I vaccini antinfluenzali possono essere somministrati al buio – Gli scienziati cercano di fare luce su un nuovo approccio

Perché il vaccino antinfluenzale fallisce così spesso

Alcune specie virali hanno più probabilità di mutare ed evolversi rapidamente rispetto ad altre. Tra i campioni dei cambiamenti rapidi c’è il virus dell’influenza (influenza).

Ciò significa che ogni ceppo influenzale stagionale è diverso da quello dell’anno precedente. È anche il modo principale con cui l’influenza sfugge al nostro sistema immunitario, poiché il nuovo ceppo è probabilmente sufficientemente diverso da non essere neutralizzato dagli anticorpi progettati per la versione dell’anno scorso del virus.

Fonte: David Hager

I progettisti e i produttori di vaccini affrontano lo stesso problema. Conoscono il profilo genetico e immunologico dell’influenza dell’anno scorso, ma possono solo ipotizzare quale sarà il profilo dell’anno corrente. Poiché i vaccini sono una misura preventiva, devono creare in anticipo un trattamento per un virus ancora non identificato.

Devono inoltre coprire le diverse specie di influenza, spesso aggiungendo fino a quante sono le varianti influenzali in un unico vaccino, 2 per l’influenza A e 2 per l’influenza B.

Finora, i produttori di vaccini hanno giocato a questo gioco con risultati misti. Un’ipotesi corretta può portare a un vaccino stagionale molto efficace. Un’ipotesi errata può ridurre drasticamente l’efficienza del vaccino. Ciò porta sia a scarsi risultati sanitari, sia a una scarsa adozione del vaccino antinfluenzale, poiché le persone spesso non sono convinte che sarà sufficientemente efficace da valere lo sforzo.

Come funziona il vaccino antinfluenzale

I virus dell’influenza contengono un codice che descrive due proteine di superficie particolari sulla particella virale, ad esempio H5N1. L’H sta per emaglutinina (HA), una proteina che si lega a un recettore sulle cellule umane. La N è neuraminidasi, una seconda proteina che consente a un virus appena prodotto di sfuggire alla cellula ospite.

Quindi la componente “H” è responsabile del targeting delle cellule umane, e la componente “N” è fondamentale per infettare nuove cellule una volta che il virus è replicato. Tra le due, l’emaglutinina è 5‑10 volte più abbondante della neuraminidasi. Perciò sia l’immunità naturale sia i vaccini tendono a concentrarsi su questa emaglutinina.

Fonte: David Hager

L’emaglutinina ha una forma simile a un lecca-lecca, e la testa che cambia rapidamente è quella di solito bersaglio dei vaccini. Al contrario, la parte “stelo” cambia molto meno. Molti esperimenti dei ricercatori hanno dimostrato che lo stelo non può cambiare molto senza che la proteina perda la sua funzione.

Facendo in modo che il sistema immunitario (sia naturale sia potenziato dal vaccino) si concentri sulla testa, il virus può assicurarsi che ogni nuovo ceppo stagionale abbia buone probabilità di sfuggire alla memoria del sistema immunitario. Con questa consapevolezza, i ricercatori della Duke University, USA, hanno cercato una strategia per forzare il sistema immunitario a focalizzarsi sulla parte stelo dell’emaglutinina invece.

Cambiare il bersaglio del vaccino antinfluenzale

In una pubblicazione scientifica intitolata “Vaccination with antigenically complex hemagglutinin mixtures confers broad protection from influenza disease”, pubblicata su Science Translational Medicine, la ricerca di Duke spiega come usano la mutazione contro il virus dell’influenza.

Utilizzando tecniche moderne di editing genetico, hanno creato 80.000 variazioni della porzione della testa dell’emaglutinina. Questo genera un mix molto diversificato di ceppi virali, dove una configurazione specifica della testa della proteina verrebbe raramente incontrata due volte da una cellula immunitaria.

Quindi, a causa dell’estremamente alto livello di variazioni della parte testa, il sistema immunitario ha iniziato a ignorarla e a concentrarsi sulla parte stelo più costante della proteina.

In modelli animali (topi), ciò ha portato il 100 % dei topi a evitare malattia o morte da quella che sarebbe dovuta essere una dose letale di virus influenzali.

Questo ha reso il vaccino contenente questo massiccio mix di 80.000 teste diverse di emaglutinina molto più efficiente rispetto ai tradizionali vaccini antinfluenzali.

Questo nuovo vaccino antinfluenzale funziona?

Il risultato sorprendente è stato che, in molti casi, il vaccino progettato per colpire lo stelo migliorava anche le risposte anticorpali alla regione testa della proteina.

Questo è importante perché mirare alla testa aiuta a limitare il passo iniziale dell’infezione.

“Gli anticorpi contro lo stelo agiscono in modo diverso,” ha detto Heaton. “Il loro meccanismo di protezione non è necessariamente quello di bloccare il primo passo dell’infezione.

Quindi la nostra idea è stata: ‘E se potessimo creare un vaccino che ci dia entrambi? E se potessimo ottenere buoni anticorpi contro la testa e allo stesso tempo anche anticorpi contro lo stelo nel caso in cui la selezione del vaccino fosse sbagliata, o in caso di pandemia?’

“In sostanza, il documento afferma: sì, possiamo realizzarlo,” – Dr. Nicholas Heaton, professore associato di genetica molecolare e microbiologia alla Duke University.

Il passo successivo sarà capire quante varianti di emaglutinina siano realmente necessarie. Le 80.000 varianti erano più una prova di concetto, ma un prodotto finale utilizzabile sull’uomo potrebbe essere più semplice.

E naturalmente, saranno necessari test su cellule umane e su persone per valutare sicurezza ed efficacia in pazienti reali prima che avvenga qualsiasi commercializzazione di questa idea.

Aziende di vaccini antinfluenzali

Mentre Novartis era un importante produttore di vaccini antinfluenzali, ha venduto le sue attività vaccinali antinfluenzali a CSL Sequirus, una società facente parte del più grande CSL limited, ora il più grande produttore di vaccini antinfluenzali al mondo ma anche principalmente attivo nella raccolta di plasma.

Ciò lascia la leadership nella produzione e nell’innovazione dei vaccini antinfluenzali tra le società quotate in borsa a pochi altri giganti farmaceutici. È un mercato molto grande, con non meno di 156 milioni di dosi previste per il 2024 solo negli Stati Uniti e circa 760 milioni a livello globale, un numero che è aumentato dopo la pandemia di Covid.

Fonte: WHO

1. Sanofi

Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) è un leader nel mercato dei vaccini, con una forte presenza nel vaccino antinfluenzale annuale. È particolarmente nota per la sua lunga storia di coinvolgimento nella ricerca sui vaccini antinfluenzali, risalente al 1947.

Fonte: Sanofi

È anche un leader nell’immunologia globale, in particolare grazie a Duxipent, una terapia anti‑allergica.

Fonte: Sanofi Vaccines Investor Event

Gli sforzi di R&D di Sanofi nel settore si basano sia su tecnologie vaccinali tradizionali sia su vaccini mRNA. Entro il 2025, prevede di presentare almeno 5 nuovi candidati vaccinali “best‑in‑class” in fase 3 di sperimentazione clinica.

Di conseguenza, l’azienda prevede che le vendite dei suoi vaccini crescano fino a oltre 10 miliardi di dollari entro il 2030, principalmente grazie a una leadership continua nell’influenza, e a una crescita nei mercati RSV, pneumococcico e mRNA.

Sta inoltre lavorando su piattaforme tecnologiche innovative in immunologia, come i coniugati anticorpo‑farmaco, SYNTHORIN, e sfruttando le cellule Natural Killer (NK) del corpo, oltre a combinare questi approcci con IA e ricerca genomica.

Sanofi si sta espandendo in aree dove i vaccini tendono a performare meno, come i neonati con un sistema immunitario immaturo. Sta anche cercando di ampliare il potenziale dei vaccini, in particolare mirando all’acne.

Essere un leader nell’immunologia in generale e nei vaccini in particolare, inclusi i vaccini antinfluenzali, rende Sanofi un buon candidato per commercializzare la variazione ultra‑alta della sequenza della testa dell’emaglutinina. Potrebbe inoltre sperimentare una crescita solida grazie alla sua strategia di R&D focalizzata su immunologia e infiammazione (dermatite, psoriasi, asma, sclerosi multipla, malattie auto‑immuni, ecc.).

Fonte: Sanofi

2. GSK

GSK è un altro colosso nella produzione di vaccini, in particolare con un avanzato vaccino meningococcico 5‑in‑1 (per la meningite) che ha generato $1,6 miliardi di fatturato nel 2023, anche se è stato accettato per la revisione negli USA solo nell’aprile 2024.

GSK ha un forte focus su terapie respiratorie e vaccini, realizzando £11 miliardi nel 2022, ovvero il 38 % delle vendite del gruppo.

Fonte: GSK

Un altro dato notevole è che GSK possiede i volumi di brevetti più alti relativi ai vettori di vaccini influenzali.

L’azienda sta anche lavorando per ampliare la sua offerta vaccinale. Il suo vaccino RSV rivolto a adulti di 50‑59 anni è stato approvato a gennaio 2024 ed è il primo disponibile per questa popolazione. Altri vaccini innovativi sono in sviluppo, inclusi per:

• Influenza
• Singoli
• Malattie meningococciche
• Malattie pneumococciche
• Epatite B
• Virus dell’herpes simplex

GSK prevede che la categoria dei vaccini continui a crescere a un “CAGR ad alta singola cifra %”.

Il focus di GSK sulle malattie infettive, tramite vaccini e nuovi antibiotici, risponde a un’esigenza pressante nel contesto dell’aumento della resistenza agli antibiotici e delle nuove epidemie. È anche fornitore di adiuvanti o servizi di produzione per i vaccini di altre aziende, il che la pone in una posizione privilegiata per beneficiare dei miglioramenti nei vaccini classici e produrli su larga scala.

Se le prestazioni del vaccino antinfluenzale stagionale dovessero migliorare grazie al design a ultra‑alta variazione della sequenza della testa dell’emaglutinina, GSK ne trarrebbe probabilmente vantaggio.

Parzialmente attraverso maggiori vendite di adiuvanti e servizi di produzione. E parzialmente attraverso la sua propria versione di questa tecnologia, poiché una forte presenza nei mercati dei vaccini e delle terapie respiratorie è centrale per le strategie corporate e di R&D di GSK.