PT-Neuronen liefern den Schlüssel zu Psilocybins Wirkung auf die psychische Gesundheit

Pilze sind nicht nur für psychedelische Visuals und euphorische Vibes bekannt. Diese ‘magischen Pilze’ sind auch für ihr erstaunliches therapeutisches Potenzial bekannt. Aber hast du dich jemals gefragt, was genau hinter diesem halluzinogenen Kick steckt, den du von den Pilzen bekommst? 

Nun, der Star dieser Show ist Psilocybin, das nicht in allen Pilzen vorkommt, sondern nur in bestimmten Arten. Dieser Wirkstoff ist das, was das ‘Magische’ in ‘magischen Pilzen’ ausmacht, und er erhält viel Aufmerksamkeit, nicht nur wegen seiner halluzinogenen Wirkungen, sondern auch wegen seines Potenzials, den Geist zu heilen.

Eine im vergangenen Sommer von der psychiatrischen Abteilung der Washington University School of Medicine durchgeführte Studie¹ ergab, dass bereits eine einzelne Dosis Psilocybin ausreicht, um schnelle und anhaltende therapeutische Effekte beim Menschen zu erzeugen.

Studien haben außerdem gezeigt, dass Psilocybin wirksam bei der Behandlung von Depressionen und Angstzuständen ist, ebenso wie bei Tabak- und Alkoholabhängigkeitsstörungen. Der Rückgang klinischer Symptome wurde tatsächlich über einen Zeitraum von bis zu zwölf Monaten nach nur ein bis drei Verabreichungen von Psilocybin nachgewiesen. 

Eine separate Studie² des Center for Psychedelic and Consciousness Research an der psychiatrischen und verhaltenswissenschaftlichen Abteilung der Johns Hopkins University School of Medicine zeigte, dass Psilocybin möglicherweise sogar die emotionale und neuronale Plastizität erhöht. Die Ergebnisse unterstützten zudem die Hypothese, dass negative Effekte ein therapeutisches Ziel für Psilocybin sein könnten.

Während Psilocybin dafür bekannt ist, Euphorie, Frieden und spirituelles Erwachen hervorzurufen, gehen seine Wirkungen weit darüber hinaus.

Weitere potenzielle Effekte dieser psychedelischen Verbindung umfassen verzerrtes Denken, Derealisation, Depersonalisation, Schwindel, Schläfrigkeit, Paranoia, Verwirrung, Übelkeit, beängstigende Halluzinationen und, wichtiger noch, eine veränderte Wahrnehmung von Zeit und Raum sowie intensive Stimmungsschwankungen.

Trotzdem steigt die Nutzung von magischen Pilzen sowohl zu Freizeitzwecken als auch zur Verbesserung der psychischen Gesundheit.

Obwohl Psilocybin eine breite Akzeptanz gefunden hat und große Fortschritte verspricht, ist es noch nicht gut verstanden. Deshalb versuchen Forscher und Wissenschaftler ständig, diese klassische psychedelische Verbindung sowie die Veränderungen, die sie im menschlichen Gehirn bewirken kann, zu verstehen.

Um dabei zu helfen, haben Forscher der Cornell University das klassische Psychedelikum untersucht. Sie enthüllten zwei Hauptmechanismen im Gehirn, die erklären, wie Psilocybin langanhaltende antidepressive Effekte erzeugen kann.

Sie haben bestimmte PT-Neuronen im Frontalkortex sowie den Serotoninrezeptor 5-HT2A als wesentliche Komponenten identifiziert, die die langfristige Wirkung von Psilocybin, die neuronale Plastizität und das depressionsbezogene Verhalten vermitteln.

Der Schlüssel zur therapeutischen Wirkung von Psilocybin

Das Psychedelikum ist dafür bekannt, psychiatrische Störungen wirksam zu behandeln, wobei klinische Studien zeigen, dass ein oder zwei Sitzungen einer Psilocybin‑unterstützten Therapie die Depressionssymptome über viele Wochen reduzieren. 

Es wird angenommen, dass Antidepressiva wirken, indem sie Synapsen im Frontallappen bilden und stärken. Dies verhindert synaptische Dysfunktion bei Depressionen. 

Im Einklang mit diesem Konzept haben Studien an Mäusen gezeigt, dass eine einzelne Dosis psychedelischer Medikamente wie Psilocybin zu einer Vergrößerung und höheren Dichte apikaler dendritischer Dornen führt, die eine entscheidende Rolle bei der synaptischen Plastizität und Informationsverarbeitung in kortikalen pyramidenförmigen Zellen spielen.

Allerdings sind Neuronen vielfältig, sodass unklar ist, wie psychedelisch ausgelöste neuronale Anpassungen in verschiedenen erregenden Zelltypen erscheinen. 

Insbesondere gibt es zwei Haupt‑, nicht‑überlappende Populationen kortikaler pyramidenförmiger Zellen, die häufigsten Neuronen im Großhirn. Diese umfassen intratelencephalische (IT) Neuronen und Pyramidenbahnneuronen (PT), jeweils mit unterschiedlichen zellulären Eigenschaften.

Diese Neuronen nehmen auch an unterschiedlichen Fernverbindungen teil, weil sie verschiedene axonale Projektionen (Wege, die durch die langen, schlanken Fortsätze von Neuronen gebildet werden und elektrische Impulse zu anderen Neuronen übertragen) senden, um mit verschiedenen Hirnregionen zu kommunizieren.

Diese pyramidenförmigen Zelltypen unterstützen ein breites Spektrum an Verhaltensfunktionen, und ihre Beeinträchtigungen wurden mit neuropsychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht.

Bestehende Studien liefern unterschiedliche Hinweise darauf, wie diese Neuronen (PT und IT) auf Psilocybin reagieren und welchen Beitrag sie zur Wirkung psychedelischer Medikamente leisten.

Die neueste Studie maß die akuten und langfristigen Auswirkungen von Psilocybin auf PT‑ und IT‑Neuronen im medialen Frontalkortex von Mäusen. Um die Wirkung von Psilocybin auf die pyramidenförmigen Zelltypen zu untersuchen, nutzten die Forschenden zelltypspezifische Elektrophysiologie, chemogenetische Störung und in‑vivo‑optische Bildgebung.

Es wurde festgestellt, dass PT‑Neuronen speziell durch Psilocybin zu einer Erhöhung synaptischer Calcium‑Transienten getrieben werden, das sind kurze Anstiege der Calcium‑Ionenkonzentration, die für die synaptische Plastizität entscheidend sind. Diese Transienten steigern zudem die Entladungsaktivität bei den Tieren. 

Psilocybin ruft zwar sowohl in PT- als auch in IT-Neuronen strukturelle Plastizität hervor, doch kausale Experimente zeigten, dass frontale kortikale PT‑Neuronen für die Effekte von Psilocybin in stressbezogenen Verhaltensassays erforderlich sind. 

Zusätzlich stellte die Studie fest, dass der 5‑HT2A‑Rezeptor für die durch Psilocybin ausgelöste strukturelle Umgestaltung in PT‑Neuronen nötig ist. Als Subtyp des Serotonin‑Rezeptors ist der 5‑HT2A‑Rezeptor an verschiedenen physiologischen Funktionen und Zuständen wie Psychosen und halluzinogenen Effekten beteiligt. 

Diese Erkenntnis könnte die Entwicklung von Arzneimitteln ermöglichen, die die stimmungsverbessernden Vorteile von Psilocybin erhalten und zugleich Halluzinationen begrenzen, indem sie gezielt bestimmte Neuronen und deren Serotoninrezeptor im medialen Frontalkortex ansprechen.

Klicken Sie hier, um mehr über mithilfe von 3D-Druck hergestellte Pilzbrennstoffzellen zu erfahren.

Psilocybin’s Neural Journey

Die neueste Studie, die von den National Institutes of Health, dem Connecticut Department of Mental Health and Addiction Services, der Source Research Foundation und dem One Mind–COMPASS Rising Star Award unterstützt wurde, wurde von Alex Kwan, einem außerordentlichen Professor für Biomedizinische Technik, geleitet. Sie baut auf einer vorherigen Studie auf.

In der Studie von 2022 wurden optische Mikroskopie und weitere Verfahren eingesetzt, um zu untersuchen, wie Psychedelika die Nervenbahnen des Gehirns aktivieren, also die Verbindungen zwischen Neuronen im Gehirn und Nervensystem.

Ein Jahr zuvor nutzte Kwan Zwei‑Photon‑Mikroskopie, um zu zeigen, dass eine einzelne Dosis Psilocybin zu einer 10 %igen Zunahme der Anzahl neuronaler Verbindungen im Mausgehirn führte. 

Kwans andere Studie von vor ein paar Monaten, Ende letzten Jahres, teilte Einblicke darüber, wie psychedelische Medikamente, Psilocybin und Meskalin, Angst reduzieren. Das Psychedelikum DOI (2,5-Dimethoxy-4-iodoamphetamin) bewirkt dies durch Aktivierung des ventralen Hippocampus (vHPC), der an sozialem Gedächtnis und Emotionen beteiligt ist, sowie der dortigen schnell schaltenden Interneuronen, die dafür bekannt sind, andere Neuronen zu dämpfen und 10 % bis 15 % der Zellen im vHPC‑Bereich ausmachen.

Für seine Arbeit erhielt Kwan 2022 den One Mind Rising Star Award für Mental Health Research und untersuchte anschließend, wo neue neuronale Verbindungen entstehen, welche Bahnen gestärkt werden und ob diese Veränderungen die therapeutischen Wirkungen von Psilocybin unterstützen.

Also nutzten sie Zwei‑Photon‑Mikroskopie, virale Rückverfolgung und optogenetische Manipulationen, um die neuronale Reaktion des Gehirns auf psychoaktive Substanzen zu kartieren.

Damals bemerkte Kwan das „große Vakuum im Verständnis“ dessen, was Psychedelika auf neuronaler Schaltkreisebene mit dem Gehirn machen. „Es gibt eine Kette von Ereignissen, die letztlich zu akuten und länger anhaltenden Verhaltensänderungen führen, die für eine Behandlung nützlich sein könnten. Aber dazwischen ist vieles ein schwarzes Kästchen“, fügte er hinzu.

In der neuesten Studie war die Idee, genau zu bestimmen, wo die neuronalen Verbindungen in Zelltypen wachsen. Laut Kwan:

„Wir haben mit diesen Zelltypen experimentiert und uns gefragt: Welche sind wichtig für die Verhaltenswirkungen von Psilocybin? Wenn wir einige dieser Neuronen zum Schweigen bringen, kann Psilocybin dann immer noch seine Wirkung entfalten und therapeutisch sein?“ 

Für therapeutische Effekte ist der Frontalkortex wichtig. Die subjektiven Wahrnehmungseffekte, also „der Trip“, hängen dagegen wahrscheinlich von einer anderen Hirnregion ab, etwa den visuellen Bahnen. Das könnte wichtige Implikationen für pharmazeutische Behandlungen haben.

Wie Kwan bemerkte, konzentrieren sich die Pharmaunternehmen derzeit darauf, Medikamente zu entwickeln, die den Trip eliminieren, während sie die Vorteile bei der Behandlung psychischer Erkrankungen beibehalten. Laut Kwan, der das Projekt leitete:

„Aber was diese Arbeit zeigt, ist, dass das schwierig sein könnte, weil sie am Ende denselben Rezeptor anvisieren. Man könnte also darüber nachdenken, das Medikament gezielt in bestimmte Hirnregionen zu bringen, was ein besserer Ansatz sein könnte.“ 

Für die Studie nutzten die Forschenden Zwei-Photonen-Mikroskopie (TPM), eine Fluoreszenz-Bildgebungstechnik zur Darstellung lebenden Gewebes in großer Tiefe. An genetisch veränderten Mäusen untersuchten sie gezielt PT- und IT-Neuronen im Gehirn.

Während das Ausschalten der IT‑Neuronen die Verhaltenswirkungen von Psilocybin nicht veränderte, machte das Inaktivieren der PT‑Neuronen das Medikament unwirksam. Das beweist, dass PT‑Neuronen und ihr Pfad, der vom Frontalkortex hinunter ins Mittelhirn und Hirnstamm verläuft, entscheidend für die Effekte von Psilocybin sind.

Der 5‑HT2A‑Rezeptor dieses Zelltyps erwies sich als ebenso wichtig. Als die Rezeptoren ausgeschaltet wurden, verschwanden auch die positiven Verhaltenswirkungen von Psilocybin. Der Rezeptor spielt eine wesentliche Rolle beim Erleben akuter, kurzfristiger halluzinatorischer Trips. 

„Das legt nahe, dass genau derselbe Serotonin‑2A‑Rezeptor auch für die langfristigen Verhaltenswirkungen entscheidend ist. Das neuronale Netzwerk ist dort, wo es Unterschiede gibt.“

– Kwan

Insgesamt hebt die Studie, indem sie die Zelltypen und Rezeptoren präsentiert, die für die psychedelische Wirkung verantwortlich sind, die neuronalen Schaltkreise hervor, die vielversprechende Ziele für Neuromodulation und präzise Therapien sein könnten.

Innovative Company

Mind Medicine (MindMed) Inc.

Unter den Unternehmen, die Psilocybin und verwandte Therapiegebiete aktiv erforschen, zählt das an der Nasdaq notierte Mind Medicine zu den bekanntesten. Das Unternehmen entwickelt von Psychedelika inspirierte Arzneimittel, darunter Psilocybin-Derivate.

MindMed ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das neue Kandidaten zur Behandlung von Erkrankungen des Gehirns entwickelt. Es will Therapien entwickeln, die neue Möglichkeiten zur Verbesserung von Patientenergebnissen eröffnen, indem es eine Pipeline von Produktkandidaten aufbaut, die sich auf Neurotransmitter‑Wege konzentrieren.

Mit seinen Produkten will das Unternehmen bessere Behandlungsergebnisse erzielen, indem es neuronale Bahnen für eine anhaltende Remission wiederherstellt, die Patientenerfahrung durch eine einmalige Verabreichung verbessert, Kosten durch rechtzeitige Untersuchungen und frühe Behandlung senkt und Ärzten Therapien mit deutlichen Verbesserungen bietet.

Das Unternehmen will insbesondere das therapeutische Potenzial von Psychedelika und anderen neuartigen Verbindungen für drei Erkrankungen nutzen: die generalisierte Angststörung (GAD), von der 20 Millionen Erwachsene betroffen sind, schwere depressive Störungen (MDD) mit 31 Millionen Betroffenen und Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), die in den USA 5,4 Millionen Erwachsene betreffen.

Jetzt werden die Aktien des Unternehmens mit einer Marktkapitalisierung von 368,55 Millionen $ derzeit bei 4,80 $ gehandelt, ein Rückgang von 29,74 % in diesem Jahr. Diese enttäuschende Aktienperformance folgt auf ein starkes 2024, obwohl die Preise seit mehr als zwei Jahren gedämpft sind und weit entfernt vom $154‑Hoch von MNMD im März 2017.

Der jüngste Einbruch der MNMD‑Aktien kommt, während der gesamte US‑Aktienmarkt Turbulenzen aufgrund der Zollankündigung von Präsident Donald Trump erfährt, die Bedenken wegen eines Handelskriegs geweckt hat. 

Der breite Aktienmarkt erlebt derzeit einen tiefen Ausverkauf, wobei der S&P 500 um 19 %, der Nasdaq um 23 % und der Dow Jones um 16,4 % von ihren jeweiligen All‑Time‑Highs (ATH) gefallen sind, die Anfang dieses Jahres erreicht wurden.

Diese Woche sagte Trump außerdem, dass der „große“ Zoll auf pharmazeutische Importe bald angekündigt wird.

Dann gibt es die Tatsache, dass MindMed als biopharmazeutisches Unternehmen in der klinischen Entwicklungsphase, das sich auf psychedelisch‑inspirierte Medikamente konzentriert, in einem stark spekulativen und volatilen Sektor operiert. In solchen Branchen kann die Anlegerstimmung besonders empfindlich auf Ergebnisse klinischer Studien, regulatorische Entwicklungen und Veränderungen im breiteren wirtschaftlichen Umfeld reagieren. In diesem Zusammenhang liegt das EPS (TTM) von MNMD bei -1,81 und das KGV (TTM) bei -2,71.

Diese Nachricht kommt nur wenige Monate, nachdem das Unternehmen im Dezember seine Aufnahme in den Nasdaq Biotechnology Index (NBI) angekündigt hat.

„Wir befinden uns in einer entscheidenden Phase unseres Wachstums und die Aufnahme in den NBI bestätigt unser Potenzial, langfristigen Wert für Aktionäre zu schaffen, während wir unsere Pipeline vorantreiben und transformative Innovationen für Menschen mit Erkrankungen des Gehirns liefern.“

– CEO Rob Barrow

Dieser Meilenstein markierte das Ende eines „transformationalen Jahres“, in dem das Unternehmen zahlreiche wichtige Meilensteine erreichte. Dazu gehörte das Patent für die im Mund zerfallende MM120-Tablette (ODT), die Erweiterung des MM120-ODT-Entwicklungsprogramms auf MDD und der Start von Voyage, der Phase‑3‑Studie von MM120‑ODT bei GAD. Seine Phase‑2b‑Studie von MM120 bei GAD erhielt zudem von der FDA die Bezeichnung als Durchbruch‑Therapie.

Die im Mund zerfallende MM120-Tablette (ODT) ist MindMeds proprietäre und pharmazeutisch optimierte Form von LSD, die für potenzielle Anwendungen bei vielen schweren Erkrankungen des Gehirns erforscht wird. MM402 ist hingegen MindMeds proprietäre Form von R(-)-MDMA, die speziell zur Behandlung der Kernsymptome von ASD entwickelt wurde.

Zuletzt hat das Unternehmen Matt Wiley zum Chief Commercial Officer ernannt. Mit umfangreicher Erfahrung in der Einführung von neurowissenschaftlichen Therapien wird Wiley die kommerzielle Strategie für den potenziellen Launch des ersten Produkts, MM120, leiten.

Dies folgt auf MindMeds erfolgreiche Dosierung des ersten Probanden in der Phase‑III‑Panorama‑Studie einer proprietären LSD‑Form, MM120 ODT, zur Behandlung von GAD. Die 52‑Wochen‑Studie zielt darauf ab, etwa 250 Probanden zu rekrutieren und wird in den USA und Europa durchgeführt. Laut Chief Medical Officer Dan Karlin:

„MM120 ODT stellt eine potenziell lebensverändernde Behandlung für Menschen mit GAD dar, und wenn unser Phase‑III‑Entwicklungsprogramm erfolgreich ist, könnte es eine differenzierte und überzeugende Option für einen der bedeutendsten ungedeckten Bedarfe in der Psychiatrie bieten.“

Bezüglich der Unternehmensfinanzen berichtete MindMed am Ende von 2024 über liquide Mittel und Zahlungsmitteläquivalente in Höhe von 273,7 Millionen $, verglichen mit 99,7 Millionen $ zum Vorjahrende. MindMed hat tatsächlich 250 Millionen $ durch zwei Eigenkapitalfinanzierungen von mehreren neuen institutionellen Investoren aufgebracht, die seine Liquiditätsreserve bis 2027 verlängern.

Für das 4. Quartal 2024 meldete das Unternehmen einen Nettoabfluss von 25,4 Millionen $ aus der operativen Tätigkeit, gegenüber 20,6 Millionen $ im gleichen Quartal des Vorjahres, während für das Gesamtjahr der Betrag 79,1 Millionen $ betrug. 

Seine F&E‑Ausgaben beliefen sich im Quartal auf 21,8 Millionen $, ein Anstieg von 10,3 Millionen $ gegenüber 4Q23 aufgrund des Starts der Phase‑3‑Studien des MM120‑Programms, und auf 65,3 Millionen $ für das Gesamtjahr. Die G&A‑Ausgaben 2024 sanken leicht auf 38,6 Millionen $, bedingt durch geringere Honorare für professionelle Dienstleistungen, die teilweise durch Aktivitäten vor der Markteinführung und erhöhte aktienbasierte Vergütungen ausgeglichen wurden.

Conclusion

Wir haben seit den frühen Tagen der Psilocybin‑Nutzung, die hauptsächlich auf Freizeit‑ und traditionelle zeremonielle Nutzung beschränkt war, einen langen Weg zurückgelegt. Heute wird es aktiv erforscht, um psychische Störungen wie Angst, Depression, Sucht, Substanzgebrauch, Zwangsstörungen, PTSD und viele andere zu behandeln.

Studien zeigen, dass das Potenzial von Psilocybin zur Behandlung dieser psychischen Gesundheitsprobleme nicht mehr spekulativ, sondern wissenschaftlich belegt ist. 

Trotz des enormen Potenzials bei der wirksamen Behandlung dieser Störungen ist noch wenig darüber bekannt, wie die populäre psychedelische Verbindung wirkt und das menschliche Gehirn beeinflusst.

Die neueste Studie hat versucht, die Geheimnisse zu entschlüsseln, wie diese Substanz funktioniert, bis hin zu den spezifischen Neuronen und Rezeptoren. Solche Erkenntnisse können dazu beitragen, Psilocybin als medizinische Behandlung zu etablieren und die Therapie psychischer Erkrankungen deutlich voranzubringen.

Die Entdeckung, dass PT‑Neuronen und der 5‑HT2A‑Rezeptor eine entscheidende Rolle bei den langanhaltenden Effekten von Psilocybin spielen, bringt nicht nur neue Klarheit in die psychedelische Forschung, sondern ebnet auch den Weg für die breite medizinische Nutzung dieses Medikaments und eine Zukunft mit gezielteren Behandlungen der nächsten Generation.