Investire nei risultati del Premio Nobel – Immunologia per trattare il cancro

Storia del Premio Nobel

Il Premio Nobel è il riconoscimento più prestigioso nel mondo scientifico. È stato creato secondo il testamento del signor Alfred Nobel per assegnare un premio “a coloro che, nell’anno precedente, hanno conferito il più grande beneficio all’umanità” in fisica, chimica, fisiologia o medicina, letteratura e pace. Un sesto premio è stato successivamente istituito per le scienze economiche dalla banca centrale svedese.
La decisione su chi assegnare il premio spetta a diverse istituzioni accademiche svedesi.

Preoccupazioni sull’eredità

La decisione di creare il Premio Nobel arrivò ad Alfred Nobel dopo aver letto il proprio necrologio, a seguito di un errore di un giornale francese che aveva frainteso la notizia della morte di suo fratello. Intitolato “Il Mercante della Morte è morto”, l’articolo francese attaccò Nobel per la sua invenzione di esplosivi senza fumo, di cui la dinamite era la più famosa.
Le sue invenzioni furono molto influenti nella formazione della guerra moderna, e Nobel acquistò una enorme acciaieria per trasformarla in un importante produttore di armamenti. Essendo prima chimico, ingegnere e inventore, Nobel si rese conto di non voler che la sua eredità fosse quella di un uomo ricordato per aver fatto una fortuna grazie alla guerra e alla morte altrui.

Premio Nobel

Oggi, la fortuna di Nobel è conservata in un fondo investito per generare reddito a finanziare la Fondazione Nobel e la medaglia verde placcata in oro, il diploma e il premio in denaro di 11 milioni di SEK (circa 1 milione di dollari) attribuito ai vincitori.

Spesso, il denaro del Premio Nobel viene suddiviso tra diversi vincitori, specialmente nei campi scientifici dove è comune che 2 o 3 figure di spicco contribuiscano insieme o in parallelo a una scoperta rivoluzionaria.
Nel corso degli anni, il Premio Nobel è diventato IL premio scientifico, cercando di trovare un equilibrio tra scoperte teoriche e molto pratiche. Ha premiato risultati che hanno costruito le fondamenta del mondo moderno, come radioattività, antibiotici, raggi X, o PCR, così come scienze fondamentali come la fonte di energia del sole, la carica dell’elettrone, la struttura atomica, o la superfluidità.

Danni collaterali

Un problema importante nella terapia del cancro è che il cancro non è come le altre malattie, poiché comporta una crescita incontrollata di cellule pericolose.
Virus, batteri e parassiti sono tutti organismi estranei che attaccano il corpo umano, quindi i patogeni hanno differenze significative nella loro struttura cellulare. Ciò significa che farmaci e trattamenti efficaci contro le malattie infettive possono danneggiarli senza interagire con le cellule umane.
Al contrario, il cancro è costituito da cellule del corpo che hanno perso la loro programmazione normale e si moltiplicano in modo incontrollato. Tuttavia, qualsiasi farmaco che influisce o uccide le cellule tumorali influenzerà anche, in una certa misura, il resto del corpo.
Questo è un problema con trattamenti come la chemioterapia (Premio Nobel per la Medicina nel 1988), che, sebbene colpisca più cellule tumorali, è accompagnata da numerosi effetti collaterali. Alcune altre terapie oncologiche possono funzionare, soprattutto in situazioni specifiche di cancro. Per esempio, la chirurgia per tumori molto compatti, la sostituzione di tutte le cellule staminali del midollo osseo nella leucemia (Premio Nobel per la Medicina nel 1990), o il trattamento ormonale per il cancro alla prostata (Premio Nobel per la Medicina nel 1966).
Tuttavia, altri tipi di cancro, o il cancro che ha raggiunto lo stadio di metastasi, di solito non sono curabili con questi trattamenti. Pertanto, è necessario un trattamento molto più sottile rispetto alle molecole farmaceutiche che distruggono le membrane cellulari o bloccano la produzione di proteine. Idealmente, uno con un sistema di targeting capace di distinguere tra una cellula normale e una cellula tumorale.
James P. Allison e Tasuku Honjo hanno finalmente fatto questa scoperta, che è stata premiata con il Premio Nobel per la Medicina nel 2018.

Sfruttare il Sistema Immunitario

Fortunatamente, il corpo umano possiede già un tale sistema sotto forma di cellule immunitarie. Il meccanismo fondamentale del sistema immunitario è differenziare tra sé (le cellule umane) e non-sé (batteri, virus, funghi, ecc.). È strettamente regolato da segnali chimici (spesso proteine) che attivano o inibiscono la risposta immunitaria, aiutando a potenziare la risposta contro le infezioni evitando al contempo reazioni autoimmuni che danneggiano i tessuti sani.
Sappiamo anche che il sistema immunitario è in parte in grado di rilevare le cellule tumorali come anormali, individuando i cambiamenti che trasformano una cellula sana in cancro e “etichettandola” come non-sé. Negli anni ’90 sono state scoperte alcune molecole che regolano al ribasso le cellule immunitarie (linfociti T) e sono state studiate per il loro potenziale nella risoluzione delle malattie autoimmuni. Tuttavia, altri ricercatori hanno capito che potevano essere utilizzate nei pazienti oncologici.

CTLA-4

James P. Allison stava studiando la proteina dei linfociti T CTLA-4, una proteina dei linfociti T che riduce l’attività del sistema immunitario. Aveva sviluppato un anticorpo che neutralizzava CTLA-4. Così iniziò a investigare se la neutralizzazione di CTLA-4 potesse portare a un aumento dell’attività immunitaria e a colpire il cancro nel processo.
Nel 1994, il suo team scoprì che la neutralizzazione di CTLA-4 poteva curare il cancro nei topi da laboratorio.

Da allora, gli sforzi continuarono a trasformare i risultati di laboratorio in una terapia umana reale. Ciò richiese tempo, con domande sul dosaggio, sul profilo di sicurezza e sul tipo di cancro più adatto da bersagliare da risolvere.
Tuttavia, le ricerche su CTLA-4 progredirono costantemente e, nel 2010, un ampio studio clinico mostrò risultati forti per i pazienti affetti da melanoma, una forma aggressiva di cancro della pelle. Ciò portò all’approvazione della terapia da parte della FDA nel 2011, con Ipilimumab commercializzato da Bristol-Myers Squibb (BMY )  (BMY – vedi sotto per maggiori dettagli sull’azienda).
Questa scoperta costituirebbe il modello di base per un interamente nuovo tipo di terapia oncologica: “anticorpi che bloccano i checkpoint”.

PD-1

Alcuni anni prima di James P. Allison, Tasuku Honjo scoprì una proteina che chiamò PD-1 sulla superficie dei linfociti T. Dopo anni di ricerca, scoprì il ormai ben compreso fatto che l’espressione di PD-1 è un segno distintivo dei linfociti T “esauriti”. Questo stato di esaurimento, che si verifica durante infezioni croniche e cancro, è caratterizzato da disfunzione dei linfociti T, risultando in un controllo subottimale di infezioni e tumori.
Pertanto, bloccare il funzionamento di PD-1 può riattivare il sistema immunitario e farlo attaccare le cellule tumorali. Vale la pena notare che, sebbene concettualmente simili, i meccanismi di PD-1 sono completamente diversi da quelli di CTLA-4.

Simile a CTLA-4, anni di ricerca e sperimentazioni cliniche avrebbero finalmente prodotto terapie approvate dalla FDA dopo uno studio clinico chiave nel 2012.
Ciò include Nivolumab, approvato per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico e refrattario e commercializzato da Bristol-Myers Squibb con il nome Opdivo, e Pembrolizumab per pazienti con melanoma avanzato o metastatico, commercializzato da Merck con il nome Keytruda.

Limiti degli Anticorpi che Bloccano i Checkpoint

Queste terapie oncologiche hanno, da quando sono state approvate, salvato molte vite, ma non sono (ancora?) perfette. Per questo motivo sono spesso usate nei casi di cancri aggressivi e metastatici, dove l’esito era quasi certamente la morte fino a pochi anni fa.
Una limitazione è che il trattamento funziona essenzialmente sovrastimolando il sistema immunitario. Sebbene ciò sia molto utile nel caso di cancro aggressivo e metastatico, è anche ciò che CTLA-4 e PD-1 cercano di evitare in un corpo umano sano. Questo perché un sistema immunitario eccessivamente attivo può iniziare ad attaccare non solo le cellule infettive e tumorali, ma anche i tessuti sani.
Ciò può causare effetti collaterali come eruzioni cutanee o irritazioni intestinali, fino a problemi rari ma gravi come l’infiammazione di organi interni o danni alle ghiandole endocrine che possono avere conseguenze permanenti.

Futuro delle Terapie con Anticorpi che Bloccano i Checkpoint

PD-1 e CTLA-4 sono state solo le prime terapie della loro classe, con molti altri concetti simili e meccanismi immunologici di inibizione dei linfociti T scoperti da allora e attualmente in sperimentazione clinica.
Parallelamente, le terapie combinatorie che mescolano PD-1 e CTLA-4 sono oggetto di studio per forme di cancro che resistono ai trattamenti quando usati separatamente. Questo potrebbe essere particolarmente utile per i tumori solidi, dove il sistema immunitario fatica ad agire.
C’è anche la speranza che i risultati possano migliorare combinando queste terapie con altri trattamenti, come altri farmaci oncologici o la radioterapia.
Altre strategie per migliorare le terapie basate su anticorpi che bloccano i checkpoint potrebbero prevedere l’azione solo in parti mirate del corpo o la loro attivazione solo in presenza di cellule tumorali.

Investire nelle Terapie con Anticorpi che Bloccano i Checkpoint

La scoperta di CTLA-4 e PD-1 apre la strada a nuovi metodi di trattamento del cancro sfruttando il sistema immunitario. Poiché queste terapie sono notevolmente efficienti in casi che prima erano essenzialmente una condanna a morte, rappresentano anche linee di business molto redditizie, non direttamente in competizione con la maggior parte delle terapie oncologiche preesistenti.
Man mano che vengono condotte più sperimentazioni cliniche e si ottimizzano i protocolli terapeutici, si potranno trattare nuovi tipi di cancro con tossicità ridotta, portando a un mercato in crescita per queste terapie.
Puoi investire in aziende legate al cancro tramite molti broker, e su questo sito puoi trovare le nostre raccomandazioni per i migliori broker negli Stati Uniti, Canada, Australia, Regno Unito, e molti altri paesi.
Oltre alle aziende discusse di seguito, puoi trovare ulteriori idee di investimento nel nostro articolo “Top 10 Cancer Therapy Stocks“.
Se non sei interessato a scegliere specifiche aziende farmaceutiche, puoi anche considerare gli ETF sul cancro, soprattutto quelli focalizzati sulle immunoterapie come l’iShares Genomics Immunology and Healthcare ETF (IDNA) o il Loncar Cancer Immunotherapy ETF (CNCR) per capitalizzare sulla crescita del mercato delle immunoterapie in generale, e sugli immunomodulatori discussi in questo articolo in particolare.

Aziende di Immunoterapia

1.Bristol-Myers Squibb Company

BMS è un’azienda con una presenza di lunga data nell’oncologia, rafforzata dall’acquisizione di Celgene nel 2019.

Nel ottobre 2023, ha inoltre acquisito Mirati Therapeutics per 5,8 miliardi di dollari (una transazione interamente in contanti, tramite liquidità e debito), accedendo al portafoglio dell’azienda di terapie per cancro al polmone, al fegato e al pancreas. L’accordo dovrebbe chiudersi entro la prima metà del 2024.

Lo sforzo di R&D di BMS combinato con questa acquisizione ha notevolmente potenziato il portafoglio dell’azienda, con i suoi nuovi prodotti in rapida crescita, più che triplicati dal 2021. I “brand in linea” sono cresciuti anche del 7% anno su anno.

Il pipeline di R&D dell’azienda è dominato dall’oncologia, poiché 50 su 71 terapie in sviluppo mirano al cancro, con un focus su tumori solidi, linfomi e mieloma.

Nel complesso, possiamo affermare che l’attenzione dell’azienda su immunologia e oncologia ha dato i suoi frutti, con buoni risultati dagli sforzi di R&D. Inoltre alimenta il pipeline dell’azienda fornendole una profonda comprensione delle cause del cancro e dei possibili target per nuove terapie.

Sta anche ampliando le possibili applicazioni dei suoi farmaci esistenti, ad esempio Opdivo, il primo farmaco CTLA-4, è stato recentemente approvato nel 2024 per “Trattamento di Prima Linea per Pazienti Adulti con Carcinoma Uroteliale Inoperabile o Metastatico”.

Questo focus oncologico è vantaggioso anche dal punto di vista della produzione, poiché le nuove terapie richiedono strutture avanzate per produrre linee cellulari personalizzate e/o anticorpi monoclonali.

BMS è cresciuta rapidamente dal 2018 ed è diventata una delle aziende leader nell’oncologia. Questa posizione probabilmente persisterà nei prossimi anni e sarà altamente redditizia per i suoi azionisti.

2. Merck

Merck è un’azienda con una storia di innovazione e capitalizzazione su ciò che in seguito ha vinto il Premio Nobel, come abbiamo visto riguardo al farmaco antiparassitario ivermectina nel nostro articolo “Investire nei risultati del Premio Nobel – Farmaci per combattere i parassiti debilitanti“.

Merck è stata anche la forza trainante nella commercializzazione del farmaco inibitore di PD-1 Pembrolizumab per pazienti con melanoma avanzato o metastatico, commercializzato da Merck con il nome Keytruda.

Il farmaco è diventato un best seller in oncologia, rappresentando il 43% dei ricavi totali di Merck all’inizio del 2024. Il resto dei ricavi dell’azienda proviene principalmente da vaccini (Merck è al primo posto per i venditori di vaccini non legati al COVID-19) e dal segmento delle malattie infettive.

La crescita esplosiva di Keytruda è stata guidata da Merck che ha perseguito una strategia di espansione aggressiva delle indicazioni approvate per Keytruda sin dal 2021, che sta iniziando a dare i suoi frutti.

Il farmaco è ora approvato per il cancro ai polmoni, reni, pelle, seno, cervice e vescica.

Ciò ha spostato il portafoglio dell’azienda da un focus sul cancro in fase avanzata a un approccio più ampio attraverso le varie fasi della malattia. Questo ha dimostrato una caratteristica unica di Keytruda, come l’unico farmaco immuno-oncologico con sopravvivenza aumentata in quattro tipi di cancro in fase precoce.

L’evoluzione di Merck verso una leadership nell’oncologia è in corso, con 2,6 milioni di pazienti trattati finora e oltre 30.000 pazienti in 30 diversi studi clinici di fase III (l’ultima fase prima di una potenziale approvazione da parte della FDA).

Merck è stata un’azienda notevolmente innovativa per un gigante farmaceutico, con non meno di 2 prodotti premiati con il Nobel nel suo portafoglio: Keytruda in oncologia e ivermectina nelle terapie antiparassitarie.

Ora sta reinvestendo questi ricavi per sviluppare una vasta linea di prodotti oncologici, ampliando al contempo la sua leadership nei vaccini e nelle malattie infettive. Entrambi sono campi terapeutici che richiedono trattamenti migliori e influenzano una larga parte della popolazione, probabilmente portando a una crescita futura per l’azienda.