Der „Biostase“-Mechanismus von Wasserbären könnte Schlüssel zur Verbesserung der menschlichen Langlebigkeit sein

Biostase und die unsterblichen Wasserbären

When studying biology and medicine, researchers have always been interested in discovering what seems to be “missing” in other species in humans. This has so far included, for example, sharks’ resistance to cancer, immortal jellyfish, the longevity-enhancing effect of caloric restrictions on mice and monkeys, and reptiles’ regeneration abilities.

Ein weiteres Tier, das Forscher seit Jahrzehnten fasziniert, ist der „Wasserbär“, „Moosschweinchen“ oder Tardigrade. Es handelt sich um eine Gruppe von 1.100 Arten, die den Arthropoden (Insekten, Krebstieren) nahe stehen. Sie sind sehr klein, weniger als 1 mm / 0,04 Zoll groß, und leben in wasserreichen Umgebungen in Sand, Moosen, Blütenpflanzen sowie in Süß- und Salzwasser.

Quelle: Britannica

Was die Tardigraden besonders macht, ist ihre extreme Widerstandsfähigkeit gegenüber extremen Umweltbedingungen. Sie können sich in einen Zustand der Biostase, den sogenannten „Tun“-Zustand, versetzen, in dem ihr Stoffwechsel nur 0,01 % des normalen Zustands beträgt.

Diese Fähigkeit, in die Biostase zu gehen, verleiht Tardigraden extreme Trockenheitsresistenz, sodass sie Jahre und schließlich Jahrzehnte warten können, bis wieder Wasser zurückkehrt.

Es wurde zudem gezeigt, dass sie ein Vakuum für 8 Tage und 3 Tage in einer sauerstofffreien Helium‑Atmosphäre überleben können. Exemplare haben Temperaturen von bis zu −272 °C / −458 °F für mehrere Stunden, bis zu −190 °C / −310 °F (flüssige Luft) für 21 Monate und bis zu 148 °C / 300 °F überstanden.

Daher ist es nicht überraschend, dass bereits ein Bruchteil dieser außergewöhnlichen Widerstandsfähigkeit durch Biostase, wenn er auf Menschen angewendet werden könnte, die menschliche Gesundheit und möglicherweise die Langlebigkeit radikal verändern könnte.

Biostase‑Proteine

Researchers Silvia Sanchez-Martinez and Thomas Boothby at the University of Wyoming have discovered that tardigrades’ resilience might be driven by specific proteins called CAHS (Cytoplasmic Abundant Heat Soluble).

In einem kürzlich veröffentlichten Papier mit dem Titel “Labile assembly of a tardigrade protein induces biostasis” haben sie gezeigt, dass diese neu identifizierten Proteine den Stoffwechsel verlangsamen, wodurch die Tardigraden extremen Umweltbedingungen überleben können, die ohne Biostase nicht überlebensfähig wären.

Diese Entdeckung baut auf früheren Forschungen derselben Wissenschaftler auf, die zeigten, dass Tardigraden‑Proteine verwendet werden könnten, um das pharmazeutische Produkt menschlichen Gerinnungsfaktors VIII bei Raumtemperatur zu stabilisieren und zu konservieren. Normalerweise ist dieses Molekül sehr fragil und zerfällt, sobald es nicht in einem genauen Temperaturbereich gehalten wird.

Verständnis von Biostase‑Proteinen

Die Forschung untersuchte einige Aspekte dieser Proteine. Erstens versuchte sie, die Proteinsequenz zu verstehen, die für die schützenden Effekte verantwortlich ist. Zweitens versuchte sie zu verstehen, wie sie ihre Funktion ausführen.

Sie entdeckten, dass CAHS‑Proteine eine gelartige Struktur bilden können. Bei erneuter Verdünnung kann dieses Gel wieder in einen flüssigen Zustand übergehen. Dies ist höchstwahrscheinlich der Hauptmechanismus, der CAHS‑Proteine im Falle von Austrocknung aktiviert, der größten Bedrohung für Tardigraden in der Natur.

Sie fanden außerdem heraus, dass die CAHS‑Proteine eine „Hantel“-3D‑Konfiguration besitzen und hauptsächlich aus drei Teilen bestehen.

Quelle: Protein Science

Die Gel‑Bildungs‑Fähigkeiten hängen hauptsächlich mit β‑Faltblättern und deren 3D‑Struktur‑Interaktionen zusammen, die zur Bildung komplexer, röhrenartiger Strukturen führen.

Quelle: Protein Science

Insgesamt verlangsamt das von den CAHS‑Proteinen der Tardigraden gebildete Gel den Zellstoffwechsel von innen heraus. Sie zeigten zudem, dass diese Stoffwechselverlangsamung – und kein anderer Effekt – für die erhöhte Überlebensrate verantwortlich ist.

Quelle: Protein Science

Anwendung der Tardigraden‑Resilienz durch Biostase beim Menschen

CAHS‑Proteine in menschlichen Zellen

Die Forscher haben zudem menschliche Zellen, die im Labor gezüchtet wurden, genetisch so verändert, dass sie ein CAHS‑Protein produzieren. Diese Zellen zeigten eine erhöhte Überlebensrate bei osmotischem Stress.

Quelle: Protein Science

Sie bewiesen sogar, dass dieselben β‑Faltblatt‑Interaktionen und Gel‑Bildungs‑Eigenschaften, die für das Überleben der Tardigraden wichtig sind, ebenfalls für die erhöhte Widerstandsfähigkeit der modifizierten menschlichen Zellen verantwortlich sind.

Abschließend zeigten sie, dass die durch das Tardigraden‑Protein in menschlichen Zellen induzierte Biostase beim Menschen ebenfalls reversibel ist.

Anti‑Aging‑Anwendungen

Altern wird oft mit Stoffwechselaktivitäten und Oxidation in Verbindung gebracht, insbesondere in Kombination mit zellulärem Stress, der durch Chemikalien, Schadstoffe oder allgemein schlechte Umweltbedingungen ausgelöst wird.

Dies gilt als einer der Hauptgründe, warum eine Reduktion der Kalorienaufnahme die Langlebigkeit vieler Organismen zu erhöhen scheint.

Da es scheint, dass CAHS‑Proteine den Stoffwechsel im Falle von Stress reduzieren können, könnte dies auch dazu beitragen, eine der Hauptursachen des Alterns zu verringern.

Biotech‑Anwendungen

Medizin

Eine weitere potenzielle Anwendung der CAHS‑Proteine der Tardigraden liegt in der Konservierung pharmazeutischer Biomoleküle und gelagerter Zellen. Was zuvor für den Gerinnungsfaktor VIII durchgeführt wurde, könnte potenziell auf medizinische Behandlungen wie mRNA‑Impfstoffe, Stammzellen, Hormone, Medikamente usw. angewendet werden.

Möglicherweise könnte sogar Lebensmittel von diesen Proteinen profitieren, indem ihre Haltbarkeit ohne Einfrieren oder Kühlung erhöht wird.

Landwirtschaft

Da NAHS‑Proteine einen starken Schutz vor Austrocknung bieten, könnten sie auch eingesetzt werden, um die Trockenheitsresistenz von Nutzpflanzen zu verbessern. Der zusätzliche Widerstand gegen extreme Temperaturen könnte ebenfalls in gewissem Maße auf Pflanzen zutreffen. Da der Klimawandel die Landwirtschaft zunehmend beeinflusst, könnte dies ein vielversprechender neuer Anwendungsbereich für Tardigraden‑Proteine sein.

Anti‑Aging‑ und Langlebigkeits‑Unternehmen

1. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) ist ein Unternehmen für Gentherapie mit Schwerpunkt auf dem Altern und nutzt das Adeno‑assoziierte Virus (AAV) als Vektor zur Genabgabe. Der Fokus auf AAV ermöglicht es dem Unternehmen, sehr anpassbare Therapien für verschiedene Pathologien und Zelltypen zu entwickeln.

“Geringe Unterschiede in den Kapsid‑Proteinen können die Effizienz modulieren, mit der verschiedene Kapside Gene an unterschiedliche Zellen liefern, wodurch verschiedene AAV‑Kapside ausgewählt werden können, um bestimmte Zelltypen am effektivsten zu adressieren.”

Die Technologie beinhaltet zudem einen Ein‑/Aus‑„Riboswitch“, der das dem Patienten hinzugefügte Gen bei Bedarf aktiviert und damit ein extrem hohes Maß an Kontrolle über die Gentherapie ermöglicht.

Das Unternehmen ist in drei therapeutischen Bereichen aktiv: Augenheilkunde, neurodegenerative Erkrankungen (einschließlich Parkinson) und Speicheldrüsenerkrankungen.

Im Dezember 2023 schloss MeiraGTx einen Asset‑Kaufvertrag über 415 Mio. $ mit Janssen für seine Behandlung der X‑chromosomalen Retinitis pigmentosa (XLRP) ab. Das Unternehmen hat außerdem zwei weitere laufende okuläre klinische Studien in Partnerschaft mit Janssen.

Quelle: MeiraGTX

Das extreme Maß an Kontrolle über die Aktivierung der Gentherapie der MeiraGTx‑Technologie könnte für zukünftige Langlebigkeits‑Therapien von großer Bedeutung sein.

Es könnte helfen, die Risiken unerwünschter Nebenwirkungen zu reduzieren, die häufig die Aussichten von Anti‑Aging‑Therapien beeinträchtigen. Wenn das CAHS‑Protein der Tardigraden auf menschliche Zellen angewendet wird, könnte es „on‑demand“ in bestimmten Geweben exprimiert werden oder auf spezifische Bedingungen reagieren, wodurch medizinische und regulatorische Risiken gesenkt werden.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage stellt über 200 verschiedene menschliche Zelltypen für die Implantation her, beginnend mit pluripotenten Zellen und unter Verwendung einer proprietären, gesteuerten Differenzierungsmethode.

Lineage hat zwei potenzielle Produkte, die sich weit fortgeschritten in Phase 2 klinischer Studien befinden, sowie drei weitere in einem früheren Stadium.

Quelle: Lineage

Das Flaggschiff‑Produkt ist OpRegen, in Partnerschaft mit Genentech, das Augenprobleme, einschließlich altersbedingter Makuladegeneration (AMD), behandelt. Lineage erhielt von Genentech 50 Mio. $ im Voraus und ist berechtigt zu Meilenstein‑Zahlungen in Höhe von 620 Mio. $ sowie zweistelligen Lizenzgebühren. Die erste Studie erzielte eine beispiellose Netzhaut‑Regeneration bei 5 von 12 Patienten.

Das zweite, weiter fortgeschrittene Programm ist OPC1 (Oligodendrozyten‑Zelltransplantate) für Rückenmarksverletzungen. Die Behandlung könnte das Rückenmark schützen und die Zahl der Patienten, die keine Verbesserung zeigen, drastisch reduzieren. Die ersten Ergebnisse sind ermutigend, wobei viele Patienten Empfindungen zurückgewinnen, die sie ohne die Behandlung wahrscheinlich nicht gehabt hätten.

Quelle: Lineage

“Ich konnte nicht trinken, mich nicht selbst ernähren, nicht schreiben oder so ziemlich irgendetwas tun, ich existierte praktisch nur. Ich lebte mein Leben nicht, ich existierte nur.” – Kris Boesen, OPC1‑Patient

Wenn Zellen mit CAHS‑Proteinen tatsächlich widerstandsfähiger sind (auch ohne das Niveau der Tardigraden‑Resistenz zu erreichen), könnte dies ein neuer Ansatz zur Entwicklung neuer Anti‑Aging‑Lösungen sein und das bereits bestehende Portfolio von über 200 menschlichen Zelllinien im Katalog von Lineage Cell Therapeutics (LCTX ) ergänzen.

3. Bayer Crop Sciences

Bayer Crop Sciences, das zusammen mit dem Pharmasegment die Hälfte der Gruppe ausmacht, konzentriert sich auf Innovationen rund um Saatgut, Eigenschaften und Pflanzenschutz.

Quelle: Bayer

Das Unternehmen ist teilweise ein Pflanzenschutzunternehmen mit einem Lösungsspektrum, das Herbizide, Fungizide und Insektizide umfasst. Der Pflanzenschutzmechanismus sichert etwa 30 % der Erträge weltweit, was etwa 550 Millionen Tonnen Lebensmittel entspricht, die mehr als 2 Milliarden Menschen ernähren könnten.

Es ist zudem ein sehr innovatives Unternehmen mit Projekten, die praktisch jede mögliche Methode zur Verbesserung von Pflanzen und Nutzpflanzen abdecken.

Seine Innovationen haben den Biotechnologie‑Wissenschaftlern geholfen, gezielte Verbesserungen im pflanzlichen DNA zu erzielen. Die Lösungen unterstützen die Unkrautbekämpfung durch integrierte Herbizidtoleranz und helfen Landwirten, das genetische Potenzial ihres Saatguts zu erhalten, während sie effizienter mit deutlich reduziertem Umwelteinfluss anbauen.

Dürrebedingte Verluste in der Landwirtschaft stellten zwischen 1983 und 2009 einen kumulierten Verlust von 166 Mrd. $ dar. Prognosen warnen, dass der Klimawandel dieses Problem verschärfen könnte.

Wenn sich also herausstellt, dass CAHS‑Proteine aus Tardigraden den osmotischen Stress nicht nur in tierischen, sondern auch in Pflanzenzellen reduzieren können, könnte dies ein interessanter Ansatz für Unternehmen wie Bayer sein, dürre‑resistente Nutzpflanzen durch Gentechnik zu erzeugen und ihr bestehendes Portfolio an GM‑Pflanzen sowie ihre Forschung und Entwicklung im Bereich Gen‑Editierung zu erweitern.