차세대 오피오이드 vs. 해양 곰팡이 – 진통제 미래 재구상

오피오이드 – 지속되는 위기

지난 20년 동안 미국에서 마약 과다복용(오피오이드 포함)으로 인한 사망자 수는 연간 2만 명 이하에서 10만 명 이상으로 증가했습니다. 이는 주로 남성에게 영향을 미쳤지만 여성의 과다복용도 증가하고 있습니다.

출처: NIDA

이 5배 증가의 주요 원인은 오피오이드 남용이 증가한 것이며, 이는 종종 통증 치료를 위한 의사의 합법적인 처방에서 시작됩니다. 2022년에는 과다복용 사망자 81,806명 중 오피오이드가 관여했으며, 총 107,941명 중 약 4/5^th에 해당합니다. 여기에는 합법적인 오피오이드를 사용한 사망자 14,716명도 포함됩니다.

오피오이드가 과다복용 사망 및 약물 남용과 밀접하게 연관된 이유는 그들이 매우 중독성이 강하기 때문입니다. 빅토리아 시대 영국의 아편굴에서 오늘날의 오피오이드 위기에 이르기까지, 이 약물은 많은 사회적 문제를 일으켜 왔습니다.

그리고 지난 10년 동안 헤로인과 펜타닐과 같은 화학적으로 변형된 오피오이드가 등장하면서 상황이 더욱 악화되었습니다. 이들은 기존의 아편과 모르핀보다 훨씬 중독성이 강합니다. 특히 펜타닐과 그 변형체는 매우 위험합니다. 헤로인 200밀리그램이 치명적이지만, 펜타닐 2밀리그램만으로도 사망할 수 있습니다.

출처: Wex Pharma

하지만 동시에 모르핀을 포함한 약물군인 오피오이드는 인류가 알고 있는 최고의 진통제 중 하나이며 현대 의료 치료에 필수적인 도구입니다. 솔직히 말하면, 오피오이드는 항상 큰 비즈니스였으며, 19세기 중국에 약물을 강제로 들여온 두 차례의 아편 전쟁부터 최근 대법원이 거부한 오피오이드 판매업체 퍼듀 파마와 관련된 색클러 가문의 60억 달러 합의까지 이어져 왔습니다.

해결책의 일부는 불필요한 처방을 피하고 오피오이드 처방 후 환자가 중독을 극복하도록 돕는 등 오피오이드 관리의 개선에 있을 것입니다. 그러나 보다 지속 가능한 해결책은 중독 위험이 큰 대안을 찾는 것이 될 수 있습니다.

차세대 오피오이드

모든 오피오이드는 통증 신호를 감소시키는 신경 세포의 수용체에 결합함으로써 작용합니다. 그러나 동일한 생화학적 효과가 중독을 유발하기도 합니다. 또한 근육통, 메스꺼움, 구토와 같은 금단 증상이 동반됩니다.

더 나아가, 오피오이드는 호흡을 느리고 얕게 만들 수 있으며, 이는 과다복용 시 치명적일 수 있는 부작용입니다.

따라서 연구자들은 오피오이드 분자를 ‘조정’하여 신경 세포 수용체에 다르게 결합하도록 연구하고 있으며, 부작용을 줄이면서 진통 효과를 유지하려고 합니다.

C6 구아노라는 분자는 좋은 진통 잠재력과 전통적인 오피오이드보다 훨씬 쉬운 금단 및 호흡 변화 등을 보여 유망한 프로파일을 나타냈습니다. 그러나 이 약물은 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못해 실제 환자 치료에 쓸 수 없었습니다.

오피오이드 위기를 해결할 펜타닐 유도 약물?

세인트루이스 대학교, 워싱턴 대학교, 스탠포드 대학교, 그리고 플로리다 대학교 연구진이 해결책을 찾았을 가능성이 있으며, 그들은 이를 “Signaling Modulation Mediated by Ligand Water Interactions with the Sodium Site at μOR“라는 제목으로 발표했습니다.

다소 아이러니하게도, 연구자들은 10가지 다른 분자를 테스트한 결과, C6 구아노와 유사하게 작용하지만 혈액-뇌 장벽을 통과해 신경 세포에 도달할 수 있는 펜타닐 유도 분자 RO76을 발견했습니다.

RO76은 활성화된 수용체 근처의 분자를 포획하기 때문에 다른 오피오이드와는 다르게 작용합니다.

출처: ACS

쥐를 대상으로 테스트한 결과, 신경과의 상호작용은 모르핀과 동일한 수준의 통증 억제 효과를 보였으며, 호흡 억제가 크게 감소해 약물 자체가 본질적으로 더 안전함을 나타냈습니다. 금단 효과도 감소했습니다.

마지막 장점은 이 약물을 경구 투여할 수 있다는 것으로, 약간 낮은 진통 효과만을 보이지만 인간에게 경구 약물 형태로 제공할 수 있는 길을 열어 현재 사용 중인 오피오이드를 대체할 수 있는 핵심 요인이 될 수 있습니다.

아직 완벽하지는 않지만, 기존 오피오이드에 비해 이러한 개선은 중독이 발생하는 환자 수를 줄이고, 법적·비법적 사용자의 과다복용 사망 위험을 낮추는 데 큰 진전이 될 수 있습니다.

곰팡이 유래 진통제

건초 더미 속의 바늘

오피오이드는 모르핀 형태로 현대 약전학에 진입한 이래 중증 통증에 대한 주요 진통제였으며, 이는 양귀비 식물에서 추출됩니다. 이러한 자연적 기원은 자연계 어딘가에 부작용이 적은 동등한 강력한 진통제가 존재할 가능성을 시사합니다. 독일의 요하네스 구텐베르크 대학교, 하이델베르크 대학병원, 그리고 뷔르츠부르크 대학교 연구진이 이를 제안하고 있습니다.

연구진은 40,000개의 천연 화학 물질 데이터베이스를 시작점으로 삼았습니다. 이후 각 물질이 오피오이드 약물이 사용하는 신경 세포의 진통 수용체에 어떻게 결합하는지를 확인했습니다.

또한 알려진 화학 프로필을 기반으로 물질이 약물로 적합한지, 예를 들어 수용성 여부 등을 확인하기 위해 근사 계산을 수행했습니다. 이를 위해 요하네스 구텐베르크 대학교의 MOGON 슈퍼컴퓨터를 사용했습니다.

궁극적으로, 연구진은 후보 약물 100개를 선정하고 추가 테스트를 수행했습니다. 이를 통해 상위 10개 후보 약물을 도출했으며, 다음과 같은 생화학적 분석을 진행했습니다:

• 첫 번째 검사는 인간 신장 세포에 노출시켜 독성을 확인하는 것이었습니다.
• 그 다음, 컴퓨터 시뮬레이션이 예측한 강한 수용체 결합이 실제 상황에서도 일어나는지 확인했습니다.
• 마지막으로, 결합이 목표로 하는 진통 효과를 실제로 유발하는지를 검증했습니다.

출처: Chemistry Europe

이 고된 과정의 끝에서, 연구진은 안전성, 결합력, 진통 효과의 모든 기준을 충족하는 1개의 분자를 발견했으며, 그 이름은 aniquinazolin B입니다. 이 물질은 해양 곰팡이 Aspergillus nidulans에 의해 생산되며, 이는 전통적인 아편 양귀비와 같은 식물을 조사하는 방식으로는 절대 발견될 수 없었음을 설명합니다.

더 흥미로운 점은 전사체 분석(마이크로어레이, q-PCR, 웨스턴 블롯) 등을 사용해 이 분자가 활성화하는 유전자를 확인함으로써, 작용 메커니즘이 오피오이드와 다름을 보여준다는 것입니다.

 “우리 연구 결과는 이 물질이 오피오이드와 유사한 효과를 가질 수 있음을 시사합니다. 동시에, 원치 않는 부작용이 훨씬 적습니다.”

Roxana Damiescu – Lead Researcher

이 발견은 다중오믹스는 바이오테크놀로지의 다음 단계라는 기사에서 논의한 바와 같이, ‘다중오믹스’ 분석의 방대한 데이터가 이전에 해결할 수 없던 문제에 완전히 새로운 해결책을 제공할 수 있음을 보여주는 좋은 예시입니다.

개요

오피오이드 위기는 계속 진행 중이며 실제로 악화되고 있습니다. 이는 단순히 피해를 줄이는 것을 넘어서는 해결책을 찾는 것이 시급함을 의미합니다.

가능성 있는 옵션은 현재 사용 중인 제품을 대체할 수 있는 진통제를 찾는 것입니다. 이는 오피오이드 분자를 조정해 부작용을 줄이거나, 자연계에서 완전히 다른 약물 군을 찾는 방식으로 이루어질 수 있습니다.

진통제 투자

진통제는 $72.6B 시장, 2030년에는 $109.6B로 성장할 것으로 예상되며, 연평균 성장률은 4.2%입니다.

이 분야는 중독 문제에 시달리는 사업 부문이기도 하여, 의료적으로 우수한 해결책이 빠르게 성장하고 기존 약물의 시장 점유율을 차지할 수 있습니다.

여러 중개업자를 통해 진통제 관련 기업에 투자할 수 있으며, 이 웹사이트에서 미국, 캐나다, 호주, 영국, 그 외 다수 국가에 대한 최고의 중개업자 추천을 찾을 수 있습니다.

특정 제약 회사를 직접 선택하는 데 관심이 없다면, iShares U.S. Pharmaceuticals ETF (IHE) 또는 VanEck Pharmaceutical ETF (PPH)와 같은 ETF에 투자하여 제약 부문의 전체 성장에 참여할 수 있습니다.

진통제 기업

1. Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Vertex는 치명적인 유전 질환인 낭포성 섬유증 치료의 선두주자로, 서로 다른 환자 프로파일을 목표로 하는 4가지 치료제를 보유하고 있습니다. 현재 치료법으로는 치료가 어려운 환자들은 Vertex의 임상 3상 약물인 Vanzacaftor에 희망을 가질 수 있습니다.

또한 mRNA 기술을 활용한 낭포성 섬유증 영구 치료를 위한 유전자 치료제도 개발 중입니다.

출처: Vertex

Vertex는 또한 CRISPR Therapeutics와 협력하여 개발한 겸상 적혈구 질환 및 베타 지중해 빈혈 치료를 위한 최초 승인된 유전자 치료제로 역사를 만들었습니다.

Vertex는 진통제 분야에서 선진 프로그램을 보유한 드문 바이오텍 기업 중 하나이며, 급성 통증 치료제 VX-548는 개발 마지막 단계에 있으며, 중독 위험이 없고 부작용이 적은 새로운 오피오이드 대체제로 기대됩니다.

또한 VX-993이라는 소분자를 조사 중이며, 임상 1상 시험을 성공적으로 마쳤고, 2024년에는 정제 형태의 2상 시험에 진입하며, 정맥 주입 형태는 2024년 1상 임상 시험을 시작합니다.

출처: Vertex

Vertex는 낭포성 섬유증을 시작으로 유전자 치료 분야까지, 획기적인 치료제들을 발견하고 상용화한 오랜 역사를 가지고 있습니다.

약물 개발이 본질적으로 불확실한 활동이므로, 진통 치료에서도 동일한 성공을 거둘 것이라고 확신하기는 어렵습니다.

하지만 초기 임상 시험의 예비 보고서와 회사의 실적을 종합하면, Vertex가 희귀 질환 및 비오피오이드 진통제 등 R&D 파이프라인을 통해 지속적으로 성장할 가능성이 높다고 합리적으로 추정할 수 있습니다.

출처: Vertex

2. WEX Pharmaceuticals

WEX는 홍콩과 뉴욕 증시에 상장된 제약 회사이며, CK Life Sciences Int’l (0775.HK)이 소유하고 있습니다. CK Life Science는 바이오텍 부문(WEX) 외에도 영양제(보충제, 기능성 식품, OTC 의약품)와 농업(포도원, 소금, 농약) 사업을 활발히 전개하고 있습니다.

회사는 Halneuron® 브랜드명으로 비오피오이드 진통제인 테트로드톡신을 개발하고 있습니다. 이 약물은 신경 세포 표면의 나트륨 이온 채널 NAv 1.7을 차단하여 통증 신호를 감소시킵니다.

NAv 1.7은 통증 신호에 직접 관여하는 것으로 잘 알려져 있으며, 유전적 변이가 선천적 무통증 또는 과민통증을 일으키는 경우도 있습니다. 따라서 테트로드톡신의 진통 효과를 설명하는 설득력 있는 근거가 됩니다.

출처: WEX

Halneuron은 중등도에서 중증 수준의 암 통증 환자와 화학요법 유발 신경병증성 통증 환자를 대상으로 테스트되었습니다.

암 관련 통증에 대한 3상 임상 시험 및 화학요법 유발 신경병증성 통증에 대한 2상 임상 시험 은 현재까지 다음과 같은 결과를 보여주었습니다:

• 중독 증거가 없음.
• 쾌감이나 기분 상승이 없음.
• 반복 사용 시 내성 형성 증거가 없음.
• 금단 증상이 없음.
• 심각한 부작용이 없는 좋은 안전성 프로파일.
• 오래 지속되는 통증 완화.

이 약물은 통증 감소 효과를 통해 환자들이 오피오이드 사용을 줄이는 데도 도움이 될 수 있으며, 지속적인 오피오이드 사용 필요성을 감소시킵니다.

출처: WEX

더 인상적인 점은 일부 환자들이 치료 후 통증 완화 효과가 최대 30일까지 지속될 수 있다고 설명했으며, 대부분의 상용 진통제는 매일 복용해야 한다는 점입니다.

출처: WEX

테트로드톡신은 복어 독으로 더 잘 알려져 있습니다. 낮은 용량에서는 오피오이드의 중독 및 금단 위험 없이 훌륭한 진통제가 될 수 있습니다.

그럼에도 불구하고 이는 강력한 독소이므로 과다 복용 시 위험할 수 있습니다. 하지만 ‘쾌감’을 동반하지 않기 때문에 오락용 약물로 사용될 가능성은 낮습니다. 따라서 의료 감독 하에 사용한다면 안전성을 유지할 수 있으며, 과다 복용 시 치명적일 수 있는 다른 승인된 일반 약물도 많습니다.

이 분자는 박테리아에서도 생산될 수 있어 대량 생산이 문제되지 않으며, 비교적 낮은 비용으로 제조될 수 있습니다.

이러한 점은 테트로드톡신이 자연계를 조사함으로써 발견된 오피오이드 대체제의 또 다른 예시이며, 중독성이 없는 대안을 찾는 희망을 보여줍니다.