La prossima generazione di vaccini

Il Potere dei Vaccini

Dalla vaccinazione antivaiolosa di Jenner del 1796, i vaccini hanno trasformato la sanità pubblica. Hanno ridotto drasticamente la mortalità dovuta a numerose infezioni. Una stima dell’OMS attribuisce alla vaccinazione almeno 154 milioni di vite salvate tra il 1974 e il 2024.

La vaccinazione ha inoltre consentito di eradicare il vaiolo, una malattia devastante che si stima abbia ucciso 500 milioni di persone negli ultimi 100 anni della sua esistenza.

Anche la poliomielite è un obiettivo dell’eradicazione. Nel contesto del 2024, la trasmissione endemica del poliovirus selvaggio persisteva in Pakistan e Afghanistan, mentre focolai dovuti a poliovirus derivati da vaccino potevano verificarsi anche altrove. Prima dell’estensione delle campagne, la malattia paralizzava centinaia di migliaia di bambini all’anno; non si trattava di mezzo milione di decessi annui.

Fonte: Delaware Journal Of Public Health

La pandemia di COVID-19 ha portato i vaccini, la loro sicurezza e la disinformazione al centro del dibattito pubblico. Ha anche accelerato l’impiego su larga scala dei vaccini a mRNA.

Le malattie infettive restano un problema importante per la sanità pubblica. L’accesso insufficiente alla vaccinazione contribuisce al carico di alcune infezioni, mentre per altre non esistono ancora vaccini efficaci.

Nuove tecnologie potrebbero ampliare le possibilità di prevenzione.

Fonte: Phrma

Come funzionano i vaccini

Il principio di un vaccino è preparare il sistema immunitario a riconoscere un agente che può causare una malattia, cioè un patogeno.

Un vaccino può presentare un antigene del patogeno, un microrganismo inattivato o attenuato, oppure istruzioni genetiche che permettono alle cellule di produrre un antigene. Le formulazioni attenuate richiedono precauzioni specifiche e non sono adatte a tutte le persone.

Il sistema immunitario può quindi produrre anticorpi e cellule della memoria. Gli anticorpi riconoscono specifiche strutture degli antigeni, spesso con una corrispondenza descritta come quella tra una chiave e una serratura.

Fonte: Cusabio

Questo riconoscimento può contribuire a neutralizzare il patogeno o a favorirne l’eliminazione. La protezione dipende anche da altre componenti immunitarie e non è necessariamente completa o permanente.

Questo video di circa tre minuti illustra alcuni principi di base della vaccinazione:

Nel caso del vaiolo, la vaccinazione e la sorveglianza hanno consentito di interrompere la trasmissione e ottenere l’eradicazione.

Per altre infezioni, lo sviluppo dei vaccini è più difficile. Tra gli ostacoli figurano:

• Antigeni altamente variabili. I virus influenzali cambiano nel tempo, rendendo necessario aggiornare periodicamente la composizione dei vaccini. Anche i virus responsabili del raffreddore sono numerosi e diversi. Ciò non significa che l’influenza sia ogni anno una malattia completamente nuova.
• Persistenza e meccanismi di evasione immunitaria. Alcuni patogeni possono persistere nell’organismo o sfuggire a parti della risposta immunitaria. Questi meccanismi complicano lo sviluppo di vaccini, ma non rendono automaticamente inutile la vaccinazione.
• Neutralizzare il sistema immunitario. L’HIV infetta soprattutto i linfociti T CD4 e compromette la coordinazione della risposta immunitaria. Non attacca semplicemente un unico sistema che produce anticorpi.
• Attacco rapido. Alcune infezioni possono progredire rapidamente. Questo rende preziosa una protezione già presente prima dell’esposizione; non implica che sia impossibile sviluppare vaccini, come dimostrano quelli contro Ebola.

I prossimi obiettivi della vaccinazione

Infezioni croniche

Alcune infezioni persistenti hanno resistito a molti tentativi di sviluppo vaccinale. I motivi comprendono la variabilità del patogeno, la sua capacità di eludere l’immunità e la complessità del ciclo biologico. Non tutte le malattie croniche sono però infezioni, né tutti questi patogeni restano semplicemente al di sotto di una soglia immunitaria.

Malaria

Secondo le stime relative al 2022, si verificarono circa 249 milioni di casi di malaria e oltre 600.000 decessi. I bambini sotto i cinque anni, soprattutto nella regione africana dell’OMS, sopportavano una parte particolarmente elevata del carico. La malattia può provocare assenze scolastiche e lavorative e aggravare le difficoltà economiche.

Per esempio, in Mozambico la malaria è stata la causa del 45 % delle consultazioni ambulatoriali e del 24 % delle ammissioni ospedaliere nel 2015.

“Il costo medio familiare associato alla malaria non complicata rappresenta tra il 10 % (US$ 1,63) e il 21 % (US$ 3,46) della spesa mensile di una famiglia in Zambézia, mentre il costo di un caso grave (US$ 64,90 e US$ 81,08) supera la spesa media mensile pro capite di più di tre volte.”

Malaria Journal

La malaria è causata da parassiti del genere Plasmodium trasmessi da zanzare infette. Il ciclo comprende una fase nel fegato e una nel sangue. P. falciparum può modificare gli antigeni espressi sulle cellule infettate; un esempio è la famiglia di circa 60 geni var, la cui espressione variabile contribuisce all’evasione immunitaria.

La prevenzione combina controllo delle zanzare, reti trattate con insetticidi, farmaci e, dove raccomandati, vaccini. La resistenza ai farmaci e agli insetticidi può rendere più difficile il controllo della malattia.

Vaccini finalmente disponibili

Nel 2021 l’OMS ha raccomandato il vaccino RTS,S/AS01 per i bambini nelle aree interessate dalla malaria da P. falciparum. Il vaccino è prodotto da GSK. Nel 2023 anche un secondo vaccino contro la malaria (R21/Matrix-M), creato dall’Università di Oxford ha ricevuto la raccomandazione dell’OMS; raccomandazione e autorizzazione regolatoria nazionale sono passaggi distinti.

I due vaccini riducono il rischio di malaria clinica e grave, ma non offrono protezione completa e vanno integrati con le altre misure preventive. Sono vaccini a subunità proteiche che impiegano particelle simili a virus e adiuvanti.

Tra gli approcci sperimentali vi sono i vaccini a sporozoiti interi sviluppati da Sanaria. Il candidato PfSPZ Vaccine utilizza parassiti attenuati mediante irradiazione. È distinto da PfSPZ-LARC2, che impiega attenuazione genetica ed era in preparazione per le sperimentazioni sull’uomo nel 2024. Non tutti questi prodotti hanno lo stesso stadio di sviluppo.

Sanaria riporta elevati livelli di protezione in alcuni studi di infezione malarica umana controllata. Questi risultati dipendono da prodotto, dosaggio e protocollo; non equivalgono a una protezione superiore al 90% in tutte le popolazioni esposte naturalmente.

Sanaria

HIV/AIDS

Alla fine del 2022, circa 39 milioni di persone vivevano con l’HIV; nello stesso anno si stimavano 630.000 decessi correlati all’AIDS. I 39 milioni indicano le persone che vivevano con l’infezione, non le nuove infezioni di quell’anno. La terapia antiretrovirale può controllare il virus e migliorare sopravvivenza e qualità di vita. Un vaccino preventivo sarebbe prezioso, ma non è l’unica via di ricerca per la cura o il controllo dell’epidemia.

L’HIV colpisce i linfociti CD4 e può persistere in serbatoi cellulari. L’infezione è rilevabile con i test appropriati anche prima della comparsa dell’AIDS; non rimane necessariamente invisibile fino a quando è troppo tardi.

Fonte: Delaware Journal Of Public Health

Lo sviluppo di un vaccino efficace contro l’HIV resta difficile. Nel contesto del 2024 non esisteva un vaccino preventivo autorizzato.

Tra i programmi di ricerca su vaccini e altre strategie immunologiche figurano:

• Gilead e i suoi anticorpi ampiamente neutralizzanti teropavimab e zinlirvimab, studiati insieme a lenacapavir come trattamento a lunga durata d’azione, non come vaccino.
• I programmi della HIV Vaccine Trials Network, tra cui candidati vaccinali in sperimentazione clinica; numero e fase dei programmi dipendono dalla data della pipeline.
• International AIDS Vaccine Initiative (IAVI) e Scripps Research: tra gli approcci studiati figura un vettore ricombinante basato sul virus della stomatite vescicolare, VSV. Si tratta di ricerca sperimentale, non di una cura già dimostrata.

Altri

Non è possibile descrivere qui tutte le iniziative. Altri esempi sono raccolti in questo rapporto di 11 pagine.

Per le seguenti malattie sono in corso programmi di sviluppo o miglioramento dei vaccini; per alcune esistono già prodotti autorizzati, con indicazioni specifiche:

• Dengue
• Anchilostomiasi
• Leishmaniosi
• Infezione da citomegalovirus
• Malattia di Lyme
• Herpes zoster

Infezioni aggressive

Alcune infezioni possono progredire rapidamente e causare un’elevata mortalità. La letalità varia molto in base al patogeno, al focolaio e all’accesso alle cure.

Un esempio è la malattia da virus Ebola. Nel contesto del 2024 erano disponibili vaccini contro Zaire ebolavirus, tra cui Ervebo di Merck, autorizzato nel 2019, e il regime a due dosi (JNJ ) Zabdeno+Mvabea di Johnson & Johnson. Non proteggono automaticamente contro tutte le specie di ebolavirus o tutte le febbri emorragiche.

Un altro esempio è la COVID-19, causata da SARS-CoV-2. Coronavirus diversi hanno provocato la sindrome respiratoria mediorientale, MERS e l’epidemia di sindrome respiratoria acuta grave, SARS del 2002–2004.

Nuove tecnologie vaccinali

Le piattaforme vaccinali comprendono microrganismi inattivati o attenuati, subunità antigeniche e vettori virali. Una parte attenuata di un virus non va confusa con un virus intero attenuato.

Le bioscienze stanno ampliando queste opzioni e sviluppando nuovi sistemi di produzione e somministrazione.

Vaccini a mRNA

La pandemia di COVID-19 ha accelerato lo sviluppo e l’impiego dei vaccini a mRNA, che consentono di progettare rapidamente una sequenza antigenica.

Una volta nota la sequenza di un patogeno, è possibile progettare in tempi brevi un candidato a mRNA. Non significa però ottenere una cura o un vaccino autorizzato in tre o quattro settimane: produzione, prove di sicurezza ed efficacia e valutazione regolatoria richiedono ulteriori passaggi.

Durante la pandemia furono sviluppati anche vaccini basati su altre piattaforme. La rapidità di progettazione rese l’mRNA una delle opzioni importanti, senza eliminarne i limiti o renderlo adatto a ogni infezione.

Moderna e BioNTech hanno investito parte delle risorse ottenute dai prodotti contro la COVID-19 in nuovi programmi.

• Nel 2024 Moderna studiava diversi candidati contro virus respiratori e altre infezioni, tra cui Zika, HIV e virus di Epstein–Barr, oltre a norovirus e citomegalovirus. Il vaccino a mRNA contro RSV mRESVIA era già stato autorizzato dalla FDA il 31 maggio 2024 per adulti di almeno 60 anni. Le indicazioni e lo stadio degli altri programmi vanno distinti da quelli dei prodotti approvati.
• BioNTech , partner di Pfizer , sviluppava inoltre candidati contro infezioni quali herpes zoster, malaria, mpox, herpes simplex, tubercolosi e influenza. Si tratta di programmi con fasi e collaborazioni differenti, non di vaccini tutti già disponibili.

Vaccini ad acidi nucleici

I vaccini a mRNA appartengono alla categoria più ampia dei vaccini ad acidi nucleici, che comprende anche quelli a DNA. Questi ultimi forniscono istruzioni genetiche mediante DNA invece che RNA.

I numeri di sperimentazioni citati nelle rassegne dipendono dal periodo, dal registro e dai criteri di selezione; non devono essere presentati come una conta aggiornata dei soli studi statunitensi.Le ricerche comprendono candidati contro tumori e infezioni come l’HIV. Le percentuali del 62% e del 33% riportate nella fonte descrivono la sua specifica selezione di studi, non l’intera ricerca vaccinale attuale.

Produrre antigeni vaccinali nelle piante

I componenti vaccinali possono essere prodotti con differenti sistemi biologici, fra cui batteri, lieviti e cellule animali. Non tutti gli antigeni sono ottenuti in organismi unicellulari.

Piante geneticamente modificate e altri organismi potrebbero offrire ulteriori piattaforme di produzione.

La produzione in piante, in serre o in impianti controllati, potrebbe ridurre alcuni costi. Servono però controlli sulla dose, sulla qualità, sulla contaminazione e sulla separazione dalla catena alimentare.

La biochimica delle piante, compresa la glicosilazione delle proteine, differisce da quella di altri sistemi. Queste differenze possono richiedere modifiche del processo; non rendono automaticamente inutilizzabili gli antigeni vegetali.

Anche le microalghe sono studiate come piattaforme di produzione e somministrazione, comprese applicazioni veterinarie. La possibilità di usare la parete cellulare delle microalghe per proteggere un antigene e favorire una somministrazione orale è un’ipotesi tecnologica da validare per ogni prodotto; non tutti i vaccini prodotti in alghe sono commestibili o pronti per l’uso.

Nanoparticelle metallo-organiche

Oltre alla produzione dell’antigene, si possono migliorare le formulazioni e la presentazione al sistema immunitario.

Alcuni vaccini contengono adiuvanti, sostanze che rafforzano o modulano la risposta immunitaria. Non stimolano indistintamente tutte le reazioni immunitarie: hanno meccanismi specifici, e sicurezza e tollerabilità dipendono dalla formulazione.

Nel 2024 un gruppo del MIT ha studiato un sistema basato su nanoparticelle con struttura metallo-organica, o MOF, per migliorare la risposta vaccinale.

Il lavoro riguardava particelle ZIF-8 associate a un antigene e ad adiuvanti. Negli esperimenti sui topi, la formulazione influenzava specifiche vie immunitarie. Non dimostrava ancora maggiore efficacia clinica o assenza di effetti avversi nell’uomo. Ne abbiamo parlato in “Migliorare l’efficacia del vaccino tramite nanoparticelle metal-organiche”.

Un approccio sperimentale contro l’influenza

Anche una piattaforma sviluppata rapidamente deve affrontare la variabilità dei virus influenzali.

Gli antigeni variabili possono ridurre la corrispondenza tra vaccino e virus circolanti. I vaccini stagionali possono comunque ridurre il rischio di malattia e complicazioni.

I ricercatori studiano anche risposte contro regioni virali più conservate. Il lavoro descritto nel nostro articolo analizzava circa 80.000 varianti mutate del virus per individuare strategie vaccinali; non significa che un vaccino somministrato contenesse necessariamente tutte queste varianti. Per approfondire: “Vaccini antinfluenzali: gli scienziati cercano di fare luce su un nuovo approccio”.

Logistica e somministrazione migliori

Le campagne vaccinali incontrano anche ostacoli logistici: trasporto, catena del freddo, disponibilità di personale e accesso ai punti di somministrazione.

Per esempio, uno studio del 2010 ha conservato vettori virali sperimentali in una matrice vetrosa di zuccheri, mantenendone attività e immunogenicità dopo sei mesi a temperature fino a 45 °C. Il risultato riguardava le formulazioni studiate, non tutti i vaccini; non era una nuova scoperta del 2024.

Una formulazione prodotta in alghe potrebbe, in alcuni casi, essere sviluppata per la somministrazione orale. Stabilità, dosaggio ed efficacia devono però essere dimostrati.

Un’altra possibilità è rappresentata dai cerotti a microarray vaccinali, detti anche cerotti a microaghi. Potrebbero semplificare la somministrazione e alcuni aspetti logistici. Impiegano minuscole proiezioni che attraversano gli strati superficiali della pelle; non sono necessariamente privi di dolore o già autorizzati per ogni vaccino.

Registri digitali dei vaccini

I registri digitali possono aiutare a documentare le vaccinazioni, individuare lacune nella copertura e programmare campagne. Qualità dei dati, accessibilità e tutela della riservatezza restano essenziali; un registro da solo non consente di prevedere tutte le epidemie.

Vaccini per malattie non trasmissibili

Si studiano anche vaccini terapeutici e immunoterapie contro malattie non trasmissibili. Alcuni sono propriamente vaccini; altri, come anticorpi monoclonali e terapie cellulari, appartengono a categorie differenti.

Vaccini contro il cancro

I tumori sono una delle principali cause di morte nel mondo e richiedono strategie preventive e terapeutiche migliori.

I vaccini contro HPV ed epatite B possono prevenire alcune infezioni che causano tumori. Non curano un tumore già presente.

I vaccini terapeutici antitumorali mirano invece a indirizzare la risposta immunitaria contro cellule cancerose.

Una strategia consiste nel presentare antigeni tumorali per favorirne il riconoscimento da parte del sistema immunitario.

Esistono già alcune immunoterapie approvate per specifici tumori della prostata, della vescica e per alcuni melanomi. Non sono tutte vaccini nello stesso senso: sipuleucel-T è un vaccino cellulare terapeutico; BCG nella vescica è un’immunoterapia e T-VEC per alcuni melanomi è un virus oncolitico.

Altri candidati sono studiati per numerosi tipi di tumore, compresi tumori difficili da trattare come quello pancreatico. La sperimentazione non garantisce efficacia o autorizzazione.

Riprogrammazione cellulare e invecchiamento

La riprogrammazione cellulare e le cellule staminali pluripotenti indotte, iPS, sono ambiti di ricerca per la medicina rigenerativa. La riprogrammazione parziale o transitoria mira a modificare alcuni aspetti dello stato cellulare e non è equivalente alla creazione di cellule iPS completamente pluripotenti.

L’mRNA può essere utilizzato come mezzo per introdurre istruzioni temporanee. Questo uso non rende la procedura un vaccino né dimostra un trattamento antinvecchiamento sicuro ed efficace nell’uomo.

Abbiamo esaminato la riprogrammazione transitoria e altri approcci sperimentali nell’articolo “L’invecchiamento è una parte della vita – ma ciò non significa che non possiamo combatterlo”.

Candidati vaccinali contro l’Alzheimer

L’invecchiamento della popolazione rende la malattia di Alzheimer una crescente sfida sanitaria.

La società statunitense Vaxxinity ha studiato UB-311, diretto contro forme della proteina beta-amiloide. Uno studio di fase 2a su 43 partecipanti con Alzheimer lieve ha valutato sicurezza, tollerabilità e risposta immunitaria. I risultati non dimostrano in modo definitivo un beneficio clinico o la sicurezza in tutte le popolazioni.

Altri candidati vaccinali contro l’Alzheimer sono in sperimentazione, con bersagli quali beta-amiloide e tau. Anche altri approcci all’infiammazione sono studiati, ma non sono tutti vaccini.

Diabete

Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario danneggia le cellule pancreatiche che producono insulina. Modulare la risposta immunitaria potrebbe ritardare alcune fasi della malattia, ma ciò non equivale necessariamente a prevenirla o guarirla.

Tzield, teplizumab, è stato approvato dalla FDA nel 2022 per ritardare l’esordio del diabete di tipo 1 in stadio 3 in adulti e bambini di almeno otto anni già in stadio 2. È un anticorpo monoclonale anti-CD3, non un vaccino, e non è stato approvato come cura o come trattamento capace di ripristinare le cellule già distrutte.

Approcci immunologici contro l’infiammazione

Nel 2023 è stato descritto un candidato vaccinale diretto contro le citochine umane IL-4 e IL-13, studiato contro l’asma in topi umanizzati. Il risultato preclinico non dimostra efficacia nell’uomo.Gli anticorpi monoclonali contro la psoriasi appartengono invece a una diversa classe di immunoterapie. Alcuni sono già utilizzati nella pratica clinica; non vanno chiamati vaccini.

Sono inoltre in studio strategie per modulare l’immunità in malattie quali:

• Sclerosi multipla, con un approccio di “vaccino inverso” studiato dall’Università di Chicago in modelli animali.
• Malattia infiammatoria intestinale (IBD) / malattia di Crohn, con diversi approcci terapeutici sperimentali.
• Artrite reumatoide, per la quale vengono studiati anche nanovaccini. Questi esempi rappresentano filoni di ricerca con stadi di sviluppo differenti.

Aziende di vaccini

1. BioNTech (BNTX)

BioNTech investe nella tecnologia a mRNA alla base del vaccino contro la COVID-19 sviluppato con Pfizer e in altre piattaforme terapeutiche. Le risorse ottenute durante la pandemia hanno sostenuto l’espansione della ricerca.

La pipeline del periodo comprendeva candidati contro diverse infezioni, fra cui herpes zoster, tubercolosi, malaria, HIV e herpes simplex. BioNTech e Moderna (MRNA) sono fra le società attive nel settore, ma il semplice numero di candidati non ne misura l’efficacia né consente una graduatoria affidabile.

BioNTech studia anche immunoterapie antitumorali a mRNA, con diversi candidati oncologici in sviluppo; il numero dipende dalla data e dalla definizione della pipeline.

Fonte: BioNTech

La ricerca comprende inoltre terapie cellulari, anticorpi e altri approcci antitumorali non basati sull’mRNA.

I vaccini a mRNA hanno avuto un ruolo importante nella prevenzione della COVID-19; non sono cure generali delle infezioni virali. Il loro potenziale in oncologia viene valutato mediante studi clinici.

BioNTech offre esposizione societaria a programmi per malattie infettive e tumori. I risultati commerciali dipendono da autorizzazioni, efficacia, concorrenza e costi di sviluppo.

2. Immatics

Immatics sviluppa immunoterapie antitumorali basate sui recettori delle cellule T, o TCR, che non sono sinonimo di vaccini.

Due passaggi fondamentali sono richiesti:

• scegliere un vero bersaglio tumorale che sia naturalmente e specificamente espresso a livelli significativi sul tumore.
• sviluppare il TCR giusto e potente che riconosca specificamente il bersaglio tumorale selezionato con minima o nessuna reattività incrociata con i tessuti sani.

Fonte: Immatics

La pipeline comprendeva terapie cellulari autologhe, preparate usando cellule del paziente, e approcci TCR bispecifici potenzialmente somministrabili come prodotti pronti all’uso. Questi ultimi non vanno confusi automaticamente con terapie cellulari allogeniche.

La società ha annunciato collaborazioni con aziende quali Bristol Myers Squibb, Moderna ed Editas. Oggetto e stato degli accordi dipendono dal periodo considerato.

Fonte: Immatics

La collaborazione strategica multipiattaforma con Moderna è stata annunciata nel settembre 2023. Comprendeva programmi distinti su bispecifici, terapie cellulari e vaccini antitumorali.

Nel contesto del 2024, i candidati di Immatics erano sperimentali. Gli accordi con grandi aziende non dimostrano che i prodotti saranno efficaci o autorizzati.

I programmi riguardavano tumori solidi, fra cui melanoma e tumori ovarici, polmonari, uterini, della vescica e della testa e del collo. Indicazioni e fasi vanno valutate per ciascun candidato.

Conclusione

La vaccinazione ha salvato un numero enorme di vite e continua a essere uno strumento fondamentale di sanità pubblica. Nuove piattaforme potrebbero ampliare la protezione, ma l’eradicazione di altre malattie richiede anche copertura elevata, sorveglianza e condizioni epidemiologiche favorevoli.

Tra gli obiettivi della ricerca figurano vaccini contro infezioni oggi difficili da prevenire e formulazioni più semplici da conservare o somministrare. Somministrazione orale, microaghi e maggiore stabilità termica sono possibilità da verificare prodotto per prodotto.

Una migliore comprensione dell’immunità potrebbe inoltre portare a nuove terapie per tumori e malattie infiammatorie o neurodegenerative. Vaccini, anticorpi e terapie cellulari restano categorie distinte, e molti approcci citati sono ancora sperimentali.