Soluzioni microfluidiche “Body-On-Chip” per sfruttare la stampa 3D

La necessità di modelli di laboratorio corporei migliori

Finding and testing new drugs is always a complex and expensive process. Historically, it was entirely reliant on testing the new products on animals and humans.

Più recentemente, i test in vitro sono stati utilizzati per osservare cosa un potenziale nuovo farmaco possa fare a specifici tipi cellulari.

Tuttavia, la rilevanza degli studi in vitro è sempre incerta, poiché l’intero organismo, animale o umano, è molto diverso da una semplice coltura cellulare. Un composto anticancro potrebbe essere assorbito dall’intestino, trasformato in una nuova molecola dal fegato e avere effetti imprevisti sul cervello. Nessuno di questi processi verrebbe identificato correttamente con una semplice coltura di cellule tumorali.

Questo non è solo un problema accademico, poiché molti potenziali farmaci falliscono nella fase I delle sperimentazioni cliniche, rivelando problemi di sicurezza che gli studi su animali e in vitro non hanno identificato in tempo.

Ciò, a sua volta, costa molto denaro e aumenta il costo dei futuri farmaci salvavita.

Fonte: Research Gate

Fortunatamente, una nuova tecnologia potrebbe arrivare in soccorso, offrendo una simulazione molto più accurata di un intero corpo in ambiente di laboratorio.

Organ-On-A-Chip

“Body-on-a-chip”, chiamato anche “human-on-a-chip” o sistemi micro-fisiologici, mira a replicare interamente o in parte un corpo con colture cellulari.

Per farlo, collega insieme più organi in vitro in miniatura (“organ-on-a-chip”).

Fonte: Harvard 

Organ-on-a-chip è una tecnologia che utilizza la microfluidica per fornire nutrienti alla coltura cellulare, creando una simulazione realistica della diffusione di nutrienti e farmaci in un organo reale.

Ad esempio, può creare un modello di “airway-on-a-chip” che simula il funzionamento delle vie aeree umane, così come modelli di intestini umani, rene o midollo osseo.

https://player.vimeo.com/video/148415347?h=1791b1a543

Da Organ-On-A-Chip a Body-On-A-Chip

Combinando più sistemi organ-on-a-chip, è possibile iniziare a creare parti di un corpo intero e considerare correttamente i processi biologici che un farmaco compirebbe in un paziente reale.

Ciò può includere meccanismi biologici tanto diversi quanto la risposta immunitaria, l’assorbimento del farmaco nell’intestino, nei polmoni o nei vasi sanguigni, la contrazione muscolare, il metabolismo epatico, ecc.

Fonte: Harvard

Ancora una volta, questo è cruciale, poiché la maggior parte degli effetti dei farmaci (positivi e negativi) può essere compresa solo considerando le reazioni di molti organi diversi.

Progettazioni di Body-on-Chip

Non tutti i body-on-chip sono realizzati allo stesso modo, e esistono molteplici progetti per gli organ-on-chip utilizzati per costruire l’intero sistema. Ognuno ha i propri vantaggi ed è impiegato in modo diverso dai ricercatori medici.

Un modo per classificarli è in base al tipo di cellule e tessuti utilizzati. Alcuni organ-on-chip impiegano un solo tipo di cellula (monocultura), supportati da microstrutture artificiali o da strati di collagene. Altri hanno più tipi cellulari assemblati insieme, sia in sferoidi sia in strutture 3D più complesse.

Fonte: Nature.com

Un altro metodo di categorizzazione esamina come i fluidi vengono trasferiti dentro e tra gli organ-on-chip. Possono condividere lo stesso fluido ambientale, oppure essere collegati tramite tubi progettati su misura che replicano il sistema sanguigno o linfatico. Il flusso liquido può essere continuo o controllato da trasferimenti robotizzati di fluidi.

Possono anche essere separati dal fluido circolante di nutrienti e farmaci da una membrana porosa o da uno strato di cellule (endotelio).

Fonte: Nature.com

Come potete immaginare, questa diversità di progetti genera combinazioni quasi infinite. Quindi, sebbene già molto utili, i ricercatori sono solo all’inizio della progettazione di organ-on-chip e body-on-chip e stanno ancora sperimentando per trovare il giusto equilibrio tra repliche perfette, affidabilità e costi di produzione.

Mercato degli Organ-on-Chip

L’organ-on-chip è una nuova tecnologia che ora sta raggiungendo una maturità sufficiente per uscire dal laboratorio di ricerca e entrare nel processo di sviluppo dei farmaci. Nel 2023, rappresentava un mercato da 103 milioni di dollari.

Le stime prevedono che il mercato degli organ-on-chip raggiungerà i 303 milioni di dollari entro il 2026, con una rapida crescita dovuta alla sostituzione dei test sugli animali, arrivando a una previsione di 529 milioni di dollari per il 2027. Altre previsioni lo vedono crescere a 1,4 miliardi di dollari entro il 2032, più di 10 volte in otto anni.

Il body-on-chip è ancora più recente e trarrà grande beneficio dall’innovazione tecnologica per migliorare le sue prestazioni e affidabilità e ridurre i costi.

Applicazioni del Body-on-Chip

Farmacocinetica

Una caratteristica chiave dei farmaci che influisce profondamente sulla loro efficacia e potenziale tossicità è la “farmacocinetica”. In termini più semplici, indica la velocità con cui il farmaco si diffonderà nel corpo e nei tessuti di ciascun organo.

È difficile prevederla su carta o con modelli informatici, poiché dipende da come l’intestino, il flusso sanguigno e gli organi reagiranno a una specifica sostanza chimica.

Per questo, sono necessari body-on-chip il più completi possibile, con il punto di ingresso del farmaco che varia a seconda che venga somministrato per via orale (stomaco e intestino), in aerosol (polmoni) o per via endovenosa (circolazione sanguigna).

Fonte: Nature.com

Medicina personalizzata

Un’altra grande promessa del body-on-chip è il potenziale per la medicina personalizzata. Sempre più ricercatori e startup biotech cercano di sviluppare farmaci non solo per “gli esseri umani” in generale, ma adattati a sotto-categorie (sesso, ascendenza, età, profilo genetico, ecc.) fino al singolo paziente.

Grazie alla loro alta replicabilità, assenza di rischi per la salute e costi inferiori, possono sostituire vantaggiosamente molte sperimentazioni cliniche nella messa a punto di un farmaco nelle fasi iniziali di sviluppo.

Ad esempio, potrebbero aiutare nell’identificazione di candidati farmaceutici alternativi quando emergono problemi di sicurezza, soprattutto se il problema colpisce solo una specifica sotto-popolazione.

Fonte: Nature.com

Inizialmente, i body-on-chip dovranno principalmente dimostrare la loro superiorità rispetto agli studi in vitro e sugli animali esistenti.

Tuttavia, l’obiettivo finale sarà la replica accurata delle sperimentazioni cliniche in vivo sui pazienti.

In un futuro ancora più distante, potremmo immaginare che body-on-chip contenenti le cellule del paziente possano essere usati per prevedere in anticipo la reazione a vari farmaci e determinare il miglior metodo terapeutico.

Stampa 3D per aiutare a realizzare Body-on-Chips

Gli organi reali sono strutture 3D complesse con un intricato mix di diverse cellule e tessuti.

Affinché gli organ-on-chip che compongono il body-on-chip completo simulino realisticamente la realtà, è necessario che il processo di produzione crei una replica quasi esatta dei tessuti organici reali. O, in futuro, forse anche organi completamente sviluppati.

Ciò sarà possibile solo grazie a una tecnologia emergente chiamata bioprinting.

Riabbre il principio chiave della stampa 3D: un ugello è controllato da un computer e deposita il materiale desiderato nel punto giusto, passo dopo passo. Ma invece di depositare plastica o metallo, deposita cellule viventi.

Il bioprinting si è evoluto in parallelo alla tecnologia degli organ e body-on-chip, concentrandosi inizialmente sulla risoluzione della difficoltà tecnologica di “stampare” con le cellule.

Attualmente, l’industria si basa ancora principalmente su supporti artificiali per dare struttura alle cellule stampate. Tuttavia, sono stati fatti progressi nella creazione di organi stampati in 3D più simili a quelli organici.

Quindi, se l’attuale organ-on-chip ricrea principalmente un modello delle multilivelli che formano i tessuti di un organo, combinarlo con metodi avanzati di bioprinting potrebbe generare simulazioni ancora più realistiche.

Se desideri approfondire, abbiamo esplorato il bioprinting nei nostri articoli “Organi su richiesta: i migliori titoli di bioprinting 3D” e “Nuova tecnica consente la stampa 3D di tessuto cerebrale funzionale“.

Bioprinting e aziende di Body-on-Chip

1. BICO Group AB (BICO.ST)

Nel 2021, Cellink è stata rinominata BICO Group, a seguito dell’acquisizione degli strumenti di automazione di laboratorio Cytena nel 2019 e degli strumenti di misurazione micro-goccia ad alta precisione Scienion nel 2020.

Cellink rimane il nome del marchio per la parte bioprinting dell’azienda.

Pur non essendo l’unica nel settore, Cellink è chiaramente un produttore di apparecchiature di bioprinting molto avanzato, con un focus sulla fornitura a ricercatori nel biotech e nella biomedicina.

A lungo termine, è probabile che le aziende di bioprinting evolvano dal fornire strumenti ai ricercatori a diventare fornitori di terapie di bioprinting per le case farmaceutiche destinate ai pazienti. Ciò cambierà completamente il numero di bioprinter in uso e, soprattutto, il volume di consumabili venduti ogni mese.

Questo è lo stesso processo avvenuto per altri produttori di apparecchiature biolab, incluse le macchine di sequenziamento del genoma di PacBio (PACB) e Illumina (ILMN), che hanno finito per generare l’80% dei loro ricavi dalle vendite ricorrenti di consumabili.

2. Organovo

La tecnologia proprietaria di Organovo utilizza tessuti umani stampati in 3D per imitare gli aspetti chiave dei tessuti umani reali, inclusi composizione, architettura, funzione e patologia.

Questo è stato usato per trovare nuove molecole con potenziale terapeutico. Validando prima le molecole potenziali nel modello di tessuto 3D, l’azienda spera di ridurre il rischio di fallimenti nelle sperimentazioni cliniche, grazie a un modello cellulare in vitro più realistico prima di qualsiasi test su esseri umani.

Il pipeline di Organovo è focalizzato su Malattie Infiammatorie Intestinali (IFD) e fibrosi epatica, con un programma in fase 2/3 della sperimentazione clinica e uno in fase 1. I risultati del POC di fase 2a sono attesi nella seconda metà del 2025.

Fonte: Organovo

Nel 2022 ci sono stati 2,1 milioni di casi negli Stati Uniti e 13 milioni di casi a livello globale di colite ulcerosa, una forma di IFD, rappresentando un mercato da 6,6 miliardi di dollari. Si prevede inoltre che continui a crescere del 6% CAGR fino al 2032, raggiungendo un mercato da 12 miliardi di dollari.

Poiché Organovo utilizza una simulazione realistica del tessuto intestinale, con epitelio polarizzato e strato interstiziale, è probabile che abbiano una buona rappresentazione in vitro di come il loro farmaco agirà su un paziente.

Fonte: Organovo

È probabile che, man mano che il body-on-chip diventerà una tecnologia più matura, l’approccio di Organovo di utilizzare tessuti umani stampati in 3D sarà ancora più efficace nel prevedere potenziali problemi precoci nello sviluppo dei farmaci.

Ciò, a sua volta, dovrebbe aiutarla ad accelerare la scoperta di farmaci e a utilizzare il proprio capitale in modo più efficiente rispetto ai concorrenti che si affidano ancora a metodi più vecchi.