Sone-Ve riduce del 42% il rischio di morte nello studio di fase III sul cancro gastrico

Il 25 ottobre 2026 AstraZeneca ha annunciato risultati positivi dello studio globale di fase III CLARITY-Gastric01: il coniugato anticorpo-farmaco sperimentale sonesitatug vedotin (Sone-Ve) ha migliorato in misura statisticamente significativa la sopravvivenza globale rispetto alla terapia scelta dallo sperimentatore nei pazienti con tumore gastrico avanzato CLDN18.2-positivo, trattati in seconda linea o nelle linee successive. In un’analisi ad interim pianificata, Sone-Ve ha ridotto del 42% il rischio di morte nella popolazione complessiva dello studio, con un hazard ratio per la sopravvivenza globale pari a 0,58. La sopravvivenza globale mediana è stata di 10,6 mesi nei pazienti trattati con Sone-Ve, contro 6,4 mesi in quelli che hanno ricevuto la terapia scelta dallo sperimentatore, secondo l’annuncio della società.

I risultati erano in programma per la presentazione lo stesso giorno, durante un simposio presidenziale al congresso 2026 della European Society for Medical Oncology (ESMO) a Madrid, in Spagna, come abstract LBA7.

Lo studio ha arruolato pazienti con tumore gastrico localmente avanzato o metastatico, tumore della giunzione gastroesofagea (GEJ) o adenocarcinoma esofageo (EAC), con espressione di CLDN18.2 in almeno il 25% delle cellule tumorali, indipendentemente dall’intensità della colorazione. Secondo la società, questa soglia amplia la popolazione di pazienti rispetto all’attuale definizione di positività a CLDN18.2.

L’analisi ad interim, con data di cut-off dei dati al 31 maggio 2026, ha riguardato 267 pazienti trattati con Sone-Ve e 265 pazienti che hanno ricevuto la terapia scelta dallo sperimentatore nella popolazione complessiva trattata in seconda linea o nelle linee successive; si erano verificati rispettivamente 139 e 174 decessi. L’hazard ratio riportato, pari a 0,58, aveva un intervallo di confidenza (IC) al 95% da 0,47 a 0,73 e un valore p inferiore a 0,000004. La sopravvivenza globale mediana è stata di 10,6 mesi con Sone-Ve (IC 95%: 9,1–12,0), contro 6,4 mesi con il trattamento di confronto (IC 95%: 5,8–7,6); il tasso di sopravvivenza globale a 12 mesi è stato del 42,6% contro il 27,8%.

Nel contesto della terza linea o delle linee successive, in cui la sopravvivenza globale costituiva uno dei due endpoint primari dello studio, Sone-Ve ha ridotto del 53% il rischio di morte rispetto alla terapia scelta dallo sperimentatore (hazard ratio 0,47; IC 95%: 0,36–0,62; p<0,000001), ha riferito la società. La sopravvivenza globale mediana è raddoppiata, passando da 5,0 mesi con il trattamento di confronto a 10,0 mesi con Sone-Ve; i tassi di sopravvivenza globale a 12 mesi sono stati rispettivamente del 38,1% e del 18,1%. Questa popolazione comprendeva 178 pazienti trattati con Sone-Ve e 177 che hanno ricevuto la terapia scelta dallo sperimentatore; i decessi sono stati rispettivamente 85 e 122.

L’altro endpoint primario dello studio, la sopravvivenza libera da progressione valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco nella popolazione complessiva, non ha raggiunto la significatività statistica. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 4,2 mesi con Sone-Ve e di 3,8 mesi con la terapia scelta dallo sperimentatore, con un hazard ratio di 0,77 (IC 95%: 0,62–0,96) e un valore p di 0,053193, un risultato che la società ha descritto come indicativo di una tendenza al miglioramento. Un’analisi esplorativa della sopravvivenza libera da progressione valutata dagli sperimentatori ha mostrato un hazard ratio di 0,59 (IC 95%: 0,48–0,73) e valori mediani di 4,4 e 3,0 mesi; secondo la società, in questo contesto l’effetto del trattamento è risultato coerente con i risultati osservati sulla sopravvivenza globale.

Secondo l’annuncio, il beneficio in termini di sopravvivenza globale è risultato coerente nella maggior parte dei sottogruppi predefiniti, sia nella popolazione complessiva sia nei pazienti trattati in terza linea o nelle linee successive, compresi i sottogruppi definiti in base ai livelli di espressione di CLDN18.2. L’hazard ratio è stato pari a 0,59 (IC 95%: 0,45–0,78) nei pazienti con espressione in almeno il 75% delle cellule tumorali e a 0,63 (IC 95%: 0,42–0,94) in quelli con espressione in almeno il 25% ma in meno del 75% delle cellule tumorali.

La società ha dichiarato che il profilo di tollerabilità di Sone-Ve era gestibile e coerente con il profilo di sicurezza già noto, senza che fossero identificati nuovi segnali di sicurezza. Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore si sono verificati nel 36,4% dei pazienti trattati con Sone-Ve, contro il 44,8% dei pazienti del gruppo di confronto.

Rui-Hua Xu, professore presso il Dipartimento di oncologia medica del Sun Yat-Sen University Cancer Center di Guangzhou, in Cina, e sperimentatore principale dello studio, ha dichiarato: «Questi risultati sulla sopravvivenza ottenuti con Sone-Ve nella terapia del tumore gastrico metastatico in seconda linea o nelle linee successive sono notevoli: si tratta di una malattia con prognosi sfavorevole quando la terapia iniziale non dà risultati». Xu ha descritto Sone-Ve come la prima terapia diretta contro CLDN18.2 a dimostrare un beneficio in termini di sopravvivenza in questo contesto, prolungando la sopravvivenza mediana di oltre quattro mesi rispetto alla terapia scelta dallo sperimentatore.

Susan Galbraith, vicepresidente esecutiva per la ricerca e sviluppo in oncologia ed ematologia di AstraZeneca (AZN ), ha dichiarato: «Sone-Ve ha stabilito un nuovo parametro di riferimento per la sopravvivenza nel tumore gastrico metastatico in seconda linea o nelle linee successive; questi dati sostengono l’estensione di questo trattamento di precisione a una popolazione molto più ampia di pazienti con espressione di Claudin 18.2». Ha aggiunto che, in questo contesto, Sone-Ve potrebbe sostituire i regimi tradizionali basati sulla chemioterapia come nuovo standard di cura.

Disegno dello studio e popolazione dei pazienti

CLARITY-Gastric01 è uno studio globale di fase III, randomizzato, in aperto, con sponsor in cieco e condotto in più centri, che valuta Sone-Ve come terapia di seconda linea e successive. Nella tappa 1, dedicata alla selezione della dose, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a ricevere Sone-Ve in monoterapia alla dose di 2,2 mg/kg o 1,8 mg/kg ogni tre settimane, oppure la terapia scelta dallo sperimentatore, che comprendeva chemioterapie o terapie mirate accettate a livello regionale. Nella tappa 2, lo studio è proseguito con Sone-Ve alla dose di 2,2 mg/kg, raccomandata per la fase III. Lo studio è in corso in 175 centri di 19 Paesi, tra cui quelli del Nord America, dell’Europa, del Sud America e dell’Asia.

Gli endpoint primari dello studio sono due: la sopravvivenza globale nel contesto della terza linea e delle linee successive e la sopravvivenza libera da progressione, valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco, nel contesto della seconda linea e delle linee successive. La sopravvivenza globale nel contesto della seconda linea e delle linee successive è un endpoint secondario chiave. Secondo l’azienda, le analisi di efficacia dello studio forniranno inoltre la base per valutare le prestazioni cliniche del test Ventana SP455 nell’identificazione dei pazienti con tumori gastrici, della giunzione gastroesofagea (GEJ) o adenocarcinomi esofagei (EAC) in stadio avanzato o metastatico che esprimono CLDN18.2 e potrebbero trarre beneficio da Sone-Ve.

Contesto della malattia e programma di sviluppo

Il tumore gastrico è il quinto tumore più comune al mondo e la quinta causa di morte correlata al cancro. Secondo i dati dell’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro dell’Organizzazione mondiale della sanità citati nell’annuncio, nel 2024 sono stati diagnosticati quasi un milione di nuovi casi e si sono registrati circa 650.000 decessi a livello globale. Il tumore della giunzione gastroesofagea (GEJ) è un tipo di tumore gastrico che origina nella zona di connessione tra esofago e stomaco e si estende in quell’area. L’annuncio afferma che la maggior parte dei pazienti con tumore gastrico o della GEJ riceve la diagnosi in stadio avanzato o metastatico, quando la prognosi è particolarmente sfavorevole: meno del 20% sopravvive per più di un anno. Nei pazienti sottoposti a trattamenti sistemici di seconda linea e successive, la sopravvivenza mediana è compresa tra 5 e 10 mesi.

Secondo l’azienda, si stima che il 60% dei tumori gastrici e della GEJ esprima CLDN18.2 in almeno il 25% delle cellule tumorali. Ogni anno, circa 183.500 pazienti negli Stati Uniti, nell’Unione europea, in Cina e in Giappone ricevono trattamenti di seconda linea o successivi per tumori gastrici o della GEJ in stadio avanzato o metastatico, positivi a CLDN18.2 e non positivi a HER2.

L’azienda descrive Sone-Ve come un coniugato anticorpo-farmaco sperimentale potenzialmente primo della sua classe a livello globale, diretto contro CLDN18.2, una proteina presente nel rivestimento dello stomaco. Il farmaco è composto da un anticorpo monoclonale anti-CLDN18.2, un linker degradabile dalle proteasi e un carico citotossico costituito dalla piccola molecola MMAE. Sone-Ve ha ottenuto la designazione di farmaco orfano dalla Food and Drug Administration statunitense e dalla Commissione europea per il trattamento dei tumori gastrici e della GEJ; in Cina ha inoltre ricevuto la designazione di terapia innovativa per il trattamento di seconda linea del tumore gastrico.

Nel marzo 2023, AstraZeneca ha stipulato con KYM Biosciences un accordo di licenza esclusiva globale per lo sviluppo e la commercializzazione di Sone-Ve. L’azienda ha inoltre annunciato un accordo di collaborazione clinica con Summit Therapeutics (SMMT ) per valutare Sone-Ve in associazione con ivonescimab, da essa descritto come un bispecifico anti-PD-1/VEGF primo della sua classe, nei tumori gastrointestinali.

Sone-Ve è inoltre in fase di valutazione nello studio di fase III CLARITY-Gastric02, in associazione con capecitabina, con o senza rilvegostomig, come trattamento di prima linea del tumore gastrico in stadio avanzato o metastatico, del tumore della giunzione gastroesofagea (GEJ) e dell’adenocarcinoma esofageo (EAC). Nello sviluppo di fase II, Sone-Ve è in valutazione in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, in diverse associazioni terapeutiche e in vari contesti, tra cui i tumori pancreatici e delle vie biliari positivi a CLDN18.2.