산으로 교체할 수 있음을 발견했습니다.

이로 인해 항균 효과가 16~32배 증가했습니다.

이러한 놀라운 결과는 항생제 개발 분야에 완전히 새로운 연구 영역을 열 수 있습니다:

• 이전에 활성이 충분하지 않았던 화합물을 재설계하여 새로운 항생제 계열을 만들 수 있습니다.
• 광범위한 내성을 겪는 항생제를 수정하여 내성 메커니즘을 우회할 수 있습니다.
• 합성 단백질 설계를 활용해 새로운 분자를 처음부터 만들 수 있으며, AI를 이용해 항균 활성을 설계하고 스크리닝할 수도 있습니다.

합성 폴리머

범용 박테리아 살균제

박테리아가 크게 내성을 발달시키지 못하는 화학적 효과가 있습니다. 예를 들어, 순수 알코올은 수세기 전과 마찬가지로 오늘날에도 표면을 소독할 수 있습니다. 이는 항균 효과가 근본적인 물리적 효과와 연결되어 있기 때문입니다. 알코올의 경우, 에탄올이 단백질의 3차원 구조를 파괴하는 능력이 모든 생명체에 손상을 입히게 합니다.

이러한 메커니즘을 항생제에 적용하는 문제는 그 보편성 때문에 인간 세포에도 매우 독성이 높다는 점입니다. 따라서 감염 시 환자 몸 안에서 실제로 사용하기는 일반적으로 어렵습니다.

선택적 합성 폴리머

One universal chemical phenomenon that is toxic to bacterial cells is the disruption of the cell membranes. This can be achieved with cationic polymers, which destroy the chemical gradient between the inside and the outside of the bacteria’s cell.

이러한 분자를 이용해 항생제를 개발할 때의 문제는 이들이 포유류(즉, 인간) 세포에도 독성이 있다는 점입니다.

텍사스 A&M 팀이 Dr. Quentin Michaudel의 주도로 문제를 해결할 방법을 찾은 것으로 생각합니다. 그들은 폴리머를 수정하면 박테리아에는 해롭지만 포유류 세포에는 (또는 최소한 훨씬 덜) 해롭지 않게 만들 수 있음을 발견했습니다.

“양이온성 그룹을 폴리머 구조의 핵심에 가깝게 배치하고 부가적인 측쇄에 배치하지 않으면 박테리아 세포에 대한 생물활성 및 선택성이 모두 향상될 수 있습니다.” – PNAS

More reliant on chemistry than biology, this process could be expanded to many other polymers with similar properties. In the long run, this might be one of the most promising venues for developing an antibacterial/antibiotic product that would not induce resistance in the long run.

이러한 발견으로 혜택을 받을 기업

Teixobactin은 Novobiotic 회사에 라이선스가 부여되었습니다. 그러나 이 회사는 비상장 기업이므로 대부분의 투자자들이 접근하기 어렵습니다.

합성 폴리머는 복합 폴리머 생산 경험이 풍부한 산업 대기업, 예를 들어 BASF (BASFY) 또는 Dow (DOW)에 의해 가장 잘 제조될 가능성이 높습니다. 물론 이는 해당 제품을 발견한 대학 및 연구자들의 향후 특허와 라이선스에 따라 달라질 수 있습니다. 그러나 어쨌든 장기적으로 이러한 항생제는 특허가 소멸하고 화학 원료가 되어 화학 산업 대기업이나 제네릭 의약품 제조업체인 Sandoz Group AG (SDZNY)에 혜택을 줄 것입니다.

AI가 독성 여부를 조기에 확인하거나 합성 생물학에 관한 이러한 발견 아이디어를 따라 새로운 화합물을 찾는 데 유용하다는 것이 입증된다면, 이전에 강조한 기업들, 예를 들어 Schrödinger, Inc. (SDGR) (SDGR ), Exscientia (EXAI), 및 Recursion Pharmaceuticals (RXRX )  (RXRX), Inc 도 역시 기여할 수 있을 것으로 보입니다.