Immuunijärjestelmän kouluttaminen hyökkäämään syöpää vastaan probiooteilla

Uusi immunoterapia

Syövän immunoterapiat auttavat immuunijärjestelmää tunnistamaan ja tuhoamaan syöpäsoluja. Kaikki nykyiset syöpähoidot eivät kuitenkaan perustu tähän mekanismiin. Immuunivasteen jarrujen vapauttamista koskevat löydökset palkittiin vuoden 2018 lääketieteen Nobelilla (katso linkki lisätietoja varten).

Esimerkkejä ovat käytössä olevat CAR-T-hoidot sekä kokeelliset syöpäkohtaiset mRNA-rokotteet. Myös keuhkosyövän mRNA-rokotteita tutkitaan kliinisissä kokeissa.

Immuunivastetta voidaan pyrkiä aktivoimaan muillakin tavoilla. New Yorkin Columbian yliopiston tutkijat muokkasivat bakteereja syövän immunoterapiaa varten. Tulokset julkaistiin Nature-lehdessä artikkelissa ”Probioottiset neoantigeenien kuljetusvektorit täsmälliseen syövän immunoterapiaan”.

Bakteerien käyttö syöpää vastaan

Jo 1800-luvulla havaittiin kasvainten joskus pienenevän bakteerien aiheuttaman ärsykkeen jälkeen. Nykyisin BCG-hoitoa käytetään tiettyihin ei-lihakseen tunkeutuviin virtsarakon syöpiin. Jotkin bakteerit voivat kertyä kasvaimiin ja aktivoida paikallista immuunivastetta, mutta mekanismi ei ole kaikissa bakteereissa tai kasvaimissa sama.

Pelkkä epäspesifinen ärsyke ei välttämättä riitä. Tässä tutkimuksessa bakteereja muokattiin parantamaan antigeenien tuotantoa ja esittelyä.

Bakteerien räätälöinti syövän havaitsemiseksi

Ajatuksena on saada bakteerit tuottamaan syöpäsolujen mutaatioista syntyviä neoantigeenejä. Ne ovat muuttuneista proteiineista peräisin olevia antigeenejä, joita vastaavissa normaaleissa soluissa ei ole.

Kun bakteerien toimittamat neoantigeenit esitellään immuunijärjestelmälle, niitä tunnistavat solut voivat aktivoitua myös samoja antigeenejä esitteleviä syöpäsoluja vastaan.

Bakteerien aiheuttama ärsyke voi aktivoida useita immuunisolutyyppejä, kuten NK-soluja, CD4+- ja CD8+-T-soluja, makrofageja ja antigeenejä esitteleviä soluja. Tämä ei osoita hoidon olevan kliinisesti kaikkia muita immunoterapioita parempi.

Immuunivasteen tukahduttamisen vähentäminen

Useiden immuunireittien aktivointi voi lieventää kasvaimen paikallista immuunijarrutusta. Ei ole perusteltua väittää, että tällainen vaikutus puuttuisi kaikista aiemmista syöpärokotteista.

Monet kasvaimet vaimentavat ympäristönsä immuunivastetta. Siksi syöpäsoluja tunnistavat T-solut eivät välttämättä toimi riittävän tehokkaasti.

Hiirikokeissa bakteerien aiheuttama laaja aktivaatio ja neoantigeeneihin kohdistuva vaste lievensivät kasvaimen immuunijarrutusta.

Personoitu syöpähoito

Ensin analysoidaan kasvaimen genomia ja geenien ilmentymistä. Näin tunnistetaan mutaatioita ja mahdollisia neoantigeenejä. Analyysi ei paljasta täydellisesti kaikkia eroja normaaleihin soluihin.

Todennäköisesti immuunivasteen herättäviä ehdokkaita valitaan bakteerin plasmidiin. Plasmidi on pieni rengasmainen DNA-molekyyli. Sen sisältämien ohjeiden avulla muokattu bakteeri tuottaa neoantigeenejä.

Lähde: Nature

Koska antigeenit valitaan kyseisen potilaan kasvaimesta, lähestymistapa on yksilöllinen. Hoito suunnitellaan juuri tämän kasvaimen ominaisuuksien perusteella.

Moniantigeeniterapia

Yhden merkkiaineen sijaan bakteeriin lisätään useita neoantigeenejä.

Tämä saattaa vähentää mutaatioiden ja kohdeantigeenin menetyksen aiheuttamaa hoidon väistämistä.

Kasvaimessa voi olla useita soluryhmiä, joilla on erilaisia mutaatioita. Geneettinen epävakaus ja hoidon valintapaine voivat lisätä tätä vaihtelua.

Jos hoito kohdistuu vain yhteen merkkiin, sitä vailla olevat solut voivat selvitä. Kohdeantigeenin menetys voi tällöin heikentää hoidon tehoa.

Usean neoantigeenin kohdistaminen voi vaikeuttaa kaikkien kohteiden menettämistä samanaikaisesti. Tämä on strategian teoreettinen etu, ei ihmisillä varmistettu hoitotulos.

”Alustamme mahdollistaa niin monen eri neoantigeenin toimittamisen, että kasvainsolujen on teoriassa vaikea menettää kaikkia kohteita samalla kertaa ja välttää immuunivaste.”

Nicholas Arpaia, mikrobiologian ja immunologian apulaisprofessori, Columbian yliopisto.

Immuunijarrutuksen lieventäminen ja usean antigeenin kohdistaminen voivat yhdessä vahvistaa vastetta. Ihmisen syövän täydellinen häviäminen on kuitenkin osoitettava kliinisissä tutkimuksissa.

Hiirikokeissa 19:ää ja myöhemmin 42:ta neoantigeeniä tuottavilla bakteereilla havaittiin syövänvastaisia vaikutuksia.

Lähde: Nature

Bakteerien muuttaminen neoantigeenitehtaiksi

Bakteereja muokattiin myös niin, että immuunisolut tunnistivat ja ottivat niitä sisäänsä helpommin. Biofilmin muodostumista vähennettiin ja antigeenien kuljetusta immuunisolujen sisällä parannettiin.

Tavoitteena oli myös vähentää bakteerien selviytymistä veressä ja edistää niiden poistumista. Tämä ei tarkoita, etteivät elävät bakteerit voisi lisääntyä tai että infektioriski olisi olematon. Turvallisuus on tutkittava erikseen ihmisillä, erityisesti immuunipuutteisilla syöpäpotilailla.

Tiettyjä proteiineja hajottavia proteaaseja poistettiin, jotta neoantigeenejä kertyisi enemmän. Muokattu bakteeri tarjoaa pohjan jatkotutkimukselle, mutta ei vielä valmista ihmisillä hyväksyttyä hoitoa.

Aikataulu

Yksilöllinen valmistus edellyttää kasvaimen genomi- ja transkriptomianalyysiä, antigeenien valintaa sekä bakteerien valmistusta ja laadunvarmistusta. Nopeasti etenevässä syövässä valmistusaika on tärkeä. Myös turvallisuus, annostelu ja kliininen teho vaativat tutkimusta.

Genomiikan ja ”moniomiikan” kehitys on nopeuttanut analyysejä ja laskenut kustannuksia. Myös puolijohde- ja optisten teknologioiden kehitys on tukenut tätä.

Kehitys tekee yksilöllisten alustojen tutkimisesta käytännöllisempää. Vuonna 2024 julkaistu tutkimus oli kuitenkin prekliininen hiiritutkimus, ei näyttö heti käyttöön otettavasta ihmishoidosta.

Bakteerien geneettinen muokkaaminen voi olla suhteellisen nopeaa. Kliiniseen valmistukseen tarvitaan lisäksi turvallisuus- ja laatutestit sekä viranomaisvaatimusten täyttäminen.

”Hoitoon kuluva aika riippuu ensin kasvaimen sekvensointiin tarvittavasta ajasta. Sitten valmistamme bakteerikannat, mikä voi olla varsin nopeaa. Bakteerien valmistus voi olla yksinkertaisempaa kuin joillakin muilla rokotealustoilla.”

Tal Danino, biolääketieteellisen tekniikan apulaisprofessori, Columbia Engineering.

Syövän ennaltaehkäisy?

Useisiin antigeeneihin kohdistuva pitkäkestoinen vaste voisi auttaa torjumaan uusiutumista ja etäpesäkkeitä. Näyttö koski hiiriä, ei todistettua ihmisen syövän ehkäisyä.

Tutkijat kokeilivat rokotusta myös ennen kasvaimen muodostumista ja saman kasvaimen uutta altistusta hoidon jälkeen.

Hiirikokeissa havaittiin vaikutuksia myös etäpesäkkeisiin. Tulosta ei voi yleistää kaikkien ihmisten etäpesäkkeiden estämiseen tai hävittämiseen.

”Bakteerirokote vähensi kasvaimen kasvua, kun se annettiin hiirille ennen kasvainten kehittymistä, ja esti saman kasvaimen uudelleenkasvun parantuneissa hiirissä.”

Tal Danino, biolääketieteellisen tekniikan apulaisprofessori, Columbia Engineering.

Vaikutus kohdistuisi ennalta valittuja neoantigeenejä sisältäviin kasvaimiin. Se ei merkitsisi kaikkien uusien syöpien ehkäisyä. Mahdollisuutta on tutkittava lisää.

Sijoittaminen syöpähoitoihin

Syöpähoidot ovat suuri markkina. Alkuperäisen markkina-arvion mukaan sen koko oli 205 miljardia dollaria, ja sen ennakoitiin kasvavan 12,4 % vuodessa 466 miljardiin dollariin vuoteen 2031 mennessä. Kyseessä on ennuste.

Nestebiopsiat ja mRNA-syöpärokotteet voivat parantaa diagnostiikkaa tai hoitoa. Vaikutus elossaoloon on osoitettava kunkin menetelmän kliinisissä tutkimuksissa.

Syöpäalan yrityksiin voi sijoittaa välittäjien kautta. Sivustolta securities.io löytyvät välittäjäoppaamme seuraaville maille: Yhdysvallat, Kanada, Australia, Yhdistynyt kuningaskunta, sekä monet muut maat.

Yksittäisten yritysten sijaan voi tarkastella biotekniikan ETF-rahastoja, kuten WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO) (WT ), VanEck Biotech ETF (BBH) tai First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT). Ne voivat hajauttaa alan sijoituksia, mutta eivät kaikki keskity pelkästään syöpähoitoihin. Omistukset, kulut ja riskit on tarkistettava.

Katso myös artikkelimme ”Kymmenen syöpähoitoihin liittyvää osaketta” ja ”Varhaisen syövän havaitsemisen ja nestebiopsioiden osakkeet”.

Bristol Myers Squibb

BMS on vakiintunut syöpälääkkeiden kehittäjä. Sen asemaa vahvisti Celgenen yritysosto vuonna 2019. Mirati Therapeuticsin osto julkistettiin lokakuussa 2023 ja saatettiin päätökseen 23. tammikuuta 2024. Osakekaupan arvo oli noin 4,8 miljardia dollaria; ehdolliset lisäoikeudet huomioiden kokonaisarvo saattoi nousta 5,8 miljardiin. Mukaan tuli KRAS-mutaatioon kohdistuva keuhkosyöpälääke ja tutkimusohjelmia, ei valmiiksi hyväksyttyjä hoitoja kaikkiin maksa- ja haimasyöpiin.

Tuolloin esitetyn yhtiöaineiston mukaan uusien tuotteiden myynti oli yli kolminkertaistunut vuodesta 2021 ja vakiintuneiden tuotemerkkien myynti kasvanut 7 % vuodessa. Luvut liittyivät kyseiseen raportointijaksoon, eivät taattuun tulevaan kasvuun.

Lähde: BMS

Yhtiön tutkimus- ja kehitysputkessa syöpä oli merkittävä painopiste: lähdeaineisto mainitsi 50 syöpään liittyvää kehityskohdetta yhteensä 71:stä. Kohteet ja käyttöaiheet eivät välttämättä tarkoita yhtä montaa erillistä lääkemolekyyliä. Painopisteisiin kuuluivat kiinteät kasvaimet, lymfooma ja myelooma.

Immunologian ja onkologian osaaminen voi tukea uusien kohteiden tutkimista. Kliininen onnistuminen, hyväksyntä ja kaupallinen menestys ovat silti ohjelmakohtaisia.

Myös olemassa olevien lääkkeiden käyttöaiheita laajennetaan. PD-1-estäjä Opdivo eli nivolumabi hyväksyttiin vuonna 2024 yhdessä sisplatiinin ja gemsitabiinin kanssa leikkauskelvottoman tai etäpesäkkeisen uroteelikarsinooman ensilinjan hoitoon aikuisilla. Se ei ole CTLA-4-estäjä.

Monoklonaalisten vasta-aineiden tuotanto ja soluterapioiden valmistus edellyttävät erilaisia erityisprosesseja ja laitoksia. Niitä ei pidä käsitellä samana valmistusmenetelmänä.

Syöpähoitojen lisäksi BMS:n Cobenfy sai Yhdysvalloissa hyväksynnän syyskuussa 2024. Se toi uuden vaikutusmekanismin aikuisten skitsofrenian hoitoon. Alkuperäinen artikkeli mainitsi noin 1,6 miljoonaa yhdysvaltalaista potilasta. Arvio noin kolmen vuoden viiveestä muualla maailmassa oli ennuste, ei varma hyväksyntä- tai lanseerausaikataulu.

BMS on merkittävä onkologiayhtiö. Sijoitusta arvioitaessa on tarkasteltava myös patenttien päättymistä, kilpailua, velkaa, yritysostojen kustannuksia ja arvostusta. Markkina-asema ei takaa osakkeenomistajan tuottoa.