Sijoittaminen Nobel-palkinnon saavutuksiin – Immunologia syövän hoitoon

Nobel-palkinnon historia

Nobel-palkinto on yksi tiedemaailman arvostetuimmista tunnustuksista. Se perustettiin Alfred Nobelin testamentin mukaisesti palkitsemaan fysiikan, kemian, fysiologian tai lääketieteen, kirjallisuuden ja rauhan aloilla niitä, jotka ovat “edellisen vuoden aikana tuottaneet ihmiskunnalle suurimman hyödyn”. Ruotsin keskuspankki perusti myöhemmin erillisen taloustieteen palkinnon Nobelin muistoksi.

Tiede- ja kirjallisuuspalkintojen saajat valitsevat useat ruotsalaiset instituutiot. Rauhanpalkinnon myöntää Norjan Nobel-komitea.

Perintökysymykset

Tunnetun kertomuksen mukaan ranskalainen sanomalehti julkaisi Alfred Nobelista erehdyksessä kuolinilmoituksen hänen veljensä kuoltua ja kuvasi häntä kuoleman kauppiaaksi. Kertomuksen ratkaiseva vaikutus testamenttiin on epävarma. Nobel keksi dynamiitin ja savuttoman ajoaineen ballistiitin; dynamiitti itsessään ei ole savuton ruuti.

Nobelin keksinnöillä oli sekä siviili- että sotilaskäyttöä. Hän osti myös Boforsin rauta- ja terästeollisuusyrityksen, josta kehittyi asevalmistaja. Kemisti, insinööri ja keksijä määräsi testamentissaan, että suurin osa hänen omaisuudestaan käytettäisiin ihmiskuntaa hyödyttävien saavutusten palkitsemiseen.

Nobel-palkinto

Nobel-säätiö hallinnoi ja sijoittaa perintövaroja palkintojen rahoittamiseksi. Palkinnonsaajat saavat mitalin, diplomin ja rahapalkinnon. Artikkelin ajankohtana yhden kokonaisen palkinnon summa oli 11 miljoonaa Ruotsin kruunua eli noin miljoona dollaria.

Lähde: Britannica

Rahapalkinto jaetaan usein usean saajan kesken. Erityisesti tieteessä kaksi tai kolme tutkijaa voi osallistua samaan läpimurtoon yhdessä tai toisistaan riippumatta.

Nobel-palkinnoilla on tunnustettu sekä teoreettisia että käytännöllisiä löytöjä. Modernin maailman perustaa rakentaneita esimerkkejä ovat radioaktiivisuus, antibiootit, röntgensäteet ja PCR sekä perustutkimus, joka selvitti Auringon energialähdettä, elektronin varausta, atomirakennetta ja superfluidisuutta.

Syöpähoitojen haittavaikutukset

Syövän hoidon keskeinen vaikeus on se, että syöpäsolut ovat elimistön omia muuttuneita soluja, joiden kasvu on karannut normaalista säätelystä.

Bakteerit ja loiset eroavat monin tavoin ihmisen soluista, ja virukset käyttävät omia lisääntymismekanismejaan. Näitä eroja voidaan hyödyntää infektiolääkkeissä. Virukset eivät kuitenkaan ole soluja, eikä infektiolääkkeidenkään vaikutus aina rajoitu taudinaiheuttajaan.

Syöpäsolut ovat monilta ominaisuuksiltaan terveiden solujen kaltaisia. Siksi niitä vaurioittavat hoidot voivat vahingoittaa myös terveitä kudoksia, vaikka eri hoitojen kohdentuminen ja haitat vaihtelevat.

Solunsalpaajahoitoihin liittyy usein merkittäviä haittoja. Lääkekehityksen periaatteita palkittiin vuoden 1988 lääketieteen Nobelilla. Muita hoitokeinoja ovat esimerkiksi paikallisen kasvaimen leikkaus, tietyissä verisyövissä käytettävä kantasolusiirto, jonka taustalla olevaa siirtotutkimusta tunnustettiin vuoden 1990 Nobelilla, sekä eturauhassyövän hormonihoito, johon liittyvä tutkimus sai vuoden 1966 Nobelin.

Pitkälle edenneen syövän hoito voi olla vaikeaa, mutta ennuste ja parantumisen mahdollisuus riippuvat syöpätyypistä ja hoidosta. Tarvitaan menetelmiä, jotka kohdistavat vaikutuksen mahdollisimman tarkasti syöpään. Ihmisen soluilla ei ole bakteerien kaltaista soluseinää.

James P. Allisonin ja Tasuku Honjon tutkimukset avasivat uuden tien tähän tavoitteeseen. He saivat vuoden 2018 fysiologian tai lääketieteen Nobel-palkinnon syövän hoidosta immuunijärjestelmän jarrumekanismeja estämällä.

Lähde: Nobel Prize

Immuunijärjestelmän hyödyntäminen

Immuunijärjestelmä tunnistaa vieraita rakenteita ja elimistön poikkeavia soluja. Sen toimintaa säätelevät aktivoivat ja hillitsevät viestit. Tasapaino auttaa torjumaan infektioita samalla kun se rajoittaa terveisiin kudoksiin kohdistuvia autoimmuunireaktioita.

Immuunijärjestelmä voi tunnistaa myös syöpäsolujen muutoksia, mutta kasvain pystyy usein väistämään vastetta. T-solujen toimintaa hillitsevien mekanismien tutkimus osoitti, että näiden jarrujen estäminen voisi vahvistaa syövän vastaista puolustusta.

CTLA-4

Allison tutki T-solujen CTLA-4-proteiinia, joka hillitsee immuunivasteen aktivoitumista. Hän selvitti, voisiko CTLA-4:ää estävä vasta-aine vapauttaa T-solujen jarrun ja auttaa niitä tuhoamaan syöpäsoluja.

Vuonna 1994 tehdyissä hiirikokeissa CTLA-4:n esto johti kasvainten torjuntaan. Eläinkokeen tulos ei kuitenkaan vielä osoittanut hoidon tehoa tai turvallisuutta ihmisillä.

Lähde: Nobel Prize

Seuraavaksi tutkimuksesta pyrittiin kehittämään ihmisille sopiva hoito. Tämä vaati annostuksen, turvallisuuden ja sopivien käyttöaiheiden selvittämistä kliinisissä tutkimuksissa.

Vuonna 2010 julkaistu laaja tutkimus osoitti elossaolohyötyä edenneessä melanoomassa. FDA hyväksyi vuonna 2011 ipilimumabin, jota markkinoi Bristol Myers Squibb (BMY ) (BMY; yrityksestä lisää jäljempänä).

Tutkimus loi perustaa immuunijärjestelmän tarkistuspisteitä estäville vasta-ainehoidoille eli immuunivasteen vapauttajille.

PD-1

Tasuku Honjon ryhmä tunnisti PD-1-proteiinin vuonna 1992. Myöhempi tutkimus osoitti sen hillitsevän T-solujen toimintaa. PD-1:n runsas ilmentyminen liittyy usein uupuneisiin T-soluihin kroonisissa infektioissa ja syövässä, mutta PD-1:n esiintyminen yksin ei osoita solun olevan uupunut.

PD-1:n estäminen voi palauttaa osan T-solujen toiminnasta ja vahvistaa kasvaimen vastaista vastetta. CTLA-4 ja PD-1 molemmat hillitsevät immuunivastetta, mutta toimivat eri tavoin ja eri vaiheissa.

Lähde: Cancer Cell International

Vuoden 2012 merkittävien kliinisten tulosten jälkeen kehitys johti PD-1-estäjien lääkehyväksyntöihin. Yhdysvalloissa ensimmäiset hyväksynnät tulivat vuonna 2014 melanooman hoitoon.

Näihin lääkkeisiin kuuluvat Bristol Myers Squibbin nivolumabi, kauppanimeltään Opdivo, sekä Merckin pembrolitsumabi, kauppanimeltään Keytruda. Käyttöaiheet laajenivat myöhemmin esimerkiksi tiettyihin keuhkosyöpiin ja muihin syöpätyyppeihin.

Immuunivasteen vapauttajien rajoitukset

Nämä hoidot ovat parantaneet monien potilaiden ennustetta, mutta ne eivät tehoa kaikkiin syöpiin tai kaikkiin potilaisiin. Niitä käytetään sekä edenneissä että tietyissä varhaisemmissa syövissä hyväksyttyjen käyttöaiheiden mukaisesti.

Immuunijärjestelmän jarrujen vapauttaminen voi aiheuttaa myös terveisiin kudoksiin kohdistuvia tulehdusreaktioita. Sama säätely, joka voi rajoittaa syövän vastaista vastetta, auttaa normaalisti suojaamaan elimistöä liialliselta immuunireaktiolta.

Haittoihin voi kuulua ihottumaa ja suolistotulehdusta sekä vakavia sisäelinten tulehduksia tai umpirauhasten vaurioita. Jotkin haitat voivat olla pysyviä. Niiden yleisyys ja vakavuus riippuvat lääkkeestä ja hoitoyhdistelmästä.

Immuunivasteen vapauttajien tulevaisuus

CTLA-4 ja PD-1 olivat tämän hoitoluokan ensimmäisiä kohteita. Sen jälkeen on tunnistettu muita T-solujen toimintaa sääteleviä mekanismeja ja kehitetty uusia lääkkeitä ja yhdistelmiä.

PD-1- ja CTLA-4-estäjien yhdistelmiä on tutkittu ja hyväksytty tiettyihin syöpiin. Yhdistelmähoidoista voi olla hyötyä eräissä kiinteissä kasvaimissa, mutta tehohyötyä on punnittava lisääntyvien haittojen rinnalla.

Immunoterapioita yhdistetään myös esimerkiksi solunsalpaajiin tai sädehoitoon. Sopiva hoito riippuu syövästä, biomarkkereista ja potilaan tilanteesta.

Tutkimuksessa pyritään lisäksi kehittämään vasta-aineita, joiden vaikutus rajoittuisi paremmin kasvainalueelle tai aktivoituisi kasvaimen ympäristössä.

Sijoittaminen immunoterapioita kehittäviin yrityksiin

CTLA-4:n ja PD-1:n tutkimus avasi uusia mahdollisuuksia syövän hoitoon. Näistä lääkkeistä on tullut myös merkittäviä liiketoimintoja. Ne voivat täydentää muita hoitoja, mutta kilpailevat samalla muiden lääkkeiden kanssa.

Uudet tutkimukset voivat laajentaa käyttöaiheita ja parantaa hoidon kohdentamista. Pienempi haittariski ja parempi teho ovat kehitystavoitteita, eivät jokaisessa tutkimuksessa toteutuvia tuloksia.

Syöpähoitoihin liittyviin yrityksiin voi sijoittaa useiden välittäjien kautta. Sivustoltamme löydät välittäjävertailuja Yhdysvaltoihin, Kanadaan, Australiaan, Yhdistyneeseen kuningaskuntaan ja muihin maihin.

Lisää tarkasteltavia yrityksiä esitellään artikkelissa “Kymmenen syöpähoitoihin liittyvää osaketta”.

Yksittäisten yritysten sijaan voi tarkastella myös laajempia terveydenhuollon rahastoja, kuten iShares Genomics Immunology and Healthcare ETF (IDNA) tai artikkelin ajankohtana nimellä Loncar Cancer Immunotherapy ETF (CNCR) tunnettua rahastoa. Rahastojen sijoituskohteet ja nimet voivat muuttua; ne eivät välttämättä keskity juuri tässä käsiteltyihin lääkkeisiin.

Lähde: Grand View Research

Immunoterapiayrityksiä

1. Bristol-Myers Squibb Company

BMS:llä on pitkä historia syöpälääkkeissä. Sen asemaa vahvisti Celgenen hankinta vuonna 2019.

BMS ilmoitti Mirati Therapeuticsin ostosta lokakuussa 2023 ja saattoi kaupan päätökseen 23. tammikuuta 2024. Käteiskaupan arvo oli noin 4,8 miljardia dollaria, minkä lisäksi sopimus sisälsi ehdollisia lisämaksuja. Mirati toi muun muassa keuhkosyöpälääke Krazatin ja muita tutkimushankkeita.

Alla oleva vuoden 2023 kolmannen neljänneksen esitys kuvaa BMS:n uusien tuotteiden kasvua aiempina vuosina ja vakiintuneiden tuotteiden myyntiä. Luvut ovat historiallisia, eikä niitä tule tulkita Mirati-kaupan jälkeiseksi tulokseksi.

Lähde: BMS

Artikkelissa käytetyssä historiallisessa tutkimusputken kuvauksessa 71 kehitysohjelmasta 50 liittyi syöpään, esimerkiksi kiinteisiin kasvaimiin, lymfoomaan ja myeloomaan. Ohjelmien lukumäärä ei ole sama kuin hyväksyttyjen lääkkeiden määrä.

Immunologian ja syöpäsairauksien tutkimus tarjoaa BMS:lle uusia lääkeaihioita ja auttaa löytämään hoitokohteita. Kehitysohjelmien onnistuminen ja kaupallinen arvo ovat kuitenkin epävarmoja.

Yhtiö laajentaa myös nykyisten lääkkeidensä käyttöaiheita. Opdivo on PD-1-estäjä, ei CTLA-4-estäjä. Se hyväksyttiin vuonna 2024 sisplatiinin ja gemsitabiinin kanssa ensilinjan hoitoon aikuisille, joilla on leikkauskelvoton tai etäpesäkkeinen uroteelisyöpä.

Uudet hoidot edellyttävät myös kehittyneitä tuotantolaitoksia esimerkiksi soluterapioiden ja monoklonaalisten vasta-aineiden valmistukseen.

BMS on yksi merkittävistä syöpälääkeyrityksistä. Sen tuleva menestys riippuu tutkimustuloksista, kilpailusta, patenteista ja kustannuksista, eikä asema takaa osakkeenomistajille korkeaa tuottoa.

2. Merck

Merckin historiaan kuuluu Nobel-palkittuihin löytöihin perustuvaa lääkekehitystä. Loislääke ivermektiiniä käsittelimme artikkelissa “Sijoittaminen Nobel-palkittuihin saavutuksiin – lääkkeet vakavia loistauteja vastaan”.

Merck markkinoi PD-1-estäjä pembrolitsumabia nimellä Keytruda. Sen ensimmäinen Yhdysvaltain hyväksyntä koski edennyttä melanoomaa, ja käyttöaiheita on sittemmin laajennettu.

Keytrudasta tuli merkittävä syöpälääke, jonka osuus Merckin liikevaihdosta oli artikkelissa käytettyjen alkuvuoden 2024 tietojen mukaan noin 43 %. Yhtiön muita toimintoja ovat muun muassa rokotteet, infektiolääkkeet ja eläinterveys.

Lähde: Merck

Myynnin kasvua tuki Keytrudan hyväksyttyjen käyttöaiheiden laajentuminen useiden vuosien aikana. Uusia käyttöaiheita kehitettiin jo ennen vuotta 2021.

Vuoden 2024 käyttöaiheisiin kuului tiettyjä keuhko-, munuais-, iho-, rinta-, kohdunkaula- ja virtsarakkosyöpiä. Hoito voi edellyttää tiettyä taudin vaihetta, biomarkkeria tai lääkeyhdistelmää.

Lähde: Merck

Keytrudan käyttö laajeni edenneistä syövistä myös tiettyihin varhaisempiin hoitovaiheisiin. Merckin vuoden 2024 esityksessä korostettiin elossaolohyötyä neljässä varhaisvaiheen syövässä; tätä ei pidä tulkita yleiseksi lupaukseksi kaikille potilaille.

Merckin vuoden 2024 esityksessä mainittiin noin 2,6 miljoonaa hoidettua potilasta ja yli 30.000 potilasta noin 30 vaiheen III tutkimuksessa. Nämä ovat tuon ajankohdan yhtiötietoja. Vaihe III on usein keskeinen hyväksyntää edeltävä vaihe, mutta ei takaa myyntilupaa.

Keytruda ja ivermektiini liittyvät Nobel-palkittuihin tieteellisiin löytöihin. Nobel-palkinnot myönnettiin tutkijoille ja löydöille, eivät Merckin tuotteille tai yritykselle.

Merck sijoittaa tulojaan syöpälääkkeiden kehittämiseen sekä rokote- ja infektiolääketoimintaan. Hoitotarve tarjoaa mahdollisuuksia, mutta kasvu riippuu tutkimuksesta, hyväksynnöistä ja kilpailusta.