바이오테크
지질 나노입자가 폐 유전자 편집을 더 쉽게 만든다
지질 나노입자가 폐 유전자 편집을 가능하게 하는 방법
최근 몇몇 고급 유전자 편집 치료제가 승인되었으며, 특히 겸상 적혈구 질환과 같은 혈액 질환에 대해. 이론적으로 이는 특히 희귀 및 불치병에 대한 훨씬 더 많은 유전자 치료제의 문을 열어줍니다.
실제로는 이보다 간단하지 않으며, 유전자 편집 기술이 먼저 올바른 장기에 도달하고 충분히 높은 전환율을 가져야 장기의 충분한 세포가 변형됩니다. 이는 유전자 편집 시스템 자체를 개선하는 것이 아니라, 유전자 편집 제품의 전달 시스템을 개선하는 것이 유전자 치료를 향상시키는 또 다른 방법임을 의미합니다.
오리건 주립대학과 핀란드 헬싱키 대학교 연구진이 이 문제를 해결하기 위해 연구를 진행했습니다. 그들은 최신 결과를 Nature Communication1에 “Synthesis of ionizable lipopolymers using split-Ugi reaction for pulmonary delivery of various size RNAs and gene editing”라는 제목으로 발표했습니다.
유전자 전달의 도전 과제와 접근법
인간 세포에 유전 물질을 전달하여 유전자 치료를 수행하려는 아이디어는 1980년대부터 시도되어 왔으며, 최근까지도 제한된 성공을 거두었습니다. 이는 여러 이유가 복합적으로 작용했기 때문입니다:
- 유전 물질을 세포 핵에 통합하는 데 어려움이 있습니다.
- 유전자의 삽입 위치를 정확히 타깃팅하지 못해 원치 않는 돌연변이와 예측 불가능한 유전자 발현 수준이 발생합니다.
- 유전 물질이 세포막을 통과하는 데 문제가 있습니다.
첫 번째와 두 번째 문제는 CRISPR과 같은 기술 덕분에 점차 개선되고 있지만, 아직 완전히 해결된 것은 아닙니다. CRISPR은 유전 변형을 세포 핵으로 유도하고 특정 유전체 부위를 정밀하게 편집할 수 있게 해줍니다.
유전 물질의 전달은 더 어려운 문제였습니다. 과거에는 변형된 바이러스 입자나 전기 충격을 사용해 세포를 변형시켰습니다.
보다 현대적인 접근법은 엔지니어링된 지질 입자에 치료제를 캡슐화하는 것으로, 이 입자는 세포막과 융합할 수 있는 능력 때문에 주목받고 있습니다. 이는 코로나19 팬데믹 동안 대부분의 mRNA 백신이 mRNA를 전달한 방식과 동일합니다.
이러한 입자는 또한 mRNA 분자를 전신 분해로부터 보호하고, 엔도솜에서 탈출하도록 촉진하는 화학적 모티프를 포함해야 하며, 이를 통해 세포 내에서 기능성 단백질로 효율적으로 번역될 수 있습니다.
지금까지는 각 새로운 치료법마다 고유한 전달 방법을 설계하고, 특정 크기의 mRNA 또는 DNA 물질 및 목표 세포와 유기체에 맞게 최적화해야 했습니다. 이는 새로운 치료법 개발에 장애물이 되었으며, 새로운 치료제 승인 과정에서도 큰 규제 부담을 초래했습니다.
보다 안전한 유전자 전달을 위한 새로운 고분자 화학
폴리에틸렌이미드(PEI)는 연구 단계에서 지질 캡슐을 통해 유전 물질을 전달하는 데 사용된 화학 물질로, 전달 효율이 좋지만 세포에 독성을 나타내어 배양 세포 외 및 인간 의학에서의 실용성을 제한했습니다.
연구진은 “Ugi 다성분 반응”이라고 불리는 방법을 이용해 PEI의 화학 구조를 다른 화학 물질을 추가함으로써 변형하려 했습니다.
이 방법을 통해 하나의 변형 PEI만이 아니라, 다양한 변형 고분자 라이브러리를 생성할 수 있었으며, 이를 세포 독성 및 유전자 편집 잠재력 테스트에 활용했습니다.
이 라이브러리는 인간 세포에 대한 인비트로 유전 변환 효율을 테스트했습니다.
가장 효과적인 유전자 전달 고분자 탐색
유전자 편집을 위한 고분자 구조 최적화
연구 결과, 고분자(몰 질량)의 양에 따라 최적점이 존재함을 발견했습니다: 너무 높으면 mRNA가 세포 내로 방출되지 않고, 너무 낮으면 입자 안정성이 충분히 확보되지 않았습니다.
다른 화학적 특성도 유리하게 작용했으며, 예를 들어 높은 변형 밀도, 충분히 소수성인 그룹의 존재, 그리고 삼차 아민 그룹이 있었습니다.
이러한 결과를 바탕으로 전이 효율이 뛰어난 특정 고분자 포뮬러, U155를 선정했습니다.
U155 나노입자의 살아있는 동물 모델 적용
다음 단계는 세포 배양에서 전체 유기체, 즉 마우스로 옮기는 것이었습니다.
U155의 효율은 기존의 인비보 PEI 기반 유전자 편집 절차인 JetPEI®와 비교 테스트되었습니다. 이 제품은 Sartorius(SRT.DE)가 상용화했습니다.
“전신 투여를 통해 폐에 전달되는 인비보 mRNA 양이 기존 PEI 포뮬러 표준에 비해 여러 배 증가함을 입증했습니다. 동일 용량(마우스당 5 μg mRNA)에서 생체발광 신호는 기존 JetPEI®보다 50배 높았습니다.”
U155 효율의 일반 원리가 인비보에서 검증된 후, 실제 유전자 치료가 작동하는 방식을 모방하도록 적용하는 단계가 이어졌습니다. 유전자 편집이 특히 어려운 장기인 폐에 대한 전달이 선택되었습니다.
U155 하이브리드 고분자‑지질 나노입자는 DSPG와 기타 화학 물질과 혼합되어 폐 환경에 맞게 최적화되었습니다.
“전처리 후 폐에서의 발현이 표준 방식에 비해 약 2배 증가했습니다.”
염증 및 독성 테스트
새로운 입자가 폐에서 효율적인 유전자 편집을 수행할 뿐만 아니라 안전하고 부작용을 일으키지 않는지 확인하는 것이 또 다른 중요한 단계입니다. 특히 급성 폐 염증은 이러한 치료에서 알려진 위험 요인입니다.
5 µg 나노입자 주입 24 시간 후 채취한 폐 조직학적 샘플은 U155와 PBS 주입 동물 간에 면역 세포 침윤에서 통계적으로 유의한 차이가 없었으며, 조직 손상의 징후도 나타나지 않았습니다.
치료적 이점: 폐암 및 낭포성 섬유증
안전하고 효율적인 유전자 편집이 입증되면, 이러한 제품은 실제 질병 치료에 도움이 될 수 있습니다. 연구진은 폐암 마우스 모델과 인터루킨‑12(IL‑12) 단백질을 코딩하는 mRNA 전달을 통해 이를 검증했습니다.
U155를 투여받은 마우스는 생존율이 크게 증가했으며, 종양 성장도 현저히 둔화되었습니다.
이 치료는 부작용이나 효율 저하 없이 반복 투여가 가능했습니다.
IL‑12 사이토카인 농도는 첫 번째와 두 번째 투여 후 모두 거의 동일했으며, 이는 다회 투여 플랫폼의 효과를 다시 한 번 확인시켜 줍니다.
더 큰 유전 서열도 테스트되어, 이 기술이 보다 넓은 범위의 유전자 편집에 적용될 수 있음을 검증했습니다.
연구진은 특히 낭포성 섬유증이라는 치명적인 유전 질환에 대한 잠재적 치료법으로, CFTR mRNA(6132 b) 전달을 확인했습니다.
유전자는 처리된 마우스에서 잘 발현되었을 뿐만 아니라, 단백질의 반응성도 치료를 통해 향상되었습니다.
마지막으로, U155는 폐와 면역 세포에 효율적인 CRISPR‑Cas9 치료를 전달함을 입증했으며, 이는 이러한 나노입자가 유전자 편집에 갖는 잠재력을 더욱 강조합니다.
결론: 폐 유전자 편집을 위한 새로운 시대?
U155와 이와 유사한 지질 나노입자는 지금까지 유전자 편집 기술로 접근하기 어려웠던 장기에 대한 유전자 편집에 있어 게임 체인저가 될 수 있습니다.
CRISPR 기술 및 기타 유전자 편집 방법, 예를 들어 mRNA 기술의 빠른 진전과 결합한다면, 이는 증상을 완화하는 수준을 넘어 불치병을 영구적으로 치료하는 유전자 치료의 흐름을 가속화할 수 있습니다.
궁극적으로 이러한 기술들의 최종 목표는 편집되는 유전체 부위에 대한 정확도뿐만 아니라, 목표 장기와 유전 페이로드에 맞게 맞춤형 나노입자를 제공하는 것입니다.
유전자 편집에 대한 투자
Vertex Pharmaceuticals
(VRTX )
Vertex는 치명적인 유전 질환인 낭포성 섬유증 치료 분야의 선두주자로, 서로 다른 환자 프로파일을 겨냥한 4가지 치료제를 보유하고 있습니다. 현재 기존 치료제로는 효과를 보지 못하는 환자를 위해, Vertex는 임상 3상 단계에 있는 약물 Vanzacaftor를 개발 중이며, mRNA 기술을 활용한 낭포성 섬유증 유전자 치료도 진행하고 있습니다.
폐 질환, 특히 낭포성 섬유증에 집중하고 있기 때문에, Vertex는 폐 유전자 편집을 위한 더 나은 나노입자로부터 큰 혜택을 받을 수 있는 기업입니다.
Vertex는 전체 R&D 지출의 70%와 직원의 3/5th를 새로운 약물 및 치료법 개발에 전념하고 있습니다.
현재는 이전의 스타트업이자 낭포성 섬유증 전문 기업에서 신장 질환을 포함한 희귀 질환 중심의 대형 제약사로 빠르게 확장하고 있습니다.
출처: Vertex
희귀 질환 외에도 Vertex는 Zimislecel(이전 명칭 VX-880)이라는 프로그램을 통해 제1형 당뇨병 치료제도 개발 중이며, 이 아이디어는 인슐린 생산 세포를 주입하고 면역 거부 반응을 억제하는 약물을 사용해 이식된 세포가 공격받지 않도록 하는 것입니다.
두 번째 접근법은 동일한 세포를 장치에 캡슐화하여 외과적으로 체내에 이식하는 것으로, 이 장치는 세포를 몸의 면역 체계로부터 보호하고 면역 억제 약물의 필요성을 없애는 것을 목표로 설계되었습니다.
Vertex는 또한 2025년 1월에 비오피오이드 진통제 Journavx가 승인되었으며, 3개월 만에 20,000건의 처방이 이루어졌다고 발표했습니다.
출처: Vertex
Vertex는 또한 CRISPR Therapeutics와 협력해 개발한 세계 최초 승인된 CRISPR/Cas9 유전자 편집 치료제 Casgevy의 상용화 및 제조 권리를 보유하고 있습니다. (CRISPR Therapeutics에 대한 전체 보고서는 링크를 통해 확인하세요)
Vertex는 낭포성 섬유증(이전에는 치료 불가능했던 희귀 질환) 분야에서의 선도적 위치를 통해 안정적인 수익원을 확보하고 있으며, 이를 바탕으로 새로운 치료 분야로의 확장을 위한 자금을 조달할 수 있습니다.
또한 최근 혈액 질환용 Exa‑cel CRISPR 유전자 치료제, 진통제 Journavx, 그리고 제1형 당뇨병 치료제 Zimislecel의 승인이 이어지면서 추가적인 재무적 이익을 기대할 수 있습니다.
장기적으로는 Journavx가 8천만 명 이상의 잠재 환자에게 도달하면서 얻을 수 있는 상업적 성공, 면역 억제 약물이 필요 없는 제1형 당뇨병 영구 치료제, 그리고 낭포성 섬유증에 대한 영구적인 유전자 편집 치료제의 성공이 회사 재무에 가장 큰 영향을 미칠 것으로 보입니다.
최신 Vertex (VRTX) 주식 뉴스 및 개발 현황
참조 연구
1. Vlasova, K.Y., Kerr, A., Pennock, N.D. et al.Synthesis of ionizable lipopolymers using split-Ugi reaction for pulmonary delivery of various size RNAs and gene editing. Nat Communication16, 4021 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59136-z
