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아스트라제네카 에프짐포타제 알파, HPP 임상시험서 1차 평가변수 달성 실패
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아스트라제네카는 2026년 10월 11일, 스트렌식스(아스포타제 알파) 치료를 받은 적이 없는 12세 이상 저인산효소증(HPP) 청소년 및 성인을 대상으로 한 시험용 효소대체요법 에프짐포타제 알파(ALXN1850)의 HICKORY 3상 임상시험 전체 결과를 발표했다. 이 임상시험은 1차 평가변수에서 통계적 유의성을 달성하지 못했다. 25주 차 전체 환자군에서 6분 보행 검사(6MWT)의 기준선 대비 변화량을 위약군과 비교한 최소제곱(LS) 평균 차이는 17.05미터였다(SE 12.223; p=0.1675). 결과는 같은 날 매사추세츠주 보스턴에서 열린 2026년 미국 골대사학회(ASBMR) 연례 학술대회 구두 발표 세션에서 공개됐다.
아스트라제네카 회사는 통계적 유의성을 확보하지 못한 것은 성인 발병 HPP 위약군에서 예상보다 좋은 결과가 관찰된 데 주로 기인한다고 밝혔다. 25주 차 분석에서는 에프짐포타제 알파를 투여받은 환자 84명과 위약을 투여받은 환자 40명을 비교했다. 25주 차 사후 분석에서 에프짐포타제 알파 투여군의 45.2%가 6MWT 기준선 대비 최소 임상적 중요 차이(MCID)를 달성했다. MCID는 청소년의 경우 43미터, 성인의 경우 31.1미터로 정의됐다. 위약군에서는 30.0%가 이를 달성했으며, 오즈비는 2.50이었다(95% 신뢰구간: 1.06~5.91; 명목 p=0.0363). 회사는 이를 임상적으로 의미 있는 6MWT 반응을 달성할 오즈가 2.5배 높아진 결과라고 설명했다.
25주 차 주요 2차 평가변수에서는 에프짐포타제 알파 투여군이 FACIT 피로도 척도에서 위약군 대비 명목상 유의한 개선을 보였다고 회사는 보고했다. LS 평균 차이는 5.74였다(SE 1.733; 명목 p=0.0016). 다른 주요 2차 평가변수에서도 수치상 에프짐포타제 알파 투여군에 유리한 결과가 나타났다. 30초 앉았다 일어서기 검사(30s-STS)의 LS 평균 차이는 0.42였고(SE 0.455; 명목 p=0.3581), 하지 기능 척도(LEFS)는 3.56이었다(SE 2.173; 명목 p=0.1055). BPI-SF 통증 중증도 척도의 차이는 -0.60이었다(SE 0.300; 명목 p=0.0508).
사전 지정 하위군 및 공개 연장시험
소아 발병 HPP가 있는 청소년 및 성인의 사전 지정 하위군을 합친 분석(n=60)에서 에프짐포타제 알파 투여군은 25주 차 6MWT에서 LS 평균 차이 35.6미터를 보였다(SE 16.87; 명목 p=0.0386). 아스트라제네카는 이를 명목상 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 결과라고 설명했다. 회사는 이 하위군에서 30초 앉았다 일어서기 검사(30s-STS)(LS 평균 차이 1.3; SE 0.61; 명목 p=0.0384)와 BPI-SF 통증 중증도 척도(LS 평균 차이 -1.0; SE 0.45; 명목 p=0.0260)에서도 명목상 유의한 결과를 보고했다. 하위군의 하지 기능 척도(LEFS)와 FACIT 피로도 척도에서 LS 평균 차이는 각각 3.7(SE 3.31; 명목 p=0.2645)과 3.5(SE 2.64; 명목 p=0.1876)였다.
성인 발병 HPP 성인으로 구성된 사전 지정 하위군(n=64)에서 6MWT의 LS 평균 차이는 -2.70미터였다(SE 17.32; 명목 p=0.8764). 아스트라제네카는 이 하위군에서 FACIT 피로도 척도가 명목상 유의하고 임상적으로 의미 있게 개선됐으며(LS 평균 차이 7.41; SE 2.29; 명목 p=0.0021), 하지 기능 척도(LEFS)도 임상적으로 의미 있게 개선됐다고 설명했다(LS 평균 차이 3.5; SE 2.91; 명목 p=0.2376). 30초 앉았다 일어서기 검사(30s-STS)와 BPI-SF 통증 중증도 척도의 LS 평균 차이는 각각 -0.43(SE 0.62; 명목 p=0.4927)과 -0.26(SE 0.40; 명목 p=0.5222)였다.
밴더빌트 헬스 대사성 골질환 프로그램 책임자이자 HICKORY 임상시험의 수석 연구자인 의학박사 캐스린 데이히르는 다음과 같이 말했다. “HICKORY 3상 임상시험의 이번 결과는 임상적으로 중요한 여러 평가변수에서 이점이 있음을 보여주며, 이 첨단 효소대체요법의 혜택을 볼 수 있는 폭넓은 환자군에 치료제를 제공할 가능성을 향한 중요한 진전입니다.”
회사는 49주 차 공개 연장시험에서 에프짐포타제 알파 투여를 계속한 환자들이 1차 및 주요 2차 평가변수 전반에서 지속적인 개선을 보였다고 밝혔다. 25주 차 무작위 배정 평가 기간이 끝난 뒤 위약에서 에프짐포타제 알파로 전환한 환자들도 이동성, 신체 기능, 통증 및 피로도 지표에서 비슷한 개선을 보였다. 에프짐포타제 알파 투여를 계속한 환자의 6MWT 기준선(1주 차) 대비 평균 변화량은 37주 차에 44.1미터(SD 60.3), 49주 차에 61.9미터(SD 78.4)였다. 위약에서 전환한 환자의 경우 25주 차 대비 평균 변화량은 49주 차에 43.0미터였다(SD 71.0). 아스트라제네카는 이러한 보행거리 증가가 임상적으로 의미 있는 6MWT 개선이라고 설명했다.
안전성, 임상시험 설계 및 3상 개발 프로그램
아스트라제네카는 에프짐포타제 알파가 세 건의 3상 임상시험 모두에서 양호한 안전성 프로파일을 보였고 대체로 내약성이 좋았다고 밝혔다. 공개 연장시험 데이터를 포함한 MULBERRY 및 HICKORY 임상시험 통합 분석에서, 치료 첫 24주 동안 에프짐포타제 알파의 연간 주사 부위 반응(ISR) 발생률은 스트렌식스의 허가 근거 임상시험에서 관찰된 발생률보다 5배 낮았다. 또한 에프짐포타제 알파 투여 환자들은 ISR이 발생하지 않은 날의 비율 중앙값이 98.8%였다고 회사는 전했다.
Alexion, AstraZeneca Rare Disease의 개발·규제·안전 총괄 수석 부사장인 Gianluca Pirozzi는 “HICKORY 3상 임상시험은 MULBERRY 및 CHESTNUT 임상시험의 긍정적인 결과를 바탕으로 진행됐으며, 다양한 환자군에서 HPP의 복합적인 임상 증상에 대응할 수 있는 efzimfotase alfa의 잠재력을 보여준다”고 말했다. Efzimfotase alfa는 2세 이상 HPP 환자 치료제로 미국 식품의약국(FDA)의 우선 심사 대상으로 지정됐다.
HICKORY는 북미, 남미, 유럽, 아시아, 호주 17개국에서 환자 124명이 참여한 글로벌 3상 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조, 다기관 임상시험이다. 참가 자격을 얻으려면 HPP 진단을 받았으며, 알칼리성 인산분해효소(ALP)를 암호화하는 유전자인 ALPL에 변이가 있거나 HPP의 바이오마커인 혈장 피리독살 5′-인산 수치가 높아야 했다. 또한 ALP 수치가 낮고, HPP 이외의 개연성 있는 원인 없이 연령, 성별, 체중, 신장을 기준으로 보정한 예측 거리의 85% 미만을 기록한 6분 보행검사(6MWT)를 별도로 두 차례 받아야 했다. 환자들은 사전에 정한 체중 범위에 따라 efzimfotase alfa의 세 가지 용량 중 하나 또는 위약을 투여받도록 2:1 비율로 무작위 배정됐으며, 24주 동안 2주에 한 번씩 피하주사를 맞았다. 6MWT의 기저치 대비 변화라는 1차 평가변수는 무작위 배정 평가 기간이 끝나는 169일째에 평가했으며, 신체 기능, 통증, 피로, 삶의 질, 안전성을 측정하는 주요 2차 평가변수도 함께 평가했다.
보다 폭넓은 3상 임상시험 프로그램에는 14개국에서 치료 경험이 없는 2세 이상 12세 미만 어린이 29명이 참여한 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험인 MULBERRY와, 7개국에서 Strensiq을 최소 6개월간 투여받은 어린이 43명이 참여한 공개형, 활성 대조 시험인 CHESTNUT이 포함된다. MULBERRY의 1차 평가변수는 방사선학적 전반적 변화 평가(RGI-C) 점수였고, CHESTNUT의 1차 평가변수는 치료 후 발생한 이상반응의 발생률이었다. 두 시험의 결과는 제12회 국제 소아 골 건강 학회에서 발표됐으며, 두 시험의 공개 연장 기간은 현재도 진행 중이다.
HPP는 알칼리성 인산분해효소라는 효소의 활성이 부족해 발생하는 희귀한 만성 유전성 대사 질환이다. 무기질화 장애, 칼슘과 인 조절 기능 저하, 근력 약화·신경학적 증상·전신 피로·통증을 비롯한 기능 장애가 특징이다. 회사는 미국, 독일, 프랑스, 영국, 이탈리아, 스페인, 일본, 중국에서 치료 대상이 될 수 있는 HPP 환자 수를 13,800명으로 추산하며, 미국 유병률 연구를 근거로 HPP 환자의 약 80%가 성인이라고 밝혔다. Alexion의 효소 대체 요법인 Strensiq은 미국, 유럽연합, 일본 및 기타 국가에서 일부 HPP 환자 치료제로 승인됐으며, 미국 식품의약국(FDA), 유럽의약품청, 일본 후생노동성으로부터 희귀의약품 지정을 받았다. Efzimfotase alfa는 뚜렷한 골 증상이 없는 환자를 포함해 2세 이상 HPP 환자에게 2주마다 피하 투여하는 치료제로 개발되고 있다. Alexion은 AstraZeneca (AZN ) 의 희귀질환 사업부로, 본사는 보스턴에 있다.
